1。介绍
Thiopurines(咪唑硫嘌呤阿扎和6 -巯基嘌呤6 -巯基嘌呤)的黄金标准的治疗激素依赖性ileocolonic克罗恩氏病是严重疾病的活动(
1 ]。
有许多有关这些药物不良事件,如nonmelanoma皮肤癌(NMSC) [
2 - - - - - -
5 ),淋巴瘤,感染,和胰腺和肝脏损伤(
6 ]。在大多数情况下(5 - 15%的患者在thiopurine疗法(
6 ]),肝酶升高(谷氨酸草酰乙酸转氨酶(了)和谷氨酸丙酮酸转氨酶(GPT))检测肝损伤的存在,尽管病人通常保持无症状。肝脏功能测试通常可实现减少或停止治疗后(
3 ,
6 ,
7 ]。一般较少,thiopurines会导致淤胆型肝炎,在罕见的情况下,它们可以与noncirrhotic门户高血压、结节状再生增生或肝静脉阻塞引起的疾病(
3 ,
6 ,
8 ]。
在这个报告中,我们目前的情况下克罗恩病了肝硬化患者同时接受阿扎。
2。病例报告
49岁的意大利男性患者被诊断出患有ileocolonic steno-penetrating 1997年克罗恩氏病。他最初接受口服类固醇和实现疾病的缓解。他当时对待mesalazine孤独很多年了。病人被称为我们的中心在2014年9月疾病复发。他接受结肠镜检查和消化MRI显示壁增厚的最后35厘米回肠和降结肠的;因此,我们提出了一个升压治疗用药2毫克/公斤/天,病人开始于2014年10月。病人每三个月定期参加后续访问,和常规血液测试显示正常完整的血细胞计数、c反应蛋白、胰腺和肝脏酶,直到2017年12月,当他们给了以下结果:全血细胞减少症(白细胞2200细胞/毫米3 ,加拿大皇家银行2500细胞/毫米3 ,PLT 108000细胞/毫米3 ),高水平的胆红素(2.2 mg / dL和总直接0.77 mg / dL),和正常水平,GPT,
γ GT(分别,41岁,26岁,和59 U / L)。病人被诊断患有肝硬化与超声、腹部电脑断层扫描,瞬时弹性成像,肝活检。超声波显示肝硬化,肝脏左叶肥大,粗糙的边缘,和稍微肝脏回声增强;门静脉多普勒超声显示门户1厘米直径,hepatopetal门户静脉循环与腐败的16厘米/秒,薄suprahepatic静脉,脾肿大(17厘米)。腹部CT扫描图所示
1 。瞬时弹性成像结果如下:21.6 kPa,刚度差3.4 kPa,衰减参数控制(CAP) 246 dB / m。肝脏活组织检查(图
2 )有肝硬化的迹象,包括结节状再生增生,肝静脉阻塞疾病,或胆道疾病。胃镜检查显示充血性胃病。研究可能的病毒性肝损伤(EBV,甲型肝炎病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、戊肝病毒和巨细胞病毒)是负的。没有实验室血脂异常的迹象,胰岛素抵抗、糖尿病。自身免疫性肝病(研究实验室检测抗核抗体(
安娜 ),antineutrophil细胞质抗体(
ANCA ),anti-soluble肝抗原抗体(
anti-SLA ),anti-smooth肌肉抗体(
ASMA ),anti-SP100抗体,anti-liver肾微粒体抗体(
anti-LKM )、抗线粒体抗体(
AMA ),anti-mitochondrial M2抗体(
AMA-M2 )、anti-GP210抗体和anti-liver胞质类型1抗体(
anti-LC1 )都是负面的。具体的测试进行排除和铜铁过载。像所有其他肝损伤的原因被排除在外,阿扎治疗被认为是肝损伤的原因,因此被打断。阿扎治疗停药6个月后,超声和CT扫描显示类似的结果,而白细胞和血小板计数逐渐规范化。病人儿童类在整个随访时间。病人监控每6个月腹部超声与血清甲胎蛋白。病人正在接受mesalazine独自在我们的中心,定期参加后续访问。
图1
比较动脉相腹部CT扫描从2014年(阿扎治疗前)和2018年(阿扎治疗后)。
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图2
组织学的研究结果:与再生结节明显缩小;苏木精和伊红染色。
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3所示。讨论
3.1。回顾文献
只有两个thiopurine-induced肝硬化的其他报告病例。Trabelsi等人所描述的情况下ileocolonic steno-penetrating克罗恩病病人被诊断患有肝硬化外科治疗期间的肠道狭窄。病人已经接受阿扎治疗四年,和之前未发现肝酶的变化(
9 ]。在第二种情况下,这是由De Boer et al .,肝硬化是随着进一步的调查发现了最近诊断为血小板减少症,这是经过三年的治疗用药。在这两种情况下,肝活检是诊断肝硬化,以排除noncirrhotic门静脉高压的原因(静脉阻塞病、结节状再生增生、肝紫癜等)(
10 ]。
3.2。Thiopurine-Induced肝损伤的原因是什么?
阿扎似乎相关引起的肝损伤的积累其甲基化代谢物(
11 ,
12 ]。咪唑硫嘌呤转化为6 -巯基嘌呤(6 -巯基嘌呤)glutathione-S-transferase(销售税)。6 -巯基嘌呤然后转换成6-thioguanine核苷酸(6-TGN)酶hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT) inosine-5′一磷酸脱氢酶(IMPDH)和鸟苷酸合成酶(gmp)。6 -巯基嘌呤也可以转化为6-methylmercaptopurine (6-MeMP) thiopurine甲基转移酶(硫代嘌呤甲基转移酶)
13 ,
14 ]。梅耶尔等人表明,肝损伤引起thiopurine两倍频繁在更高水平的患者6-MeMP (> 5700 pmol / 8×108 患者RBC)比6-MeMP水平范围(
11 ]。
3.3。硫代嘌呤甲基转移酶基因突变:有预测性测试Thiopurine-Induced肝损伤吗?
硫代嘌呤甲基转移酶的突变会导致修改6 -巯基嘌呤在6-MeMP转换的能力。因此,改性硫代嘌呤甲基转移酶活动的患者,治疗与标准剂量的thiopurine(阿扎2 - 2、5和6 -巯基嘌呤1 - 1毫克/公斤/天,5毫克/公斤/天),有更高水平的6-MeMP因此thiopurine-induced毒性的风险增加(
15 ]。筛查在硫代嘌呤甲基转移酶变异可能允许识别高风险的患者thiopurine-induced毒性,药物应在降低剂量(
16 ]。
4所示。结论
肝硬化是一种少见但阿扎治疗克罗恩病的可能不良事件;因此,我们建议增加常规血小板计数和上腹部在克罗恩病的患者接受thiopurine治疗。如果在阿扎治疗血小板减少时,应该进行进一步的调查。此外,出于预防目的,筛查变体在硫代嘌呤甲基转移酶应该在所有患者进行thiopurine治疗开始之前,为了调整药物的剂量,降低并发症的风险,避免浪费一个有效的治疗选择。