JTRANS 移植杂志》 2090 - 0015 2090 - 0007 Hindawi 10.1155 / 2019/7245142 7245142 研究文章 个性化的一个预后工具预测移植失败的风险在肾移植后十年 Stamenic 丹科 1 2 卢梭 Annick 1 2 Essig 玛丽 1 2 Gatault 菲利普 3 Buchler 马赛厄斯 3 Filloux 马修 4 5 Marquet 皮埃尔 1 2 6 http://orcid.org/0000 - 0001 - 5004 - 5918 Premaud Aurelie 1 2 Claas Frans H.J. 1 INSERM U1248 f - 87000里摩日 法国 inserm.fr 2 里摩日大学 UMR_1248 f - 87000里摩日 法国 unilim.fr 3 楚之旅 服务Nephrologie Immunologie倩碧 f - 37000之旅 法国 4 楚里摩日 d 'immunologie et immunogenetique服务 f - 87000里摩日 法国 chu-limoges.fr 5 CNRS CRIBL UMR 7276 f - 87000里摩日 法国 cnrs.fr 6 楚里摩日 服务de Pharmacologie Toxicologie 等药物警戒 f - 87000里摩日 法国 chu-limoges.fr 2019年 8 4 2019年 2019年 08年 01 2019年 25 03 2019年 8 4 2019年 2019年 版权©2019丹科Stamenic et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

识别患者肾移植的风险损失依赖于个体早期移植失败的预测。数据从616年肾移植受者的随访至少一年进行回顾性研究。联合调查潜在的类模型血清肌酐的影响(Scr) time-trajectories和爆发 新创供体特异性anti-HLA抗体( dnDSA)移植物的生存发展。模型来计算个体的容量预测移植失败的概率随着时间的推移,于80年独立评估的病人。模型分类患者在三个潜在的类可控硅概要文件和不同的移植物的生存时间明显不同。供者年龄导致解释潜在的类成员。除了可控硅类、生存模型中的其他变量保留蛋白尿测量移植后一年(HR = 2.4, p = 0.01),移植前non-donor-specific抗体(HR = 3.3, p < 0.001) dnDSA在病人急性排斥反应(HR = 15.9, p = 0.02)。验证数据集,个人预测移植失败的风险提供了良好的预测性能(敏感性,特异性,整体移植失败的预测精度在10年是77.7%,95.8%,和85%,分别地。)的60个病人不发达 dnDSA。患者 dnDSA个人贪污的风险失败并不是好性能的预测。

 1。介绍

在肾移植,一个新的挑战在造型个性化预测移植失败的风险。到目前为止,还没有研究报道此类模型适合任何肾移植患者评估个人风险及其随时间进化。肾移植失败的众多风险因素:因素与供体(如年龄、死亡原因、血清肌酐,在世的或是已经死去的捐赠者,死因,捐赠者和扩展标准,ECD) ( 1- - - - - - 6),移植(例如,冷缺血时间和再移植)( 7)和接受者(人口、临床免疫学和生物因素)( 8- - - - - - 14]。最近的一些研究已经确定了供体特异性anti-HLA抗体(DSA)和抗体介入拒绝(ABMR)同种异体移植失败的主要原因 9, 15- - - - - - 17]。方法提高移植物存活率在患者不开发DSA不研究虽然很多移植失败患者中观察到没有DSA ( 18]。

协会之间的移植失败和血清肌酐(SCr)研究了在考虑可控硅水平以特定的跨度为和/或可控硅移植后随时间线性进化(例如,可控硅斜坡之间的两个测量)( 5, 14]。考虑整个动态可控硅的历史(即。,SCr evolution with time) should be an efficient alternative strategy.

潜在的类模型可以允许在个人研究异质性time-trajectories可控硅( 19]。联合模型创新统计工具,允许研究随时间演化的标记(即之间的联系。协变量,time-trajectories连续变量),固定(即。,individual factors collected at a given time), and onset of an event [ 5, 20.]。统计的发展联合建模区域要么依赖于共享随机效应模型,包括纵向特征标记的预测模型比较( 21, 22)或联合潜类模型假定人口可以分成均匀的子组(对应于潜在的类),职业专用氧化的标志和一个职业专用的风险事件 23, 24]。使用共享的随机效应模型,弗尔涅 et al。(2016)表明,移植失败的风险后13年移植相关的当前值和电流的斜率可控硅( 5]。出现 新创DSA ( dnDSA)作者没有考虑,也没有个人预测移植失败的风险。没有发达之前联合潜类模型预测移植失败。

一些报纸报道移植失败的模型预测使用收集的数据移植一年后,似乎相关(i)联合模型血清肌酐的变化至少在移植后第一年,(2)研究在这样一个模型个体潜在风险因素的影响改变可控硅和移植失败的风险。因此,本研究的目标是(我)来开发一个联合调查潜在的类模型血清肌酐time-trajectories和发病的影响 dnDSA在移植物生存和(2)研究个性化的可能性肾移植失败的风险预测移植后十年之内。

 2。材料和方法 2.1。研究人群

回顾性队列的数据提取的肾移植受者移植里摩日的大学医院(法国)在1984年和2011年底(n = 819)。在这些病人中,616人有足够的数据和临床免疫学随访至少一年都包括在这项研究中。流程图显示病人选择呈现在图 1。

流程图显示肾移植受者的选择包括在这项研究中。

研究数据库是通过法国信息学和自由国家委员会(yann padova,注册号1795293)。所有移植来自心跳已故的捐献者。可以找到更详细的患者包括在之前我们组的工作 10]。

 2.2。结果和研究端点

移植失败,定义为返回透析或抢先再移植,作为结果变量。死亡被认为是作为一个审查事件接收者死后功能移植。

 2.3。可用变量

供体特异性变量是年龄和死亡原因(分类血管,惨痛的交通事故,创伤nonvehicle事故,和其他人)。Transplantation-related变量包括冷缺血时间,再移植,移植时期(1984 - 1993、1994 - 2002和2003 - 2011年)。移植接受者变量包括:年龄,性别,nondonor-specific反人类白细胞抗原抗体(NDSA)移植前,初始免疫抑制方案,蛋白尿水平在12月(M12)移植后(以防蛋白尿在12月的缺失数据,第一个值收集M12和M18之间使用)。此外,重复措施可控硅在移植后第一个18个月(通常在M1、M3、M6 M12 M18,数量的测量中位数:5,范围:2 - 8),第一诊断急性排斥(AR)和发病 新创捐赠者特定anti-HLA抗体( dnDSA)收集。

Anti-HLA抗体筛选和确定使用Luminex®固相分析(一个λLABScreen化验)收集的样本中,移植前、移植后在3、6、12个月及之后每年或每当临床表示。结果表示为平均荧光强度(MFI)。MFI > 1000被认为是积极的。所有血清收集和测试使用补体依赖细胞毒性方法可用性之前Luminex®技术在我们中心(2007)再分析使用Luminex®如前所述。 10)患者谁Luminex®再分析确认存在DSA移植前被排除在数据库进行了研究。

移植供体、受体,展示在表特征 1。

免疫参数、捐赠、接受者和移植的特点(n = 616)。

捐赠的特点
平均年龄(SD)(年) 43.5 (16.4)
年龄≥60岁(n) 110例(17.8%)
死因(n)
血管 268例(43.5%)
惨痛的交通事故 106例(17.2%)
创伤性nonvehicle事故 116例(18.8%)
其他人 36 (5.8%)
未知的 90例(14.6%)
接收者的特点
年龄(年,意味着(SD)) 49.5 (13.8)
男/女(n) 375/241
生物参数
意思是蛋白尿以M12 (g / L) (SD) 0.166 (0.451)
意思是血清肌酐在12月( μmol / L] (SD) 139 (67)
临床特点
死亡与功能移植(n) 56 (9.1%)
急性排斥反应(n) 135例(21.9%)
移植失败(n) 68例(11.0%)
最初的免疫抑制剂
阿扎/ MMF 134/473
未知的 9
免疫参数
新创捐赠者特定anti-HLA抗体(n) 60 (9.7%)
Non-donor-specific anti-HLA移植前(n) 96例(15.6%)
移植的特点
再移植(n) 52 (8.5%)
平均冷缺血时间(分钟)(SD) 1138 (369)
段移植(n)
从1984年到1993年底 99例(16.0%)
从1994年到2002年底 194例(31.5%)
从2003年到2011年底 323例(52.5%)

阿扎=咪唑硫嘌呤;MMF =霉酚酸酯。

 2.4。统计分析 2.4.1。联合潜在的类模型

联合潜类模型纵向结果和right-censored (left-truncated)开发的比较结果lcmm R-Package,(可以在17.8版本 https://cran.r-project.org/web/packages/lcmm/lcmm.pdf)。该模型考虑了人口的异构和假设人口由有限数量的均匀子组(所谓的潜类)( 24, 25]。每个潜在的类的特点是职业专用time-trajectory可控硅和职业专用移植失败的风险。这种类型的联合模型构成的三个子:(1)计算多项物流子模型针对每个病人的概率属于每个潜在的类,(2)混合效应子模型来描述每个类的可控硅time-trajectories具体,和(3)生存的子模型来描述特定的每个类移植物衰竭的危险。一般的数学表示这些子,以及R准则,可以找到其他地方( 19, 25]。

模型构建在一个循序渐进的过程。模型建立的第一步,旨在定义(i) mixed-effects可控硅轨迹模型,(2)基线风险函数,和(3)潜在的类的数量。不同的链接函数比较将观察到的可控硅值转换为高斯潜变量(即。,herein, the unobserved kidney function): (i) a linear transformation, (ii) a rescaled cumulative distribution function of a beta distribution, (iii) quadratic I-splines with equidistant nodes, and (iv) quadratic I-splines with nodes located at the quantiles of SCr distribution. The most appropriate link function was selected on the basis of goodness-of-fit as measured by the discretized Akaike criterion (dAIC) [ 25]。移植失败的风险是模仿使用参数比例风险模型。威布尔、分段常数和M-splines基线风险函数进行了测试和比较使用Akaike标准(AIC)。联合潜类模型估计的潜在课程不同的从1到5和贝叶斯信息准则(BIC)被用来进行比较 25]。

在第二步中,可用的协变量的影响(见表 1)以及它们的交互影响(i)类成员概率和(2)职业专用可控硅轨迹和移植失败风险是通过固定效应研究中常见的所有类和/或职业专用的效果。每个协变量第一次测试是在单变量分析和多变量分析进入当单变量关联(p < 0.2)。如果出现 dnDSA是保留作为协变量,其影响将是研究了考虑几个后 dnDSA随访期,因为相关的已知副作用被推迟发病。最终模型选择的标准是BIC和最高的意思后类成员概率评估模型的能力来区分不同的潜在的类。最后,预测职业专用的生存与观察到的掩藏在每个类使用kaplan meier分析。

因为某些研究小组研究了因素预测短期移植存活率( 9),我们也分析了5年的预测因素移植物的生存。许多研究在调查中移植失败的预测因素个人因素移植后一年,最后的联合模型相比,模型包括后续收集的数据移植后1年。

 2.4.2。个人预测在一个独立的病人组

一个独立的数据库没有20和80例(60 dnDSA随机选择)自2002年以来嫁接,接着另一个法国移植中心(CHU, Aster数据库yann padova批准,授权号码博士- 2012 - 518)被用来评估模型来计算个体的能力预测移植失败的概率随时间( 26]。

 3所示。结果 3.1。后续的描述

观察移植物衰竭研究的616名患者中,68名(11%)患者的10年的随访(每1000人年发病率,16.8;95%可信区间,13.1 - 21.3)。移植物衰竭的患者平均随访时间为4.97年(范围:1 - 10)。548年风平浪静患者,平均随访时间为7.13年(范围:1 - 10)。有56人死亡的功能移植。六十病人发达 dnDSA(每000人每年发病率,14.8;95%可信区间,11.3 - 19.1;发病的时间中位数为3.93年;范围:0.02 - -9.8),12(20%)的人失去了他们的贪污。在这些60名患者,移植失败的平均随访时间为6.13年(范围:1 - 10)。在556名患者没有发展 dnDSA,观察移植失败56例(11.2%)超过10年的随访。平均随访时间移植失败在这556名患者为4.39岁(范围:-10 - 0.94)。一百三十五名患者治疗急性排斥第一集在整个研究期间,121(90%)的活检证实。t细胞介导的排斥(TCMR) 104名病人的研究表明,ABMR 14个病人,和混合拒绝(TCMR + ABMR) 3例。一分之九十四拒绝发生在移植后第一年。

 3.2。联合潜类造型

可控硅time-trajectories是安装与I-spline链接函数变换后5 dAIC等距节点,因为它提供了最低的。可控硅的time-trajectories转换是最好的用二次函数来描述时间后允许非线性轨迹随时间的意思。基线风险函数使用两个参数威布尔参数化建模的基线风险函数。联合潜类模型包括三个潜在的类被保留。移植失败的职业专用的风险被描述使用存在NDSA移植前,蛋白尿M12超过0.275 g / L (yes / no),出现急性排斥反应之间的相互作用和发展 dnDSA (yes / no)。比例危险模型的估计与最终的联合模型被发表在表 2。

联合潜类混合模型估计的风险比移植失败的风险。

生存子模型
人力资源 95%可信区间 假定值
NDSA移植前(yes和no) 3.27 (1.75 - 6.13) < 0.001
在M12蛋白尿(> 0.275 g / L和≤0.275 g / L) 2.41 (1.22 - 4.76) 0.011
dnDSA (yes和no) 0.49 (0.05 - 4.46) 0.524
急性排斥(yes和no) 0.78 (0.39 - 1.56) 0.486
交互 (dnDSA ∗ 急性排斥反应) 15.35 (1.55 - -152.43) 0.019

HR =风险比,CI =置信区间,NDSA = non-donor-specific anti-HLA抗体,和 dnDSA = 新创供体特异性anti-HLA抗体。

供体年龄(归类为大或不大于60年)有助于解释潜在的类成员接受肾脏捐赠者的60岁以下有更高的概率分配给类1(以可控硅的价值观和最好的移植物存活率最低)。属于每个类的平均后验概率范围从82.6%分配给类1 - 89.2%的病人在3班,指示明确的类之间的歧视。值得注意的是,该模型包括急性排斥和 dnDSA收集的数据对后续表现联合模型考虑到数据收集的结束后第一年只移植(p = 0.001)。这种比较显示的附加价值 dnDSA后一年移植后收集的数据。

图 2显示了估计轨迹重新翻译成可控硅,每个类的预测移植正常生存相关。类1 189名患者(30.7%)的特点是意味着可控硅基线值接近100 μmol / L,缓慢降低可控硅在头18个月后移植,移植失败的风险也意味着在移植后10年接近5%。二班的大多数病人(n = 392, 63.6%)的特点是高意味着可控硅基线值接近150 μmol / L和一个稳定的轨迹在头18个月移植后移植失败的平均风险时移植后10年实现10%。与1级相比,在观察到显著增加移植后移植物衰竭的发生率在10年(生存率较,p = 0.0346)。最后,3班35名患者(5.7%)的特点是均可控硅值接近二班在基线,后跟一个迅速崛起的可控硅在头18个月后移植。一班和二班相比,与一个观察移植物衰竭的发生率显著增加(p < 0.0001)。移植失败的平均风险在这个类的移植后10年是100%,而没有主题在这个类移植物存活率大于7年。

职业专用预测意味着轨迹(顶面板)和职业专用预测风平浪静概率(底板)最后联合潜类别混合模型;类1 (n = 189)是绿色的,二班(n = 392),黑色,和3班(n = 35)为红色。虚线是计算95%置信区间。

移植失败的短期风险(5年)也研究了使用发达联合三个潜在的类模型。这5年与血清肌酐显著相关潜在风险类(p < 0.0001),蛋白尿M12 (p = 0.003),和移植前NDSA (p = 0.034)。与10年期模型相反,相互作用的影响 dnDSA和急性排斥反应不显著。

 3.3。个人预测在一个独立的病人组

个人的预测移植失败的结束后续计算60例的验证数据集没有发达DSA,根据观察到的历史可控硅和保留在最后反是;10年期联合模型。在36个测试患者移植失败,失败风险28个病人充分预测的95%置信区间预测移植失败的概率中值大于50%。24例中没有经验移植失败,移植失败的预测概率仍然低于30%(95%置信区间的上限< 50%)到后续除了一个病人。因此,使用收集的数据在这个病人族群移植后12个月,敏感性,特异性,和整体移植故障预测的准确性十年是77.7%,95.8%,和85%,分别。图 3描述了18例移植失败的预测概率随机选择从这个小组。

个人预测10年期移植失败的风险在移植后1年协变量基于已知的18例 dn经验丰富的移植失败和DSA (a) (b)没有经验移植失败。实线表示预测的中位数,虚线表示95%的置信区间;的垂直线显示时间移植失败。

在20个测试病人了 dnDSA,模型预测的风险增加移植失败,但是移植失败的个体风险没有充分预测对大多数病人。最好的和值得移植失败的预测曲线获得的这个病人群如图 4。

最坏的(病人)和最好的(病人B)预测10年期移植失败和95%置信区间的概率从最终联合潜类别组患者中混合模型 新创供体特异性anti-HLA抗体( dnDSA)。黑色的部分曲线对应于协变量预测基于已知移植后1年,而红色曲线对应于预测发病后重新计算 dnDSA和急性排斥反应;垂直的黑色虚线表明移植失败的时间。

 4所示。讨论

本研究提出了一种新的工具,充分预测移植失败的个体风险的患者没有发展 dnDSA。患者的 dnDSA,个人预测移植失败的风险没有得到良好的精度。模型中的变量保留有耐心变量定期收集和经典与贪污有关故障报告(测量可控硅和蛋白尿,移植前NDSA, dnDSA、急性排斥反应和供体年龄)[ 8- - - - - - 10, 12, 14, 27]。我们的研究证实了协会的供体年龄超过六十年恶化肾功能和移植物存活率(短 6, 28]。在模型开发,蛋白尿水平观察到移植一年后也有助于解释移植失败的风险。蛋白尿在协会与几个可控硅M12以前保留值决定在移植后第一年ktf评分针对预测移植物生存在8年 14]。我们的模型包括术语之间的交互 dn之前报道,DSA和急性排斥反应显示 dnDSA更有害对移植物的生存时,病人也有经验的急性排斥反应( 11]。这项工作证实移植前NDSA的有害影响是不如预制DSA的影响,但研究发现影响临床决策在个性化医疗( 29日, 30.]。

尽管众多作品凸显出某些DSA类移植失败的潜在影响( 9, 10, 31日),几乎所有的报道生存模型和评分系统预测移植物的生存发展允许人口爆发没有考虑 dnDSA ( 5, 8, 14]。在方面,一些研究集中在既存的患者和/或 新创DSA ( 17]。最近,Viglietti等人报道一个新的分数预测肾移植患者先前存在的或生存 新创DSA和经历过ABMR 31日]。忽视的影响 dnDSA在移植失败的预测风险预测工具可能导致患者不仅低估了这种风险 dnDSA也高估了风险的病人 dnDSA,特别是从长远来看。在此,考虑 dnDSA平均提高了长期生存预测但不是短期的(如5年移植物存活)。一致,冈萨雷斯等人发现,添加的存在 dnDSA在移植后1年到现有的风险模型(包含收件人因素在1年,包括年龄,性别,种族,肾功能,蛋白尿,和急性排斥反应)( 8)没有贪污损失的提高预测能力5年( 9]。这个结果可能是由于太短时间范围,因为(我) dnDSA在后续发生,大多是没有移植后第一年,(ii)贪污损失归因于 dnDSA可以发生几年后他们发作( 12]。最近,已取得显著进展的病理生理学DSA-mediated伤害和移植物丢失的决定因素 17, 32, 33]。

初步测试进行进行个性化的风险预测模型的区别,没有患者 dnDSA。

移植失败的风险已经减少研究患者不发达 dnDSA。然而,大多数的肾移植失败观察在这个族群。移植失败的频率观察本(在数据库用于模型开发)是类似于寺崎的团队报告的频率(同种异体移植物丢失11%)与一个类似的随访94个月(平均)( 18]。在这个人口,我们的模型的预测性能高。移植物失功使用验证数据集,实际上是在28 29名患者没有 dnDSA为谁移植失败(即被我们预测模型。,一个假阳性)。作为对比,据报道的敏感性为0.72,特异性为0.71的肾移植失败的分数( 14]。虽然我们的模型可能不适合预测全球肾移植移植物失功的人口,它仍然可以被用来生成满足多个人预测多数的人口(即。,患者不发展 dnDSA)。值得注意的是这种预测移植后可以执行一年使用数据定期收集在临床设置。有趣的是,这种预测工具不需要组织学数据,这是按照当前实践减少使用活检。

伟大的差异目前贪污故障预测模型和以前公布的工具是(我)预测移植失败的个体风险随着时间的推移与评分系统分类的病人风险类(例如,3 -或4层系统)( 10, 14, 31日)和(2)考虑到氧化可控硅水平在移植后第一年与作品考虑单跨度为( 14]。

我们第一次使用最近提议联合潜类模型的统计方法来预测移植的结果。有趣的是,这种方法的优势已在肿瘤( 34)和老年痴呆症( 23]。

当我们在一个时代新的治疗策略和免疫抑制药物很少,个体预后的工具是必要的临床试验患者的最佳选择。展示候选分子的重要影响,未来试验应关注患者肾脏预后不佳,我们相信我们的模型可能是一个有价值的工具,用于识别这些患者。

最后,我们的结果应该被考虑到本研究的局限性。我们无法直接测试血液免疫抑制方案和水平的影响,因为剂量调整和从一个方案切换到另一个经常发生的病人在研究这么长时期(从1984年到2011年)。然而,我们预期不同的免疫抑制方案至少部分与不同移植期间,和段移植测试但不协变量之间的显著的多变量模型。类似地,两个花费捐赠(即四个标准。,last donor SCr and history of hypertension) were missing in the present study but by combining the two remaining criteria in a single dichotomous variable (i.e., donor age ≥60 years or between 50 and 59 years with cardiovascular accident vs. others) we did not observe a better performance of our model than using donor age alone.

虽然同种异体移植物组织学由于重复活检也被发现与移植相关的结果( 31日),它是不可能在本研究的影响进行调查。事实上,数据库包括几乎独家活检时执行支持移植物损伤的临床症状,如血清肌酐的增加。无论如何,这项工作的目的是开发一个简单易用的工具考虑移植后定期收集数据。这是按照一般趋势减少贪污活检的吸引力。

 5。结论

联合模型被用来描述晶闸管及其动力学的联系与比较(time-to-graft失败)和识别相关的协变量与移植物的生存。个人贪污失效概率的预测获得的病人没有DSA显示,这种方法可能有助于改善病人的随访和无数的高危患者的早期发现大约一半的移植失败患者中观察到没有DSA。移植失败的风险将会重新评估整个时间在dnDSA发生或移植后急性排斥。在未来,我们有项目包括预测模型的专家系统用于移植手术的医生。

 数据可用性

相关数据用于支持本研究的发现在这篇文章。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。

 确认

作者感谢伊丽莎Munteanu她优秀的技术援助。这手稿是丹科Stamenic的论文的一部分。阿斯特拉,Aster数据库是由罗氏公司和赛诺菲。资助者没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。

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