心肌梗死 炎症介质 1466 - 1861 0962 - 9351 Hindawi 10.1155 / 2020/5934821 5934821 研究文章 鉴定中心与致癌作用和预后相关基因在结直肠癌基于综合生物信息学 https://orcid.org/0000 - 0001 - 8753 - 8118 龚 Benjiao 1 https://orcid.org/0000 - 0003 - 3672 - 0985 花王 Yanlei 2 张 Chenglin 1 https://orcid.org/0000 - 0001 - 8982 - 2614 太阳 生科院 3 https://orcid.org/0000 - 0001 - 7777 - 3026 龚 Zhaohua 4 https://orcid.org/0000 - 0002 - 1694 - 7763 程ydF4y2Ba 剑 1 4 卡帕索 拉斐尔 1 中心实验室 青岛大学附属烟台Yuhuangding医院 烟台 山东 中国 qdu.edu.cn 2 脾胃疾病的部门 烟台医院中医 烟台 山东 中国 3 药剂科 青岛大学附属烟台Yuhuangding医院 烟台 山东 中国 qdu.edu.cn 4 肿瘤学系 青岛大学附属烟台Yuhuangding医院 烟台 山东 中国 qdu.edu.cn 2020年 9 4 2020年 2020年 04 12 2019年 20. 03 2020年 20. 03 2020年 9 4 2020年 2020年 版权©2020 Benjiao锣等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

结直肠癌(CRC)患者的高死亡率和传统的局限性tumor-node-metastasis (TNM)阶段强调探索基因中心的必要性在CRC致癌作用和预后密切相关。这项研究的目的是确定为华润中心与致癌作用和预后相关的基因。我们确认和验证212个差异表达基因(度)从六个基因表达综合(GEO)数据和癌症基因组图谱(TCGA)数据库。我们为度调查功能富集分析。蛋白质的相互作用(PPI)网络构造,在CRC致癌作用和中心模块和基因提取出来。预后签名是基于Cox比例风险回归分析和验证。度主要监管生物过程覆盖对刺激反应,代谢过程,蛋白质分子功能包含绑定和催化活性的影响。度扮演了重要的角色在CRC-related通路在肿瘤出现前的病变,致癌作用,转移,预后不良。中心CRC致癌作用密切相关的基因提取包括六个基因在模型1(处于受控,CXCL3 CXCL8, CXCL11, NMU,和PPBP)和两个基因和金属硫蛋白(MTs)在模型2 (SLC26A3和SLC30A10)。其中,CXCL8也与预后有关。 An eight-gene signature was proposed comprising AMH, WBSCR28, SFTA2, MYH2, POU4F1, SIX4, PGPEP1L, and PAX5. The study identified hub genes in CRC carcinogenesis and proposed an eight-gene signature with good reproducibility and robustness at the molecular level for CRC, which might provide directive significance for treatment selection and survival prediction.

 山东省重点研究和发展计划 2019年gsf107096 1。介绍

结直肠癌(CRC)是第二大癌症诊断女性和男性第三形式,已严重的全球公共卫生问题( 1]。诊断病例的数量预计将从现在的18亿上升到30.93亿年的2040通过世界卫生组织( 2]。尽管现代医学取得了巨大的进步,CRC仍然是癌症相关死亡的第三大原因( 3]。众所周知,早期发现CRC有一些影响减少其死亡率和前体病变的发现甚至可以减少发病率( 4]。早期诊断有更好的生存与预后差,后来诊断毫无疑问。Tumor-node-metastasis (TNM)阶段,确定了由美国癌症联合委员会根据病理和临床因素,不仅是最基本的治疗预后还CRC的黄金标准( 5, 6]。阶段我的5年生存率是90%以上,四期的5年生存率仅为10% ( 7]。然而,20%的患者在II期接受癌症特异性死亡和一些III期患者面对更好的结果比一些病人在II期 8]。因此,它是非常必要的识别小说预后生物标志物早期诊断检测和改善结果由于限制TNM阶段。

近几十年来,研究CRC致癌的分子和遗传机制的调查和发展加速了遗传预后标记TNM分期系统补充( 9]。和微阵列和高通量测序技术的进步也促进了解释在致癌作用和表观遗传或关键基因变异还破译希望癌症生物标记物的诊断、治疗和预后[ 10, 11]。公开的基因组数据库像癌症基因组图谱(TCGA)和基因表达综合(GEO)提供了更多的探索促进基因组不同的癌症临床医生和生物信息包含CRC,过去通常是不可能的( 12- - - - - - 15]。同时,综合生物信息学方法已经应用于癌症研究和大量的有价值的信息挖掘,探索克服限制或不和谐的结果,因为应用程序的小样本大小或不同类型的技术平台( 16- - - - - - 19]。

在这项研究中,我们确定了和集成(度)从基因表达谱的差异表达基因和RNA为人类CRC测序数据。度被进一步的功能富集分析调查生物过程,分子功能,和reactome通路受度。(PPI)网络反映蛋白质的相互作用之间的交互度构造,中心网络捕获模块和破译,体现代表在CRC致癌基因。最后,患者总生存期数据被随机分为两组,火车组和测试组。火车组被用来揭示基因与生存相关并建立预后的CRC基因签名。测试组是用来评估综合预测模型。

 2。材料和方法 2.1。度鉴定地理

基因表达谱数据(GSE21510、GSE24514 GSE32323, GSE89076, GSE110225,和GSE113513)对大肠癌从地理数据库中提取( 20.- - - - - - 24]。所有的包括数据集包含至少10个样本。正常化和日志2转换为矩阵数据的每个地理数据集进行,和肿瘤之间的度和控制组织通过Limma包过滤掉在R ( 25]。基因整合从六度筛选数据集使用RobustRankAggreg被处决(基本)方案基于一个健壮的排名聚合方法( 26]。 | 日志 2 足球俱乐部 | > 1。5 和调整 P 值< 0.05设置过滤显著度的标准。

 2.2。TCGA度验证的

综合重要度从地理数据集验证通过RNA序列,TCGA COADREAD数据集的数据。原始RNA序列数据包括647 COADREAD样品和51匹配非癌变TCGA样本提取数据库,和病人的临床资料也下载。Mann-Whitney测试采用TCGA规范化和分析数据。基因与 | 日志 2 足球俱乐部 | > 2 和调整 P 值< 0.05被认为是显著差异表达。TCGA地理和数据库之间的重叠度是研究。

 2.3。功能富集分析

潜在的生物过程和分子功能重叠度进行评估使用宾果插件Cytoscape 3.2.1之上的 27]。在这个过程中,显著性水平设置为0.05,有机体被选为智人。通路富集分析利用Reactome FI插件的Cytoscape 3.2.1之上,定义为阈值水平 罗斯福 < 0.05 ( 28]。十大功能富集分析的可视化使用泡沫包装( 29日]。

 2.4。PPI网络和模块分析

重叠度的蛋白质相互作用通过字符串识别数据库,和基因的总和 分数 ≥ 0.4 选择构建PPI网络( 30.]。PPI网络被Cytoscape 3.2.1可视化和分析。和中心网络模块被抓获的帮助下Cytoscape插件分子复杂程度检测(MCODE)参数 截止 = 2 、节点分 截止 = 0.2 , K − 核心 = 2 ( 31日]。拓扑参数也被计算,和生存分析使用通过生存包临床信息中心模块。

 2.5。COX模型建设和验证

消除患者没有总体生存数据后,617名患者的数据被用于生存分析。所有患者随机分为两组的帮助下脱字符号方案,培训组和测试组( 32]。火车组用于构建考克斯预后签名,测试组是用于验证签名。火车组执行单变量Cox比例风险回归分析识别候选基因与生存相关。然后,套索处罚回归模型来实现同时收缩和变量选择和防止预后模型过度拟合。随后,进行多变量Cox比例风险回归模型和相应的系数计算火车组。预测的总体生存信息与每个病人的风险评分两组的基础上评估预后基因的表达水平及其对应的系数在火车组。在两组患者分为低收入或高危人群根据火车的风险评分中位数。生存曲线被绘制利用生存方案评估的差异之间的存活率高,低风险患者两组。此外,接受者操作特征(ROC)曲线构造了基于survivalROC包和曲线下的面积(AUC)测量评估预后的预测能力对临床结果签名。风险评分分布、存活时间和基因表达模式训练和测试组的患者在R可视化。

 3所示。结果 3.1。度识别和验证

六个地理数据集的详细信息在这个研究显示在表中 1。254度174年总共包括80个调节基因和表达下调基因通过筛选Limma包和集成的基本方案(表6数据集 S1)。前20名,和表达下调基因综合分析后显示在图中 1(一)。度从TCGA数据库包含1386调节和2142个基因表达下调(表 S2)。最后,212年重叠度包含46个调节和166个表达下调基因被确定(图 1 (b)和表 S3)。此外,病人的临床资料也组织为了生存分析(表 S4)。

六个地理信息数据集。

数据集 平台 样品数量(肿瘤/控制)
GSE21510 人类基因组(HG-U133_Plus_2) Affymetrix U133 + 2.0数组 148 (104/44)
GSE24514 人类基因组(HG-U133A) Affymetrix U133A数组 49 (34/15)
GSE32323 人类基因组(HG-U133_Plus_2) Affymetrix U133 + 2.0数组 44 (22/22)
GSE89076 安捷伦- 039494 SurePrint G3人类通用电气v2 039381 x60k微阵列 80 (41/39)
GSE110225 人类基因组(HG-U133A) Affymetrix U133A数组;人类基因组(HG-U133_Plus_2) Affymetrix U133 + 2.0数组 60 (30/30)
GSE113513 [PrimeView] Affymetrix人类基因表达数组 28日(14/14)

度识别TCGA从地理和验证。(一)前20名,表达下调基因在六个地理数据集基于一个基本方案。(b)之间的重叠度TCGA地理和数据库。

 3.2。功能富集分析

解释212年的潜在生物功能重叠度、生物过程,分子功能,reactome通路富集分析被处决。所涉及的生物过程主要是刺激反应和代谢过程(图 2(一个)和表 S5)。分子功能显著富集蛋白结合和催化活性(图 2 (b)和表 S6)。根据reactome通路富集分析,相关的调节基因主要是通过GPCR信号和细胞外基质组织(图 2 (c)和表 S7)。和基因表达下调对金属离子参与反应,代谢、信号转导、跨膜运输的小分子(图 2 (d)和表 S8)。

度的功能富集分析。(a)排名前十的生物过程浓缩,度使之抑制。(b)分子功能的前十项浓缩,度使之抑制。(c)的前十项reactome通路调节度的浓缩。(d)的前十项reactome通路富集度使之抑制。

 3.3。PPI网络和模块分析

37调节之间的质子泵抑制剂和131年通过字符串表达下调基因发掘数据库相结合 分数 ≥ 0.4 ,PPI网络包含168个节点和417个交互(图显示 3(一个)和表 S9)。进一步研究中心网络模块的复杂网络,两个模块和一个中心 分数 > 5 提取基于MCODE(数据吗 3 (b)和 3 (c))。和三个拓扑参数覆盖程度、亲密感中心,中间性中心计算测量中心节点在网络中心模块(表 S10和 S11)。中心基因参数大于每组的均值被认为反映了网络模块的重要生物学特性。然而,模型1中所有参数都是相同的,但CXCL家族基因占一半。SLC26A3和SLC30A10基因模型2中被定义为中心。然后,路径上的两个模块的影响也被研究。模型1中的基因显著富集在9个途径,和五大通路恰逢46调节基因主要监管的途径,这可能表明,模型1中的调节基因是显性(图 3 (d))。模型2中的基因主要聚集在六个途径,和五大通路的通路受到166个表达下调基因的影响,显示,金属硫蛋白(MTs)模型2(图中发挥了重要作用 3 (e))。生存分析中心模块建议CXCL8, CXCL13和CLCA1与预后相关( P < 0.05 ),和高表达组提出更好的预后(数字 3 (f)- - - - - - 3 (h))。

PPI网络的建设和模块分析。(一)PPI网络与红色节点调节基因表达下调基因和绿色节点。(b) PPI网络的模块1。(c) PPI网络的模块2。模块1 (d) Reactome通路富集。模块2 (e) Reactome通路富集。(f) CXCL8存活曲线。(g) CXCL13存活曲线。(h) CLCA1存活曲线。

 3.4。COX模型建设和验证

617名患者的数据被随机分为两组,火车组(309)和测试组(308)。102年,基因捕获通过单变量Cox比例风险回归模型在火车组,这与生存时间显著相关( P < 0.001 )和所有属于高危基因( 人力资源 > 1 )(表 S12)。然后,16个代表基因筛选的同时通过收缩和变量选择套索处罚在火车组(数据回归模型 4(一)和 4 (b)和表 向)。预后基因签名参与8基因开发使用多变量Cox比例风险回归模型,涵盖Muellerian-inhibiting因素(抗苗勒氏管激素)、跨膜蛋白270 (WBSCR28) surfactant-associated蛋白2 (SFTA2) myosin-2 (MYH2),经营领域,第4类,转录因子1 (POU4F1),蛋白质同源框SIX4 (SIX4) pyroglutamyl-peptidase 1蛋白质(PGPEP1L)和配对盒蛋白质Pax-5 (PAX5)(表 2)。所有的八个基因 人力资源 > 1 被认定为危险预后基因,这暗示病人的风险增加了基因表达的上升。风险分数计算基于基因表达值和相关系数,和所有患者分为高或低风险组根据火车的风险评分中位数集团(数字 5(一个)和 5 (b))。存活时间统计在高和低风险的组织表现出数字 5 (c)和 5 (d)。显然,存活率显著差异是代表之间的高收入和低风险组在火车上组在图 5 (e),图 5 (f)验证测试组存在显著差异。低风险组的生存率分别为94.3% (95% CI: 90.6% - -98.2%), 88.6% (95% CI: 82.1% - -95.6%)和65.3% (95% CI: 49.3% - -86.4%) 1、3、5年,分别为85.8% (95% CI: 80.2% - -91.8%), 70.3% (95% CI: 62.0% - -79.7%)和50.4% (95% CI: 37.0% - -68.5%)的高危人群组训练。预后的基因签名生存预测的准确性提出了AUC为0.713和0.614,分别火车组和测试组(数字 5 (g)和 5 (h))。上升的风险评分,基因表达的分布趋势是显示在图 5(我)和 5 (j)。

套索回归分析火车组。(一)套索系数的预后基因 P < 0.001 。(b)选择最优值λ通过10倍交叉验证。

为八个基因在火车组预后信息。

基因符号 单变量分析 多变量分析
人力资源(95%置信区间) P 价值 人力资源(95%置信区间) P 价值 系数
抗苗勒氏管激素 1.001 (1.000 - -1.02) 0.000297 1.001 (1.000 - -1.001) 0.011546 0.000842
WBSCR28 1.022 (1.010 - -1.033) 0.000139 1.012 (0.999 - -1.026) 0.080719 0.012188
SFTA2 1.001 (1.001 - -1.002) 1.61 E -05年 1.001 (1.001 - -1.002) 0.000137 0.001245
MYH2 1.061 (1.029 - -1.095) 0.000162 1.067 (1.027 - -1.108) 0.00076 0.064845
POU4F1 1.005 (1.003 - -1.008) 5.65 E -05年 1.004 (1.002 - -1.007) 0.002323 0.004278
SIX4 1.003 (1.002 - -1.004) 6.33 E -07年 1.003 (1.002 - -1.005) 1.79 E -05年 0.003124
PGPEP1L 1.061 (1.032 - -1.090) 2.46 E -05年 1.070 (1.038 - -1.103) 1.43 E -05年 0.067637
PAX5 1.001 (1.000 - -1.001) 1.53 E -05年 1.001 (1.000 - -1.001) 0.000106 0.000774

八个基因的评估和确认签名。(一)风险评分分布火车组。(b)的风险评分分布测试组。(c)为火车组生存时间统计。(d)测试组的生存时间统计。为火车组(e)存活曲线。测试组(f)存活曲线。为火车组(g) ROC曲线。测试组(h) ROC曲线。(i)为火车组基因表达模式。 (j) Gene expression pattern for the test group.

 4所示。讨论

目前,TNM阶段是治疗选择和预后预测的主要方针CRC患者。在临床实践中,CRC患者相似的组织病理学特征呈现明显不同预后治疗或不同的反应,这可能与CRC的高分子异质性和可以公开TNM阶段限制对精密医学CRC ( 33- - - - - - 35]。此外,尽管增加有关生物标志物的研究已经积累了专注于肿瘤诊断、治疗和预后,有稀缺生物标志物用于早期诊断、治疗选择和预测临床结果。因此,可靠的预后标志物能够区分病人的预后仍然迫切需要在CRC。

在这个研究中,254度,其中包含80调节基因和174个表达下调基因筛选和综合从六个地理数据集,并映射到RNA TCGA测序数据中提取212包含46个调节和166个表达下调基因重叠度。生物过程分析表明,调节基因主要参与多种代谢过程包括胶原蛋白分解代谢的过程中,多细胞生物的分解过程中,胶原蛋白代谢过程,多细胞有机高分子代谢过程和多细胞有机体的代谢过程。表达下调的基因主要是参与各种对刺激的反应,应对营养化学刺激趋化性和反应,反应像出租车和外部刺激对细胞外的刺激做出反应,和响应等内源性刺激对糖皮质激素的刺激做出反应,对皮质类固醇的刺激做出反应,对类固醇激素的刺激做出反应,激素刺激和反应。分子功能分析表明,调节基因主要影响蛋白质绑定包含趋化因子活动,趋化因子受体结合,细胞因子活性,G-protein-coupled受体结合时,受体结合,等。基因表达下调对催化活性的影响多如裂合酶活性、氧化还原酶的活动,转移酶活动,水解酶的活动。reactome通路富集分析,调节基因主要集中在调节免疫系统和炎症和癌症细胞入侵和转移( 36, 37]。表达下调的基因在CRC-related扮演重要角色的途径参与肿瘤出现前的病变,致癌作用,转移,预后不良 38- - - - - - 40]。

两个中心模块也确认,并在PPI网络拓扑参数计算。基因的拓扑参数模块1没有显著不同,但通路富集的结果主要积累在通路由46个调节基因,揭示了主要处于受控状态,CXCL3, CXCL8, CXCL11 NMU, PPBP。增加处于水平有积极的人际关系与肿瘤大小、程度的入侵,推进阶段,转移,预后不良 41, 42]。高表达的CXCL3检测癌变前的腺瘤和CRC组织和CXCL3显著下调与原发肿瘤相比,肝转移。和CXCL3明显呈现高表达患者的局部相对于系统性疾病( 43]。相反,过度的CXCL8推广扩散,迁移,和入侵CRC的细胞,与CRC血管生成密切相关,转移,预后不良,无病生存 44, 45]。然而,高表达的CXCL8可以作为一个保护屏障肝转移的CRC和配合更好的预后 46, 47]。客观地讲,CXCL8仍在争议的角色。本研究证实CXCL8与预后相关,建议CXCL8高表达组比低表达组更好的预后。除了血管生成,CXCL11是一个重要的细胞因子在炎症的恶化CRC和诱导肿瘤相关巨噬细胞渗透,增强扩散和入侵CRC生成细胞和预后不良( 48- - - - - - 50]。NMU能够促进扩散、迁移和入侵CRC细胞( 51]。也称为CXCL7 PPBP,在CRC和无病生存期(与不良预后相关 52]。SLC26A3和SLC30A10被发现为中心的基因模型2,顶部2重要途径打击MT1M, MT1X, MT1F, MT1G, MT1H, MT1E,占领了片面的子网模型2。SLC26A3 downexpressed CRC发挥了肿瘤抑制作用,有望成为一个候选人在CRC(上皮标记 53, 54]。SLC30A10是可以接受的甲基化epigenotypes分类和分子起源与CRC ( 55]。MTs,低分子量的蛋白质家族,半胱氨酸,包含至少11功能亚型和涉及锌和氧化还原代谢。MTs是epigenetically下调CRC早期发展(特别是MT1G)和倾向于导致预后差 56]。太过度发展的一个至关重要的早期步骤代表溃疡性colitis-associated CRC ( 57]。MT表达也是一个潜在的提醒影响淋巴结转移,尤其是在同步患者肝转移( 40]。MT1G发现肿瘤抑制的能力通过促进CRC分化锌信号( 58]。同时,MT1G过度激活的CRC细胞铂通过激活p53和抑制NF -和5 -氟尿嘧啶 κB活动( 59]。此外,CXCL13和CLCA1中心模块中表达下调,和高表达的更好的预后。CRC CXCL13显示表达明显降低,患者CXCL13删除明显复发的风险更高( 60]。CLCA1也被报道参与CRC的病理生理学和upregulation CLCA1与良好的预后有关( 61年, 62年]。

在目前的研究中,我们检测到基因表达之间的关系及预后CRC患者通过招募309名患者的3528个基因RNA序列数据,确定了102个基因与CRC患者的总生存期显著相关。高度相关的基因信息删除后,制定一套八个基因签名和风险进行评估,分类的CRC患者分为高和低风险组总体存活率明显不同。测试组验证的预后价值八个基因签名能够良好的再现性和鲁棒性,这表明,八个基因签名可以改善预后预测在分子水平上超越传统的TNM阶段。八个基因签名也推动传统TNM预后预测阶段的局限性,由于分子CRC的异质性。目前,一些基因签名已报告的预后预测CRC ( 63年- - - - - - 66年]。报告的签名相比,本研究的独特性,套索回归分析可以执行特征选择和收缩和屏幕高度相关的基因,确定最优基因参与随后的标志性建筑( 66年]。套索回归可以防止过度拟合的基因签名,增加生物信息学分析的准确性( 67年]。我们研究了ROC曲线和测试验证评估预后特征的性能。在未来,八个基因签名的值仍然需要检查在临床指导方针。八个基因签名可以分层的风险CRC患者的术前选择生存,这暗示病人受益于治疗与预后良好,避免不必要的治疗与预后不良。

最后,签名或多或少的基因研究在人类肿瘤。单克隆抗体针对anti-mullerian-hormone-receptor II (AMHRII)是通过肿瘤相关巨噬细胞参与先进/转移性CRC,执行第二阶段研究[ 68年]。WBSCR28没有深入研究在人类肿瘤,但它压抑了雄激素受体在前列腺癌( 69年]。SFTA2被确认为一个潜在的无病生存期结肠癌预后基因的潜在生物标记区分肺腺癌和鳞状细胞癌( 70年, 71年]。MYH2确认显著改变在肝细胞癌和鳞状细胞癌的起源中高度表达在肺部之前的头颈部恶性肿瘤患者( 72年, 73年]。POU4F1调节和诱导神经内分泌表型在小细胞肺癌 74年]。SIX4促进肿瘤血管生成和转移通过激活AKT通路在CRC ( 75年, 76年]。PGPEP1L证实CRC通过表达图谱数据库中表达下调,首先提出(表作为一个独立的预后因素 S14系列)。PAX5被确认与腹膜转移相关CRC ( 77年]。

 5。结论

总之,我们发现基因中心的帮助下参与了CRC的发病机制综合生物信息学分析。我们也提出一个八个基因签名包括抗苗勒氏管激素,WBSCR28, SFTA2, MYH2, POU4F1, SIX4 PGPEP1L, PAX5,将提供指导意义在CRC预后的预测和治疗选择。然而,八个基因签名的应用程序仍然需要在临床评估和验证。

 缩写 儿童权利公约:

结肠直肠癌

 TNM:

Tumor-node-metastasis

 度:

差异表达基因

 地理:

基因表达综合

 TCGA:

癌症基因组图谱

 PPI:

蛋白质相互作用

 MTs:

金属硫蛋白

 基本:

RobustRankAggreg

 MCODE:

复杂的分子检测

 中华民国:

接受者操作特性

 AUC:

曲线下的面积

 抗苗勒氏管激素:

Muellerian-inhibiting因素;她们血液中的抗苗勒氏管激素

 WBSCR28:

跨膜蛋白270

 SFTA2:

Surfactant-associated蛋白2

 MYH2:

Myosin-2

 POU4F1:

经营领域,第4类转录因子1

 SIX4:

同源框蛋白SIX4

 PGPEP1L:

Pyroglutamyl-peptidase 1蛋白质

 PAX5:

蛋白质Pax-5成对的盒子。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 作者的贡献

Benjiao锣和Yanlei拷了同样的工作。

 确认

这项工作得到了山东省主要研究和发展计划,中国(2019号gsf107096)。

 补充材料

表S1: 254度筛选Limma包和集成的基本包六个地理数据集。

表S2:度TCGA提取数据库。

表S3: TCGA六个地理数据集和数据库之间的重叠度确定。

表S4:病人的临床信息组织进行生存分析。

表S5:重叠度的生物过程分析。

表S6:重叠度的分子功能分析。

表S7: reactome通路调节重叠度的丰富。

表S8: reactome途径丰富的表达下调重叠度。

表S9:重叠度认同的蛋白质相互作用的总和 分数 ≥ 0.4 。

表S10: 1三种拓扑参数计算模块。

表S11:三种拓扑参数计算模块2。

表S12:单变量Cox比例风险为火车组回归分析。

表向:套索处罚回归为火车组执行。

表S14系列:微分PGPEP1L在人类的表情。

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A。 DiCara D。 Dhalla N。 迪尔 R。 Dookran 美国年代。 德累斯顿 G。 埃尔德里奇 J。 等 G。 el-Naggar 答:K。 英格 年代。 教唆犯 j . A。 芬耐尔 T。 摩天 r . L。 费雪 年代。 弗雷泽 年代。 弗里克 J。 盖伯瑞尔 美国B。 甘利 我。 高 J。 Garraway l。 Gastier-Foster j . M。 男孩旁边 G。 Gehlenborg N。 Ghossein R。 吉布斯 r。 佐丹奴 t·J。 Gomez-Hernandez K。 格里姆斯比 J。 总值 B。 豹头王 R。 哈德吉潘 一个。 哈珀 h·A。 海斯 d . N。 海曼 d . I。 赫尔曼 j·G。 Hoadley k。 Hofree M。 霍尔特 r。 霍伊尔 答:P。 黄 f·W。 黄 M。 Hutter c . M。 Ideker T。 Iype l 雅各布森 一个。 杰弗瑞 s R。 琼斯 c, D。 琼斯 s . j . M。 Kasaian K。 Kebebew E。 Khuri f·R。 金 J。 克莱默 R。 Kreisberg R。 Kucherlapati R。 Kwiatkowski d . J。 Ladanyi M。 赖 p . H。 Laird p W。 着陆器 E。 劳伦斯 m . S。 李 D。 李 E。 李 年代。 李 W。 Leraas k . M。 ·利希滕贝格 t M。 利希滕斯坦 l 凌ydF4y2Ba P。 凌 年代。 刘 J。 刘 W。 刘 Y。 LiVolsi 诉。 陆 Y。 马 Y。 Mahadeshwar h·S。 马拉 m·A。 梅奥 M。 麦克费登 d·G。 孟 年代。 迈尔逊 M。 Mieczkowski p。 米勒 M。 米尔斯 G。 摩尔 r。 摩斯 l E。 Mungall a·J。 穆雷 b。 Nikiforov y E。 高贵的 m . S。 Ojesina 答:我。 Owonikoko t·K。 Ozenberger b。 Pantazi 一个。 Parfenov M。 公园 p . J。 帕克 j·S。 Paull e . O。 Pedamallu c·S。 Perou c . 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