COPA综合征（OMIM 616414），也称为自身免疫性间质性肺，关节和肾脏（AILJK）疾病，是由涂层亚基α突变引起的（ 杯）位于1q23.2染色体上的基因（OMIM 601924）[ 1, 2]。杯is a crucial component of the coatomer protein complex 1, required to mediate vesicular retrograde trafficking from the Golgi to the endoplasmic reticulum (ER). Impaired retrograde vesicle transport results in ER stress, subsequent unfolded protein and systemic inflammatory responses, and a variety of human diseases [ 3– 6]。

COPA综合征直到最近才被确定，最初是在五个有不同的家庭中 杯突变s [ 2]。It is an autoimmune disease with early onset, usually by five years of age [ 2], and generally with a greater female-to-male ratio [ 2, 7]。它以常染色体显性模式遗传，具有可变的外观和表现力，也可以反映性别偏见[ 8]。大多数COUC综合征患者患有肺病理学（间质性肺病或弥漫性肺泡出血），肾脏疾病，最主要的是关节炎[ 2, 8]。炎症标记通常升高，包括C反应蛋白和红细胞沉降率（ESR）。COUPA综合征患者中发现的免疫失调的其他指标包括正ANA滴度以及类风湿因子和细胞质和核周核抗独立型抗体[ 1]。Th17酸化细胞因子的上调，CD4+ T细胞显着偏向Coca综合征患者的Th17表型[ 2] are further evidence of the autoimmune inflammatory processes involved in this rare disease.

Behçet病（OMIM 109650）是一种罕见的自身免疫性/自身炎症性疾病，具有广泛的血管炎[ 9]。Most common symptoms are oral and genital ulcers, uveitis, and joint inflammation. It generally presents later than is seen for COPA syndrome, usually in the 20 s and 30 s. Whilst disease distribution is equal between men and women, men are affected with more severe symptoms and earlier age of onset [ 10]。Behçet病与 HLA-B基因[ 11], although this correlation is not currently well understood. There is no clear inheritance pattern, and it is likely that a combination of genetic and environmental factors is involved in development of this condition. This report describes a family with a Behçet-like phenotype with a novel sequence variant in the 杯gene that segregates with the affected individuals, further expanding the genotypic and phenotypic understanding of this syndrome.

此处讨论的一家人（概率，概率的母亲和探针的兄弟）表现出炎症性病变，神经性症状，多关节炎和囊炎的一致表型。与迄今为止的CoPA综合征所描述的症状相比，它们的症状被减弱，更像是类似Behçet的表型，没有表现出肺部或肾功能障碍，并且没有增加自身免疫性血清学标记。

诊断时32岁的证据患有衰弱的多关节炎，主要影响手和膝盖，并具有广泛的囊炎。她还患有慢性疲劳和广泛的疼痛，偏头痛，经常发生的严重颊溃疡和慢性腹泻。她被诊断出患有Behçet疾病，并从多个免疫调节剂开始以进行症状控制。服用阿达木单抗后，她的疾病恶化，溃疡和腹泻增加，以及卵泡性低血管皮疹的出现。在临床症状恶化的发作中，发现她的ESR升高了正常的CRP。她的肾功能测试一直是正常的，迄今为止没有肾脏参与的证据。她的B和T细胞的免疫学测试发现她的CD19和CD20B细胞低，<0.01×10⁹/l。所有其他自身免疫性血清学测试都是正常的。该概率长期存在于紫杉酮和叶酸，任何试验减少都会导致关节炎症状的增加。

这位64岁的探险母亲因髋关节内收肌肌腱炎和囊炎，带状囊肿，口腔的炎症性病变以及肠胃炎而加速了限制性流动性。除了这些更经典的类似于贝观的症状外，她还具有复发性中风样症状和周围神经病病史。为了主要控制关节炎症状，她在结合IL-17A蛋白的单克隆抗体上进行了试验。由于对Th17细胞的优势，IL-17a可能会在CoCA综合征中上调，并且此前已报道了这种增加[ 2]。She reported short-term subjective symptomatic relief, before experiencing a relapse of arthritis six months later, and secukinumab was ceased in preference for a trial of adalimumab. Her ileal vasculitis was treated with prolonged-release oral budesonide resulting in good symptomatic relief.

这位探险的兄弟现已去世，与他的母亲和妹妹表现出非常相似的表型，这使严重的双边三叉神经痛和克罗恩病更加复杂。

在童年时期，没有一个家庭成员有症状的症状。迄今为止，没有一个表现出肺或肾脏症状。但是，该概率已被诊断出患有频率增加的尿路感染。肺功能测试尚未发生在概率，母亲或兄弟中。

整个外显子测序（WES）确定了NM_001098398 C.2558G> a;p.gly853asp（het）变体 杯基因在家庭中与疾病隔离。家庭成员没有任何确定的变体 tnfaip3基因对A20单倍症的病变是一种类似于Behçet疾病的自身炎症综合征[ 12]。这 杯此处鉴定出的变体先前已在DBSNP上报道，在EXAC上的等位基因频率为0.0007。与进化约束元件重叠的变体（使用siphy-检测到 ω和siphy- π统计数据）。用门描述了28种的保护（得分：2.83）。GERP通过量化替换缺陷（得分：5.93）来识别多个比对中受约束的元素。 In silicoanalyses on the variant also included a SIFT score of 0.23, a Polyphen score of 0.12, and a BLOSUM score of −1. The mutation site of this variant is a start site for an alternatively spliced transcript (ENST00000545284).

在富集上述基因的所有编码和侧翼内含子区域之后，使用Illumina HISEQ平台进行了测序分析。质量标准至少需要10次读取；但是，有97.7％的目标区域获得×100覆盖率，而99.7％的覆盖率为×10覆盖率。仅具有等位基因频率<1％的序列变化被认为是致病性的。WES和随后的Sanger测序是在具有CLIA认证的公司Macrogen的实验室中进行的。

桌子 1概述了当前报道的突变以及CoCY综合征描述的相应表型特征，包括在本报告中比较其他已发表的数据与家族之间的比较。该家族缺乏肾脏或肺部受累，扩大了对CoCY综合征表型光谱的当前理解。

这autoimmunity seen in COPA syndrome skews CD4+ T cells toward the Th17 phenotype and promotes activation of the type 1 interferon pathway (2, 5). This increase in Th17 cells also increases the expression of the Th17-related stimulant cytokines, specifically IL-1 β，IL-6，IL-17A和IL-23 [ 1]。文献尚未了解TH17与观察到的自身免疫之间的确切关系。我们的索引病例只有短暂的救济性避免了secuminumab的关节炎症状，这支持了TH17在复杂途径中只是一个介体。尚不完全清楚TH17的增加是由COPA炎症症状学引起的还是引起的。虽然各种免疫抑制性方案在短期改善或稳定性方面有效，特别是Coca综合征的肺症状，但它们的长期有效性可能受到限制[ 7]。

TH17及相关白介素（例如IL-17A）在胃肠道疾病（例如炎症性肠病）中具有重要作用[ 15]但是，以前尚未通过CoCY综合征报道这种症状。这项研究中的概率患有回肠血管炎和患有克罗恩氏病的兄弟可能是炎症性肠病相关的表型作为COPA综合征谱系的一部分的证据。

Neuropathic symptoms in COPA syndrome have also not been widely reported previously; however, all three of the patients in this report manifested with various neural symptomatology. ER stress has been linked with central nervous system inflammation and neuronal dysfunction [ 16]，可能是较广泛的CoCL综合征表型的另一个方面。

全部 杯先前在文献图中鉴定出在高度保守的WD40功能结构域中的外显子八和九的突变[ 2, 8, 13, 14, 17, 18]。相反，与WD40核苷突变的表型相比，本报告中鉴定出的p.gly853asp变体可在蛋白质的C末端结构域中发现。本文确定的突变位点是剪接转录本的开始部位，因此，蛋白质转录可能会受到影响。需要功能研究来确定该变体是否确实影响了该剪接位点的转录，并确认该变体确实对家庭成员的症状是病因。同时 in silico如上所述的分析（SIFT，多形，膨胀）不能预测该变体的致病作用，这些分析没有考虑到该变体的剪接位点活性以及不同转录本的效果（可以在不同组织中表达）。剪接位点的改变可能会解释本文概述的衰减表型，并且确实需要功能研究以进一步阐明该突变的致病性。

尽管已在DBSNP上报道了该变体，其EXAC等位基因频率为0.007，但由于最近仅描述了与COPA突变的表型关联，因此很难确定该疾病的真实频率，并且最近仅描述了渗透率可变。我们建议该综合征的认可和诊断不足。

This family’s unique Behçet-like phenotype adds to understanding of the clinical spectrum of COPA syndrome phenotype. It presents evidence that mutations in the 杯基因可能比以前报道的更广泛的表型，并且在诊断无法解释的关节炎，血管和/或神经性症状时应考虑考虑。需要进一步的功能研究来确认该变体确实对蛋白质功能具有有害作用，并且特别是该表型的病因。