而红霉素导致了许多急性肝衰竭(ALF)病例,克拉霉素,一种类似的大环内酯类抗生素,仅引起了6例ALF。一例新的克拉霉素相关性ALF病例通过肝脏组织病理学报告,并通过广泛的检查排除了其他病因,通过系统回顾,克拉霉素相关性ALF综合征更具特征。一名60岁的非酒精性ALF患者holic男性,基线肝功能测试正常,因弥漫性腹痛和AST入院 = 499 U/L和ALT = 539 U/L,完成7天克拉霉素500疗程后6天 疑似上呼吸道感染者每日两次,每次mg。AST和ALT均上升至1000左右 入院第2天的U/L,上升至≥6,000 第3天出现U/L,出现严重肝性脑病和严重凝血病。由于凝血病,计划的肝活检被取消。对肝脏疾病的感染、免疫和代谢原因的广泛评估为阴性。腹部计算机断层扫描和腹部超声多普勒无明显变化。患者nt出现了大量急性上消化道出血,并伴有凝血病。在大量输注血液制品后计划进行食管胃十二指肠镜检查,但该患者很快因失血性休克而死亡。尸检显示一个金褐色的重肝,伴有大量肝坏死和肝窦充血。AST/ALT升高至大约1000 U/L与休克肝暂时不相容,因为这种升高先于失血性休克,但随后AST/ALT升高至≥6,000 每个U/L都可能有休克肝的成分。之前报告的6例病例因未能排除戊型肝炎(4)、缺乏肝活检(2)和无法解释的肝活检(1)以及混淆潜在病因(包括二硫仑、伊斯拉皮定或近期使用对乙酰氨基酚(3)、克拉霉素过量(1)而受到限制对6例先前报告和目前克拉霉素相关性ALF病例的回顾显示,患者的AST和ALT值为数千。5例死亡,2例存活。
急性肝功能衰竭(ALF)是指具有前正常肝功能或补偿良好的肝病的患者在4周内与脑病和肝脏合成功能受损的严重急性肝损伤。
使用PubMed和Medline系统检索克拉霉素肝损伤相关文献,医学主题词/关键词如下:[("肝损伤")或("药物性肝损伤")或(" DILI ")或("急性肝衰竭")或("暴发性肝衰竭")或("急性肝衰竭")和[("克拉霉素")],并通过回顾医学、肝病或病理学教科书中关于DILI的章节。我们回顾了所有的文章,包括病例报告。两位作者独立进行文献检索,独立审查以前的病例报告,并协调差异以减少错误。两位作者从电子病历中提取病例报告,并协调差异以减少错误。
1例60岁非酒精性男性,无已知肝病,长期服用以下药物:用于哮喘的沙丁胺醇和布地奈德-福莫特罗吸入器;左旋甲状腺素100微克每日1次,治疗甲状腺功能减退;氨氯地平5mg /日,美托洛尔25mg /日,赖诺普利20mg /日,高血压2次,表现为不典型胸痛,呼吸困难,生产性咳嗽。查体生命体征正常,双肺野双侧喘息,无慢性肝病肝脾肿大或红斑。心脏系列酶谱和心电图均在正常范围内。胸部x线片未见肺实变或浸润。实验室分析显示白细胞增多,血红蛋白和血小板计数正常,血尿素氮和肌酐水平正常。除了谷丙转氨酶(ALT)水平为72 U/L外,肝功能测试最初正常
肝功能检查的趋势。
实验室值(正常实验室范围及单位) | 第一次住院(2nd(入场) | 第1天第2次住院(完成克拉霉素7天疗程后6天) | 第2天 | 第3天 | 第4天 |
---|---|---|---|---|---|
白细胞计数(3500 - 10100 / |
15,000/ |
12200 / |
|||
血红蛋白(13.5 - -17.0 g / dL) | 13.6 g / dL | 14.5 g/dL | 5.5 g / dL | ||
血小板(150000 - 400000 / |
209000 / |
129000 / |
35,000/ |
||
天冬氨酸转氨酶(10-37 U/L) | 39 U / L. | 499 U / L | 1119 U / L | 9470 U / L | 10820 U / L |
丙氨酸转氨酶(9-47 U/L) | 72 U / L. | 539 U / L | 1,110 u / l | 6,420 U / L. | 7210 U / L |
碱性磷酸酶(30-110 U/L) | 55 U / L | 127 U / L | 171 U / L | 358 U / L | 202 U / L |
白蛋白(3.5-4.9 g / dl) | 3.5 g / dL | 3.4 g / dL | 3.6 g / dL | 2.9 g / dl | 2.6 g / dL |
总胆红素(0.3-1.2 mg/dL) | 1.0毫克/分升 | 1.0毫克/分升 | 0.6 mg / dl | 2.3毫克/分升 | 1.9毫克/分升 |
直接胆红素(0.0-0.4 mg/dL) | NA | NA | NA | 1.8毫克/分升 | 1.3毫克/分升 |
印度卢比(0.9-1.2) | NA | 0.9 | > 9.0 | > 9.0 |
国际标准化比率;NA,不适用。
出院后10天和完成7天克拉霉素疗程后6天,患者表现为弥漫性腹痛4天。体检发现血压147/92 mmHg;否则生命体征正常;腹部柔软、肿胀、弥漫性压痛,肠音减退,无反跳压痛或保护性;没有慢性肝病的痕迹白细胞轻度增多,血红蛋白正常,转氨酶明显升高,国际标准化比(INR)为0.9(表)
第3天,患者因精神状态改变、不育和氨浓度96,被转移到重症监护病房
家属同意进行肝脏、肾脏、肺和胰腺的尸检。肝脏尸检显示,肝脏呈金黄色,质地柔软,重1980克。肝组织病理学检查显示大量肝细胞坏死,偶尔保留门脉周围肝细胞,弥漫性肝窦充血(图)
在尸检中获得的肝脏部分的血清毒素和eosin染色的低功率显微照片显示了坏死的地理区域和标记的正弦充血。
尸检获得的肝脏切片苏木精和伊红染色的高倍显微照片显示,中央静脉(∗)附近明显的窦状充血和广泛的肝细胞坏死。
DILI约占急性肝炎的10%,但在美国是ALF最常见的原因,也是药物撤出市场最常见的原因[
该患者在接受克拉霉素治疗10天后出现ALF。其他导致ALF的原因包括病毒、缺血性、自身免疫、威尔逊氏病和血色素沉着症均被排除在外。超声心动图显示射血分数正常。住院第2天AST和ALT升高至约1000 U/L, 1天后开始失血性休克低血压(AST和ALT升高至>6 000 U/L;表格
通过用甲氧基取代红霉素的C-6羟基合成克拉霉素,以提高口服生物利用度和胃肠道耐受性[
表中总结了之前6例与克拉霉素相关的ALF病例和目前报道的病例的流行病学、症状、体征、肝功能检查、克拉霉素使用、预后和混杂因素
与克拉霉素相关的暴发性肝衰竭病例报告。
作者,一年 | Shaheen and Grimm, 1996 [ |
克里斯托弗等人,2002年[ |
Masia等,2002年[ |
Tietz等,2003 [ |
Albataineh and Siddiqui, 2007 [ |
Maggi等人,2012年[ |
当前情况下 |
---|---|---|---|---|---|---|---|
年龄(年)、性别、入院时的症状和体征 | 恶心、黑尿、胆甾醇性便。发热,深黄疸,右上腹压痛。 | 40,F.弱点,恶心,腹痛和猪瘟病。有右上象限温柔。 | 47, M.全身黄斑丘疹和不适,高热,血压90/60 mmHg,脉搏130/min,黄疸,四肢水肿。 | 58,F.恶心、黄疸和腹泻。可触及的非过敏性肝2 右肋缘以下cm,双侧踝关节轻度水肿。 | 开始使用克拉霉素后1天,右上腹疼痛,反复呕吐,神志不清。 | 服用克拉霉素后,23,M.腹泻,呕吐和发热。服用过量的克拉霉素2克作为初始剂量。 | 60米。上腹部疼痛。腹部弥漫性压痛,肠鸣音低,无慢性肝病症状。 |
|
|||||||
以前的病史 | 非责任。 | 不使用皮质类固醇的终末期肾病、贫血、高血压、胰腺炎和肺肉瘤的血液透析治疗房室瘘术后状态及全腹子宫切除术和胆囊切除术。 | 因慢性酒精中毒接受双硫仑治疗1个月。对乙酰氨基酚1500 mg/天与克拉霉素。 | 高血压和二尖瓣脱垂伴反流。腰椎间盘突出修补术。 | 充血性心力衰竭(射血分数10%),高血压,酗酒。 | 用阿非索普利、奥非那德林和碳酸锂治疗分裂情感性精神病。既往有两次短暂性轻度转氨酶升高。 | 用沙丁胺醇和布地奈德治疗哮喘,用氨氯地平、美托洛尔和赖诺普利治疗高血压,用左旋甲状腺素治疗甲状腺机能亢进(所有这些药物都是长期服用的)。 |
|
|||||||
峰值关键肝脏实验室值和影像学检查 | AST 3510 U / L |
AST 2255 U/L,ALT 1974 U/L,阿尔卑斯山1095号 U/L,TB 33.4 毫克/分升,铂21 s(嗜酸性粒细胞计数:430/ |
AST 1149 U/L, ALT 2603 U/L, ALP 240 U/L, TB 15.29 mg/dL, pt21 s(无外周嗜酸性粒细胞增多)。 | AST 23166 U/L, ALT 13853 U/L, ALP 258 U/L, TB 4.6 mg/dL, INR 5.7。腹部超声:肝脏肿大及高回声。 | AST > 6000 U/L, ALT > 4000 U/L, pt22 s。腹部超声:弥漫性脂肪肝,严重肝肿大。 | AST2007 U/L,高度4065 U/L,TB 10.0 毫克/分升,印度卢比1.9 | AST 10,820 U / L,ALT 7,210 U / L,ALP 358 U / L,TB 1.7mg / DL,PT> 100 s。腹部超声和CT:不起级肝脏。(没有外周嗜酸性粒细胞。 |
|
|||||||
使用克拉霉素的原因;开始克拉霉素治疗后发病 | 鼻窦炎,9天 | 上呼吸道感染;10天 | Pyrexia,Odynophagia和Malaise 7天 | 胸片示干咳、发热、右下肺浸润;4天 | 胸片上见生产性咳嗽、呼吸困难、胸膜炎性胸痛、左上叶浸润。1天。 | 喉咙痛。8天 | 非典型胸痛、呼吸困难和生产性咳嗽。胸片未见肺浸润。开始7天疗程的克拉霉素治疗后13天。 |
肝脏组织学研究 | 移植肝:大量肝细胞坏死,胆管增生,结节状再生。 | 经颈静脉肝活检:中度胆汁淤积、微泡性脂肪变性和嗜酸性粒细胞浸润。 | 没有肝脏活检。 | 弥漫性、融合性坏死累及小叶中央和中央区。 | 患者拒绝肝脏活检。 | 尸检显示出标记的胆汁淤积。由于先进的自身分解,无法完全评估微观肝脏结构,因为尸检死亡后40天进行。 | 尸检:弥漫性肝窦充血,大量肝细胞坏死,偶尔保留门脉周围肝细胞。 |
|
|||||||
结果 | 发生肝性脑病后进行了肝移植,肝功能测试上升。术后因颅内出血死亡。 | 发展为进行性肝性脑病,肝和肺衰竭。 | 转肝移植中心评估。然而,很快死于败血性休克。 | 转肝移植中心评估。出现严重白细胞增多,肝性脑病,高转氨酶水平,INR为5.7。停药后恢复。 | 服用克拉霉素后肝功能衰竭迅速恶化,停用克拉霉素后肝功能迅速恢复正常。 | 死于颅内出血(如头颅CT所示)。出血与急性肝衰竭引起的凝血病有关。 | 因急性上消化道大出血引起的失血性休克而迅速死亡,并伴有严重的凝血功能障碍。由于严重的凝血功能障碍,原定的肝活检无法进行(见尸检)。 |
|
|||||||
肝损伤的混杂因素 | 服用对乙酰氨基酚<5克/天,直到出现症状前9天。入院时血清对乙酰氨基酚水平为零。很少喝酒。没有戊型肝炎血清学检测。 | 肝脏疾病代谢和感染原因的广泛检查阴性。ERCP检查结果正常。近期未使用扑热息痛。既往无酒精中毒。克拉霉素治疗前长期使用药物的广泛列表。 | 肝脏疾病的代谢和感染原因的广泛检查呈阴性。二硫仑可能是肝损伤的辅助因子;二硫仑是一种细胞色素P450酶抑制剂,可增加克拉霉素水平。每天服用对乙酰氨基酚1500毫克。没有戊型肝炎血清学检测。 | 最近的印度之旅。酒精的社交饮酒者。患有阿替洛尔治疗的左侧心力衰竭。此外,在发育肝衰竭时接受异丙胺。 | 心力衰竭可能导致缺血性肝炎(射血分数 = 10%);大量饮酒;开始头孢曲松与克拉霉素合用。广泛检查未发现急性肝衰竭的其他代谢或感染原因。未进行戊型肝炎血清学检测。 | 采用了四次正常初始剂量的克拉霉素。服用抗精神病药。广泛的疗效发现没有其他代谢或传染性急性肝衰竭的原因。由于尸检在死后40天表演,由于先进的自分解,尸检的抗肝炎肝脏组织学没有血清肝组织学。 | 为各种疾病服用其他几种药物,但慢性效果,所有这些药物都是慢性诱捕的。极其广泛的疗效发现没有其他代谢或传染性急性肝衰竭的原因。在过去24小时的巨大胃肠出血中有末端的低血压(在前一天每个AST和ALT水平约1,000 U / L之后)。 |
AST、天冬氨酸转氨酶;ALT,丙氨酸转氨酶;高山,碱性磷酸酶;结核病,总胆红素;PT,凝血酶原时间;国际标准化比率;F,女;米,男;N / A,不适用。
对当前患者肝脏的组织病理学分析显示弥漫性肝细胞坏死,与之前报道的病例和之前报道的特征性DILI一致[
这篇综述受到先前报道的6例病例的限制,包括缺乏肝活检(2)[
一名60岁非酒精性男性,基线肝功能测试正常,在完成7天疗程的克拉霉素500 mg每日2次治疗6天后,因弥漫性腹痛、AST = 499 U/L、ALT = 539 U/L而入院。2天后AST、ALT均≥6000 U/L,伴有严重的肝性脑病和凝血功能障碍。广泛的检查显示肝衰竭无感染性、代谢性或免疫性病因。病人随后死于上消化道大出血和凝血功能障碍引起的失血性休克。死后肝组织病理学检查显示大量肝细胞坏死和弥漫性肝窦充血。系统回顾6例既往报道的病例和这例克拉霉素相关ALF病例,有助于进一步了解该综合征。
Dr. Cappell,作为美国食品和药物管理局(FDA)胃肠药物咨询委员会的顾问,确认本文没有讨论任何提交给FDA的专有机密药物数据。Cappell博士也是阿斯利康和第一三共(Movantik的共同营销者)的发言人局成员,直到两年前。本研究不讨论阿斯利康或第一三共制药生产或销售的任何药物。
作者声明他们没有利益冲突。
艾德奇博士和Cappell博士是主要作者。艾德奇博士和哈基姆博士写了案件报告和讨论部分的早期草案。Cappell博士作为导师编辑了案例报告部分并写了其他部分的大部分。Amin博士进行了所有的微观病理学,并写了纸张的病理部分。Shams博士和Bedi博士参加了患者护理。
补充表1每天早上在第一次住院时间报告日常血压录制,并报告第二家住院治疗的所有血压记录。该表表明,整个第一次住院治疗中的血压稳定(而不是低血压),在第二次住院期间,在第二次住院前的第3天的晚上,在患者在患者的消亡前的第3天晚上稳定(不低落)。这些录音表明,患者在患有与克拉霉素相关的急性肝脏衰竭后作为终端事件(与深度凝结病相关)产生的低血压。因此,低血压直接导致急性肝衰竭,但是急性肝衰竭的结果。