c反应蛋白 心脏病学研究和实践 2090 - 0597 2090 - 8016 Hindawi 10.1155 / 2020/3054379 3054379 研究文章 Omentin-1改善自由脂肪酸段损伤在扩散,迁移,和HUVECs炎症状态 陈 Yubin 1 刘 分 2 汉 范 1 https://orcid.org/0000 - 0002 - 6167 - 0003 Lv 荔枝 1 https://orcid.org/0000 - 0003 - 2582 - 7613 唐 可以选择 2 https://orcid.org/0000 - 0002 - 1195 - 4585 罗 Fanyan 1 徐 Shiyue 1 的心脏手术 长沙市湘雅医院 中南大学 长沙410008 湖南 中国 csu.edu.cn 2 医学科学研究所的研究 长沙市湘雅医院 中南大学 长沙410008 湖南 中国 csu.edu.cn 2020年 27 3 2020年 2020年 14 11 2019年 20. 01 2020年 28 02 2020年 27 3 2020年 2020年 版权©2020 Yubin陈等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

目标。内皮细胞损伤是一个关键的病理变化在动脉粥样硬化的发展。在这里,我们探讨了omentin-1对游离脂肪酸的影响——(FFA)诱导内皮细胞损伤。 方法。一个FFA-induced内皮细胞损伤模型建立了调查omentin-1在这个过程中的作用。细胞增殖与细胞计数分析工具分析和流式细胞术。划痕和transwell化验是用来评估细胞迁移。因素由内皮细胞分泌受伤后被免疫印迹检测逆转录定量聚合酶链反应和细胞荧光测定。 结果。Omentin-1救了FFA-induced受损的脐静脉内皮细胞增殖和迁移能力(HUVECs)。它附加到HUVECs THP-1细胞的数量减少损伤和抑制了FFA-induced促炎HUVECs的状态。 结论。Omentin-1可以部分改善FFA-induced内皮细胞损伤。

 中国国家自然科学基金 81873494 81974112 湖南省自然科学基金 2018年jj2665 1。介绍

血管内皮是一个持续的单细胞衬砌形式的循环系统的血液和血管壁之间的一个接口。这一层具有多种功能,包括维护thrombohemorrhagic平衡和调节炎症反应( 1]。一些病理条件如血脂异常和高血糖可能诱导内皮细胞损伤,具有细胞凋亡增加,减少细胞增殖和活化炎症信号通路( 2, 3]。此类伤害阻断血管内皮的体内平衡,引起炎症反应,从而导致了冠心病(CHD)的早期阶段 4]。

冠状动脉是包围心外膜脂肪组织(吃),一个特殊的内脏脂肪组织没有筋膜分离。吃的体积是积极与冠心病相关,独立于血压、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、和一些其他传统危险因素( 5]。脂肪组织,包括吃、分泌高水平的nonesterified脂肪酸在脂类分解( 6, 7]。这些游离脂肪酸(远期运费协议)激活toll样受体(TLR) 4,最终导致核转录因子的增加(NF -κB κB)活动。这改变内皮细胞向炎症状态的概要文件( 8]。远期运费协议也可以表达下调血管内皮生长因子(VEGF)的合成和抑制内皮的修复伤口 9]。此外,过度分泌的远期运费协议损害心脏结构( 10]。远期运费协议也可能导致冠心病的发生和发展。

吃Omentin-1是小说adipocytokine表示,网膜脂肪组织和其他内脏脂肪组织仓库( 11]。它能抑制肿瘤坏死因子- α(肿瘤坏死因子- α全身的)内皮细胞炎症状态( 12),会使血管平滑肌细胞的细胞外基质合成( 13],减弱动脉钙化osteoprotegerin-deficient老鼠( 14]。尽管有这些血管保护作用,omentin-1预测冠状动脉侧枝循环( 15]。此外,omentin-1的血浆水平与冠心病和心衰的老年患者( 16]。这些发现表明,omentin-1可能施加antiatherosclerosis效应。然而,在FFA-induced omentin-1内皮细胞损伤的作用仍然是未知的。这里,FFA-induced内皮细胞损伤模型建立了探索omentin-1在这个过程的影响。

 2。材料和方法 2.1。细胞培养和治疗

人类脐静脉内皮细胞从Procell(通过传代形成细胞(cl - 0122),在杜尔贝科的修改鹰培养基培养(DMEM HyClone)补充10%胎牛血清(的边后卫)和1% penicillin-streptomycin (P / S)。细胞通道3 - 8被用于实验。棕榈酸(PA;P5585σ),代表体内FFA,准备在二甲亚砜(DMSO)。支流HUVECs serum-starved了一夜non-FBS DMEM,然后媒介取代FBS-containing DMEM。HUVECs孵化了PA和/或重组人类omentin-1(9137年- 050年研发)如下:控制(0毫米PA磷酸盐(PBS)), DMSO(0毫米PA在DMSO), 1毫米,1毫米PA + 100 ng / mL omentin-1, 1毫米PA + 150 ng / mL omentin-1,或1毫米PA + 200 ng / mL omentin-1 24 h。

THP-1细胞从Procell购买(cl - 0233)和培养在罗斯威尔公园纪念研究所(RPMI) -1640 (HyClone)中补充15%的边后卫和1% P / S。细胞通道3 - 5被用于实验。

 2.2。细胞增殖实验

Serum-starved细胞(1×103)被播种到96 -孔板和治疗PA和/或重组人类omentin-1浓度(如上所述)24 h。细胞增殖测定使用细胞计数Kit-8 (CCK-8) (40203 es76, Yeasen)分析根据制造商的建议。

 2.3。细胞周期分析

细胞周期分析工具包(FXP021 4生物技术)是用于分析细胞周期的变化阶段与PA和/或治疗HUVECs后重组人类omentin-1 24 h。治疗后收集细胞,与PBS洗了三次,固定在95%乙醇在一夜之间在4°C。细胞(1×106)沾propidium碘(PI)并使用流式细胞仪检查。数据分析使用FlowJo 7.6.1软件。

 2.4。划痕试验

HUVECs被播种到six-well板块在2×105细胞/ serum-starved 24 h。表面的细胞层每使用10 -轻轻挠 μL吸管技巧。井被冲洗三次与PBS删除任何细胞碎片和充满中含有2%的边后卫PA和/或重组人类omentin-1浓度(如上所述)。获得的图像在0、12和24小时使用显微镜。伤口闭合率((最初的伤口面积,伤口面积24 h) /最初的伤口面积)是使用图像专业+ 6.0软件进行了分析和计算。

 2.5。迁移分析

HUVECs的迁移是调查使用24-well修改Boyden室(8 μ米,康宁公司)。治疗后与PA和/或重组人类omentin-1浓度(如上所述)24 h, HUVECs收集,在无血清DMEM resuspended。大约5×104细胞在200年 μL无血清DMEM被播种在参议院,而众议院充满了600 μL DMEM包含10%的边后卫。24小时孵化后,膜的细胞上脸上抹去,而那些迁移到较低的膜与4%多聚甲醛固定20分钟和结晶紫染色溶液(C0121 Beyotime) 5分钟。获得的图像使用显微镜(徕卡DM5000 B)。迁移HUVECs被数的数在三个随机领域(200×放大)。

 2.6。免疫印迹分析

治疗后24 h, HUVECs细胞溶解使用radioimmunoprecipitation化验(里帕)缓冲区(WB3100,两种生物技术)含1% phenylmethylsulphonyl氟化物(PMSF G2008, Servicebio)。细胞裂解的解决方案是与超声波治疗和进一步分离离心机,享年12000岁 ×在4°C g 30分钟获得上层清液。蛋白质浓度在上层的决心bicinchoninic酸(BCA)试验(23227年,ThermoFisher科学)。蛋白质(20 μ10% Bis-Tris凝胶g)分离,分离乐队被转移到一个聚偏二氟乙烯(PVDF)膜(微孔IPVH00010)。膜被阻塞在5%脱脂牛奶25°C 2 h和孵化一夜之间在4°C主要抗体蛋白质:微管蛋白(1:4000稀释;ab6046 Abcam);3 -磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)(1: 4000稀释;T0004、亲和);细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)(1: 800稀释;4915年代,CST);单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)(1: 1000稀释;DF7577、亲和);NF - κB(1: 1000稀释;# 4764,春秋国旅);和NF-kappa-B抑制剂α(我 κB α)(1:1000稀释;# 4812 CST)。PVDF膜被探测与相应的二次抗体结合辣根过氧化物酶(合;1:5000稀释;# S0001, # S0002,亲和力)25°C 70分钟,观察使用增强化学发光(与ChemiDoc XRS p10100不合格品生物技术)+ (Bio-Rad)。相对蛋白质表达水平进行了分析使用图像实验室3.0软件。

 2.7。定量逆转录聚合酶链反应(RT-qPCR)

使用试剂盒提取总RNA从HUVECs试剂(15596018,英杰公司)和reverse-transcribed HiScript II QRT SuperMix (R223-01 Vazyme)。RT-qPCR ViiA 7系统上执行(应用生物系统公司)使用一体化qPCR混合(GeneCopoeia) 40周期检测的信使rna表达水平 ICAM-1, MCP-1, interlukin-1( il - 1), interlukin-6( il - 6), TNF-α。GAPDH是用于规范化。本研究中使用的引物补充表所示 1。

 2.8。THP-1细胞粘附的分析

饥饿HUVECs (1×105)被播种到12-well盘子和治疗PA和/或重组人类omentin-1浓度(如上所述)24 h。中被取代。THP-1细胞孵育10 μM 2′, 7′双- (2-carboxyethyl) 5 (6) -carboxyfluorescein acetoxymethyl酯(BCECF-AM)荧光探针在黑暗中30分钟。与PBS细胞收集,清洗三次,resuspended PBS。100μL THP-1细胞悬液添加到包含HUVECs 12-well板井,和细胞cocultured 1 h。中被丢弃,每个与PBS轻轻清洗三次。使用荧光显微镜图像获得(徕卡DM5000B)。THP-1细胞的数量与HUVECs使用图像专业+ 6.0软件进行了分析。

 2.9。免疫荧光的HUVECs

饥饿HUVECs (5×104)被播种到24-well盘子和治疗PA和/或重组人类omentin-1浓度(如上所述)24 h。中被丢弃,细胞与PBS冲洗三次。细胞与4%多聚甲醛固定20分钟,洋溢着0.5% Triton-X100 15分钟,阻塞正常山羊血清60分钟,和孵化一夜之间在4°C主要抗体蛋白质:ICAM-1(1: 200稀释;4915年代,CST);MCP-1(1: 200稀释;GB11199 Servicebio);和NF-κB(1: 200稀释;# 4764 CST)。细胞被孵化与相应的二次抗体Alexa萤石488山羊抗兔免疫球蛋白g h和l(1: 500稀释;ab150077 Abcam) 40分钟在37°C。 The cells were stained for 5 min with 4′,6-diamidino-2-phenylindole (DAPI; 1 : 1000 dilution; 564907, BD Pharmingen), and images were acquired using a fluorescence microscope (Leica DM5000B). Fluorescence intensity was analyzed using Image Pro Plus 6.0 software.

 2.10。统计分析

提出了数据作为±SEM方法。使用未配对学生的数据进行了比较 t以及和单向方差分析(方差分析)其次是至少显著差异(LSD)事后考验。使用SPSS统计分析进行了19个软件。的值 P < 0.05的被认为是具有统计学意义。

 3所示。结果 3.1。Omentin-1逆转的PA-Induced障碍HUVECs的增殖和迁移

治疗与PA HUVECs单独导致增殖的抑制能力与控制和DMSO溶液治疗(图 1(一))。同时治疗PA和omentin-1部分改善这些细胞的增殖能力受损(图 1(一))。流式细胞术结果显示年代和G2期细胞的比例与PA仅低于治疗后,观察控制和DMSO溶液治疗后(图 1 (b))。因此,HUVEC部门由PA抑制。治疗与omentin-1导致upregulation年代和G2期细胞与PA治疗相比,表明omentin-1逆转PA-induced抑制细胞分裂(图 1 (b))。划痕和transwell化验证明迁移能力的障碍的PA治疗和HUVECs cotreatment omentin-1可以减轻这种影响(数据 1 (c)和 1 (d))。这些结果表明PA诱导内皮损伤和omentin-1改善着伤害。

Omentin-1逆转的PA-induced障碍HUVECs的增殖和迁移。(a)的增殖能力HUVECs决心使用CCK-8化验后不同治疗方法。(b)代表流式细胞仪细胞周期分析和定量分析的结果。(c)代表图像的划痕试验(100 x放大)和伤口闭合率的定量分析证明了HUVECs的迁移能力在不同的治疗方法。(d)的代表图像transwell化验(放大200倍)和HUVECs迁移的数量。值均值±SEM的三个独立的实验。 ∗ P < 0.05 与PA组, ∗ ∗ P < 0.001 与PA组和 ∗ ∗ ∗ P < 0.0001 与PA组。

 3.2。Omentin-1 HUVECs PA-Induced附件THP-1细胞减少

免疫印迹分析表明,ICAM-1的蛋白表达水平,一个atherosclerosis-associated endothelial-leukocyte粘附分子,MCP-1,一个重要的趋化因子,显著高于PA-treated HUVECs比控制和DMSO溶液治疗HUVECs(图 2(一个))。Omentin-1抑制了PA-induced upregulation ICAM-1和MCP-1表达式(图 2(一个))。的PA-induced upregulation mRNA的表达水平 ICAM-1和 MCP-1也被抑制后,同时治疗omentin-1(图 2 (b))。细胞免疫荧光结果进一步证实了这些发现(数字 2 (c)和 2 (d))。THP-1细胞的数量与HUVECs治疗后显著增加与PA独自与观察到的控制和DMSO溶液治疗(图 2 (e))。然而,cotreatment omentin-1减少PA-induced增加附件的THP-1细胞HUVECs(图 2 (e))。这些发现表明omentin-1可以防止THP-1 PA-induced粘连细胞HUVECs omentin-1的作用在抑制的upregulation PA-induced ICAM-1, MCP-1表达式,至少在某种程度上,导致了这种预防效果。

Omentin-1 HUVECs PA-induced附件THP-1细胞减少。ICAM-1和HUVECs MCP-1蛋白质表达水平不同组织与免疫印迹检测(a)使用微管蛋白或GAPDH加载控制。定量分析蛋白质的表达显示为条形图。信使rna表达水平 ICAM-1和 MCP-1测定与RT-qPCR (b)。(c, d)代表图像的细胞荧光测定ICAM-1和MCP-1(放大400倍)和每个细胞荧光强度的定量分析。(e)的代表图片BCECF-AM-labeled THP-1细胞附着HUVECs显示了在不同的治疗组(放大400倍);荧光细胞的数量计算。值均值±SEM的三个独立的实验。 ∗ P < 0.05 与PA组, ∗ ∗ P < 0.001 与PA组和 ∗ ∗ ∗ P < 0.0001 与PA组。

 3.3。Omentin-1抑制HUVECs PA-Induced炎症状态

ICAM-1和MCP-1 NF -目标基因 κB;因此,我们发现的蛋白表达水平NF - κ通过免疫印迹。因此,我们发现PA-induced upregulation NF -的表达 κ改善了B omentin-1 cotreatment(图 3(一个)),我的PA-induced退化 κB α阻止了omentin-1(图 3(一个))。因此,omentin-1抑制NF -的激活 κb .进一步调查omentin-1对NF -的表达的影响 κB细胞免疫荧光试验进行检测的表达NF - κb .结果表明,荧光强度对NF - κB表达细胞PA组显著高于控制和DMSO组报道。相反,omentin-1减少PA-induced NF -荧光强度的变化 κB(图 3 (b))。的PA-induced upregulation mRNA的表达水平 il - 1, il - 6, TNF-α目标基因的NF - κB,也改善了omentin-1(图 3 (c))。这些结果说明omentin-1可以部分缓解PA-induced促炎HUVECs状态通过防止NF -的激活 κB。

Omentin-1抑制PA-induced炎症HUVEC的状态。我 κB α和NF - κB蛋白表达水平HUVECs来自不同组织与免疫印迹检测(a)使用微管蛋白作为加载控制。定量分析蛋白质的表达正确的条形图所示。(b)代表图像的NF -细胞荧光测定 κB (400 x放大)和每个细胞荧光强度的定量分析。(c)的mRNA表达水平 il - 1, il - 6, TNF-α使用RT-qPCR HUVECs从不同的治疗组。值均值±SEM的三个独立的实验。 ∗ P < 0.05 与PA组, ∗ ∗ P < 0.001 与PA组和 ∗ ∗ ∗ P < 0.0001 与PA组。

 4所示。讨论

冠心病、动脉粥样硬化最严重的临床表现之一,已成为全球健康产业的负担( 17]。慢性动脉疾病,动脉粥样硬化与脂肪的外观特征是牛排,动脉粥样化的发展,和斑块的形成。斑块本身或在其破裂可能导致血栓和动脉阻塞,导致低灌注的感应和损害相关的器官( 18]。内皮细胞扮演重要角色在心血管系统的维护血管张力和调节炎症和血栓形成( 19]。病理刺激,如糖尿病,高血压,血脂异常可能引发内皮细胞损伤,具有正常功能的变更( 20.]。到目前为止,内皮细胞损伤是最早的病变,可以检测到在动脉粥样硬化的发展( 4]。最近的一项研究报道远期运费协议诱导内皮细胞损伤的能力 在体外( 21]。在目前的研究中,建立了PA-induced内皮细胞损伤模型,以确定omentin-1的角色在这个过程。

Omentin-1是小说adipocytokine吃大量表达,网膜脂肪组织和一些其他器官( 11]。尽管omentin-1尚未确定的特定受体,omentin-1被广泛探讨的作用。Omentin-1介导的心血管保护作用[ 22),调节胰岛素的功能( 23],和调节骨代谢[ 14]。最近报道,循环水平和mRNA的表达水平 omentin-1吃明显下调的冠心病(CAD)患者与患者相比没有CAD。此外,omentin-1的蛋白质和信使rna表达水平降低冠状动脉狭窄的部分周围吃的相比,那些吃毗邻nonstenotic段,表明omentin-1可能是一个antiatherosclerosis adipocytokine [ 24]。然而,它在PA-induced内皮细胞损伤作用尚不清楚。

血管内皮组成一个连续的单层内皮细胞和调节凝血和炎症反应 1]。的单层内皮细胞的完整性是很重要的对于维护这些函数( 24]。在目前的研究中,HUVECs的扩散和迁移功能被抑制PA治疗。这些功能,从而提高单细胞衬里的修复,对血管内皮的完整性是至关重要的。与PA治疗相比,cotreatment omentin-1年代和G2期细胞的比例增加,从而刺激HUVEC部门。Omentin-1也拯救了PA-induced HUVECs迁移能力受损。这些发现表明,omentin-1可能导致血管内皮的完整性的维护。ICAM-1和MCP-1也表达水平的调节曝光后HUVECs独自PA。作为一个endothelial-leukocyte粘附分子,ICAM-1表达水平增加动脉粥样硬化病变( 25]。MCP-1可以招募和积累单核细胞的损伤和加速动脉粥样硬化的发展 26]。的upregulation粘附分子和趋化因子的表达导致THP-1细胞的数量增加附加到HUVECs与控制和DMSO组。在动脉粥样硬化发展的早期阶段,单核细胞被雇来的受伤的内皮细胞由于化学引诱物梯度。这些细胞附着在内皮细胞通过粘附分子如ICAM-1然后迁移到血管内膜,在它们分化成巨噬细胞,内化脂蛋白颗粒,最终成为泡沫细胞( 27]。PA-induced海拔ICAM-1的表达水平,阻止了MCP-1 cotreatment omentin-1;THP-1细胞的数量与HUVECs相比减少与omentin-1 cotreatment后观察治疗后与PA。这些结果说明omentin-1可能防止单核细胞与内皮细胞的粘附。PA-induced调节表达ICAM-1和HUVECs MCP-1表明这个概要文件的变化到促炎的状态。治疗PA NF -增加了蛋白表达水平 κB和激起我的退化 κB α。众所周知,我 κB α结合NF - κB和涵盖了核本地化的NF -序列 κNF - B,它作为抑制剂 κb .多样化的炎性刺激可以激活 κB激酶复杂,特别是磷酸化 κB α,导致polyubiquitinated和退化的我 κB α。在这种情况下,NF - κB可以把到目标基因包括细胞核和绑定 il - 1, il - 6, TNF-α并刺激他们的转录最终导致促炎HUVECs状态( 27, 28]。在目前的研究中,mRNA的表达水平 il - 1, il - 6, TNF-α也调节曝光后HUVECs后独自PA与观察到的控制和DMSO组。这些促炎因子的upregulation进一步验证PA-induced激活NF - κb .这些炎症因素诱导的单核细胞分化成巨噬细胞,加快形成泡沫细胞( 29日]。NF -的激活 κB和抑制了促炎信号级联cotreatment omentin-1。然而,这些保护作用的确切机制尚不清楚。以前的研究已经表明omentin-1刺激活化蛋白激酶(AMPK)信号通路抑制TNF - α全身的内皮细胞炎症状态,抑制心肌肥大,逆转心肌缺血性损伤( 12, 30., 31日]。进一步的研究是必要的评估的确切机制在PA-induced omentin-1内皮细胞损伤的影响。omentin-1的表达水平是降低患者的CAD ( 32]。增加omentin-1表达式可能防止动脉粥样硬化的发生和发展,可能是一个潜在的治疗策略CAD治疗。

总之,omentin-1可以挽救HUVECs PA-induced受损的扩散和迁移能力,减少数量的增加THP-1细胞附着PA-induced HUVECs,和抑制PA-induced促炎HUVECs的状态。这些发现证明的能力omentin-1改善PA-induced内皮细胞损伤和其潜在的作用作为一个antiatherosclerosis adipocytokine。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 确认

作者感谢Yangjie周从湘雅医院,中南大学,因为她的伟大的帮助在这个研究。这项研究是由中国国家自然科学基金委Fanyan罗(81873494)和中国国家自然科学基金可以选择唐(81974112)和湖南省自然科学基金(2018 jj2665 Fanyan罗)。

 补充材料

本研究中使用的引物。

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