心肌梗死 炎症介质 1466 - 1861 0962 - 9351 Hindawi 10.1155/2020/9248479 9248479 研究文章 瘦素促进变应性鼻炎中ILC2s产生IL-17 温 Yanhui 1 曾 庆祥 2 罗 西 2 马 Renqiang 3. 唐 听泉 2 https://orcid.org/0000-0001-6653-2382 刘 Wenlong 2 Reale 玛塞拉 1 耳鼻咽喉部 东莞市松山湖中心医院 东莞 中国 2 耳鼻咽喉部 广州市妇女儿童医疗中心 广州医科大学 广州 中国 gzhmc.edu.cn 3. 耳鼻喉科学学系 耳鼻咽喉医院 第一附属医院 中山大学 广州 中国 sysu.edu.cn 2020 9 9 2020 2020 24 5 2020 10 8 2020 31 8 2020 9 9 2020 2020 版权所有©2020温艳辉等人。 这是一篇在知识共享署名许可下发布的开放存取的文章，它允许在任何媒体上无限制地使用、传播和复制，只要原始作品被适当地引用。

背景．白介素17在过敏性疾病中起重要作用。多项研究证实瘦素通过诱导ROR促进Th17免疫应答 γt转录。ILC2是早期免疫反应的重要组成部分。因此，本研究旨在探讨瘦素对AR中ILC2产生IL-17的影响。 方法15名AR患者和15名健康对照者入选。测定血清瘦素水平，并使用酶联免疫吸附试验（ELISA）分析其与IL-17+ILC2细胞频率的相关性瘦素刺激ILC2，ELISA检测IL-17、IL-5和IL-13的表达，实时PCR证实相关途径。 结果我们发现AR患者的血清瘦素和产生IL-17的ILC2的频率明显高于对照组。与瘦素一起孵育后，IL-17+ILC2细胞的频率和ILC2产生的IL-17的频率与对照组相比上调。我们还发现瘦素诱导ROR γt和Ahr的表达。此外，瘦素诱导产生il -17的ILC2同时表达IL-5和IL-13。 结论我们的数据提供了初步证据，证明瘦素诱导的ILC2细胞产生IL-17依赖于ROR γt和Ahr的表达和瘦素的阻断可能是治疗急性变应性鼻炎的一个有希望的靶点。

 广东省自然科学基金 2016年a03031016 东莞市社会科学技术发展(重点)项目 201950715024194 广州市妇女儿童医疗中心 pre -国家自然科学基金委- 2018 - 005 yip - 2016 - 022 广州市珠江新城项目 201710010085 国家自然科学基金资助项目 81970861 81700892 81600785 1.导言

流行病学研究表明，全世界有超过5亿人受到过敏性鼻炎(AR)的影响，尤其是儿童[ 1]．近年来，我国AR发病率也在显著增加[ 2]．

白介素-17主要由Th17细胞分泌，在变应性疾病中发挥重要作用。例如，在哮喘患者的肺、痰和支气管肺泡灌洗液(BALF)中发现IL-17 [ 3.， 4]．此外，IL-17的水平与AR的严重程度相关[ 4]．既往研究也提示外源性抗il -17和抗il -23抗体可缓解卵清蛋白诱导AR小鼠的症状、Th2反应及血清IgE水平[ 5- - - - - - 7]．

ILC2广泛分布于脂肪相关淋巴组织、肠、肺、皮肤中，是早期免疫反应的重要成员。近期研究表明，ILC2s可产生IL-17，并表达较高水平的维甲酸受体相关孤儿受体- γt (ROR γt)，调节各种免疫细胞中IL-17的转录[ 8， 9]．

瘦素是肥胖(ob)基因编码的一种16kda非糖基化多肽，可调节能量稳态、神经内分泌功能、血管生成、造血和T细胞激活和功能[ 10]．多项研究证实瘦素通过诱导ROR促进Th17免疫应答 γ系统性红斑狼疮和关节炎的t转录[ 11， 12]我们以前的数据证明瘦素的上调促进AR中的ILC2反应，这一过程是通过PI3K/AKT途径实现的[ 13]因此，本研究旨在探讨瘦素对AR中ILC2产生IL-17的影响。

 2.方法 2.1.病人

2019年1月至2019年6月在广州市妇女儿童医疗中心入组15例屋尘螨单敏AR患者和15例健康对照。过敏性鼻炎的定义参照《过敏性鼻炎及其对哮喘的影响指南》(2010)。诊断标准包括典型症状和病程(>2年)，过敏原试验阳性 Dermatophagoides pteronyssinus和 Dermatophagoides farinae皮肤点刺试验( 鞭痕 直径 > 3. 毫米 )和特异性IgE测定(>0.35 kIU/l, Phadia，乌普萨拉，瑞典)[ 1].特应性皮炎、哮喘和其他鼻部疾病患者以及在前1个月内使用全身和鼻皮质类固醇的患者被排除在外。所有研究对象的BMI正常。研究方案由当地伦理委员会委员会批准，并获得书面知情同意书（编号20691）。

 2．2.流式细胞术检测ILC2

采用淋巴组织(Fresenius Kabi Norge AS, Oslo, Norway)密度梯度离心法分离AR患者外周血单个核细胞(PBMCs)。PMA (50 ng/ml, Sigma-Aldrich)、碘霉素(500 ng/ml, Sigma-Aldrich)和Brefeldin A (BD, Oxford, United Kingdom)刺激4小时。同时加入IL-25 (50 ng/ml)、IL-33 (50 ng/ml)、TSLP (50 ng/ml)和IL-2 (10 U/ml) (R&D Systems, USA)刺激ILC2。然后用CD2 (rpa2,10)， CD3 (OKT3)， CD14 (61D3)， CD16 (CB16)， CD19 (HIB19)， CD56 (TULY56)， CD235a (HIR2)， eBioscience, San Diego, CA)， FceRI (9E1, eBioscience)和CD45抗体(2D1)， CRTH2 (BM16, BD Biosciences, NJ)， CD127抗体(HIL-7R-M21, BD Biosciences, NJ)对PBMCs进行染色以鉴定ILC2s。采用Cytofix (BD Biosciences, NJ)细胞内细胞因子染色法，按照制造商说明书的要求，检测PBMCs中IL-5 (JES1-39D10)-、IL-13 (JES10-5A2)-和IL-17A (BL168)-阳性ILC2细胞。本试验采用Beckman流式细胞仪(Beckman Coulter, Hercules, CA, USA)。

 ２．３．ILC2排序

在耗尽系谱阳性(Lin+)细胞通过荧光素异硫氰酸酯- (FITC-)偶联抗体CD2、CD3、CD14、CD16、CD19、CD56、CD235a和Fc ε国际扶轮,lineage-negative(林-)细胞取自AR患者的外周血细胞。然后,丰富了林-细胞用藻红蛋白- (PE-)结合的CRTH2和藻红蛋白- cy7结合的CD127进行染色(BD Biosciences, NJ)。林-CRTH2+CD127+细胞( 1．5 × 10 5 根据说明，使用纯度超过95%的FACSAria（BD Biosciences，NJ）对每毫升细胞进行分类( 1.0 × 10 5 )在含有10%胎牛血清和1%青霉素/链霉素的RPMI-1640培养液中培养7天，细胞因子联合(CC): IL-25 (50 ng/ml)、IL-33 (50 ng/ml)、TSLP (50 ng/ml)和IL-2 (10 U/ml) (R&D Systems, USA)。刺激实验:CC、CC+leptin (100 ng/ml)、CC+leptin (100 ng/ml)+ROR γt抑制剂(100 ng/ml)和CC+leptin (100 ng/ml)+Ahr抑制剂(100 ng/ml) (R&D Systems, USA)刺激各组72小时。

 ２.４.实时定量PCR (qRT-PCR)

用TRIzol试剂(Life Technologies, Carlsbad, California)从ILC2s中分离总RNA。用cDNA试剂盒(Qiagen)合成cDNA。采用ABI PRISM 7300检测系统进行PCR扩增。结果归一化为GAPDH。本研究使用的引物如下:ROR γt向前5 ” -ccg CTT CTT -3 ” 和反向5 ” -TGC AGG AGT AGG CCA CAT TAC A-3 ” ；Ahr向前5 ” -TCCTTGGCTCTGAACTCAAGCTGT-3 ” 和反向5 ” -GCTGTGGACAATTGAAAGGCACGA-3 ” ；和GAPDH转发5 ” -AGCCACATCGCTCAGACC-3 ” 和反向5 ” -GCCCAATACGACCAAATCC-3 ” ．

 2．5．酶联免疫吸附试验(ELISA)

采用制造商所述的ELISA试剂盒(R&D Systems, USA)测量ILC2上清中IL-17的水平。leptin (22 pg/ml)和IL-17 (15 pg/ml)测定的敏感性分别为:leptin (22 pg/ml)和IL-17 (15 pg/ml)。

 2.6。统计分析

采用GraphPad Prism软件。Kruskal-Wallis组的差异有统计学意义 H 测试或Mann-Whitney U 测试。进行Spearman秩相关分析。一个 P 值小于0.05定义为显著差异。

 3.结果 3.1.AR患者血清瘦素和产生IL-17的ILC2s之间的相关性

研究对象的特征见表 1．AR组和对照组患者的年龄、性别比例和年龄具有可比性。我们发现AR中产生il -17的ILC2s的频率明显高于对照组( P < 0．05 )(数据 1 (b)和 1 (d))与对照组相比，AR患者的瘦素蛋白表达显著上调( P < 0．05 )(图 1 (c)）.AR患者血清瘦素蛋白表达与产生il -17的ILC2s频率呈正相关( r ＝ 0.64 ， P < ０．０１ )(图 1 (e)）.

AR和对照组患者的人口学特征。

组 AR群 控制
数量 15 15
性别(男:女) 8: 7 8: 7
年龄(年) 24.6 (18-42) 27.3成熟女性(18 - 45)
身体质量指数 20.5 (18.7 - -22.7) 21.2 (19.3 - -23.4)
TIgE(国际单位/毫升) 178.2 (48.5 - -671.3) ∗ 38.7 (22.5 - -58.9)

∗ 与对照组相比,， P < 0．05 ．

AR与对照组血清瘦素表达及产生il -17的ILC2s频率的比较ILC2控制策略和代表流式细胞仪显示IL-17-producing ILC2频率(a, b)。血清的蛋白表达瘦素和频率IL-17-producing ILC2s 15 AR患者和15之间ELISA控制(c, d)。血清中瘦素和频率之间的相关性IL-17-producing ILC2s 15 AR患者(e)。 ∗ 与控制相比, P < 0．05 ．分别加入IL-25 (50 ng/ml)、IL-33 (50 ng/ml)、TSLP (50 ng/ml)、IL-2 (10 U/ml)刺激72h。 P 数值是用曼-惠特尼法确定的 U 测试。相关性采用Spearman秩法测定。

 3.2。Leptin诱导il -17产生ILC2s依赖于ROR<italic>γ</italic>t和Ahr

当仅在分选细胞中加入PBS时，AR患者产生il -17的ILC2s的频率几乎无法检测到。CC (IL-25 (50 ng/ml)、IL-33 (50 ng/ml)、TSLP (50 ng/ml)和IL-2 (10 U/ml)的添加增加了产生il -17的ILC2s的频率。此外，与CC相比，瘦素与CC的结合进一步增加了il -17产生ILC2s的频率(图) 2(一个)和 2 (b)）.

瘦素诱导产生il -17的ILC2s依赖于ROR γt和Ahr的变化。(a)流式细胞术leptin诱导产生il -17的ILC2s。(b) ELISA法检测瘦素刺激后ILC2产生的IL-17蛋白。(c, d) RT-PCR显示瘦素诱导ROR γt和Ahr的表达。 ∗ 与PBS相比, P < 0．05 ．＃与CC组相比， P < 0．05 ．CC:细胞因子组合:IL-25 (50 ng/ml)、IL-33 (50 ng/ml)、TSLP (50 ng/ml)、IL-2 (10 U/ml)。瘦素,100 ng / ml;ROR γT抑制剂，100 ng/ml;Ahr抑制剂，100ng /ml。PMA (50 ng/ml, Sigma-Aldrich)、碘霉素(500 ng/ml, Sigma-Aldrich)和Brefeldin A (BD, Oxford, United Kingdom)刺激4小时。本实验采用6例AR患者，每次实验均进行3次独立试验。 P 使用Kruskal-Wallis法确定数值 H 测试。

与对照组相比，ILC2培养上清中IL-17的产生也在瘦素刺激后上调(图) 2 (c)）.但是，两个ROR的添加 γt抑制剂和Ahr抑制剂显著降低瘦素诱导的IL-17生成（图 2 (c)）.我们一致观察到瘦素诱导ROR γt和Ahr的ILC2表达(图 2 (d)和 2 (e)).为了证实产生IL-17的ILC2是否具有与传统ILC2相同的特征（产生IL-5和IL-13），我们通过产生IL-17的ILC2测量了IL-5和IL-13的表达。我们的结果表明，瘦素诱导产生IL-17的ILC2同时表达IL-5和IL-13（图 3.）.

产生il -17的ILC2s同时表达IL-5和IL-13。流式细胞术检测IL-5、IL-13、IL-17在ILC2上的表达。CC:细胞因子组合:IL-25 (50 ng/ml)、IL-33 (50 ng/ml)、TSLP (50 ng/ml)、IL-2 (10 U/ml)。本实验采用6例AR患者，每次实验均进行3次独立试验。

 4.讨论

在本研究中，我们发现瘦素诱导ILC2细胞产生IL-17依赖于ROR γ我们的研究为IL-17的调节提供了一条新的途径。

由脂肪组织产生的瘦素在免疫中起着重要作用[ 10， 14]．在适应性免疫中，瘦素已被证实在人类和小鼠的Th1、Th2和Th17反应中发挥作用[ 15- - - - - - 17]．例如，Zheng等的研究发现，瘦素并没有改变Th2细胞在体内和体外的分化，而是促进了Th2细胞的存活和增殖，表现为IL-4、IL-5、IL-13的表达增加[ 18]．对于先天免疫，我们之前的数据表明瘦素也参与了AR中ILC2的调节，这一过程是通过PI3K/AKT通路实现的[ 13]．Zheng等人的研究一致表明，Ob-/-和哮喘模型野生型对照小鼠之间ILC2s的总数量减少，但频率相当。

ILC2的扩增和发育需要IL-2、TSLP、IL-25、IL-33等细胞因子。IL-25促进炎性ILC2增殖(Lin−IL-17RB高KLRG1高ST2−)，而IL-33诱导自然的ILC2s (Lin-IL-17RB低KLRG1intST2+) ［ 19- - - - - - 21]．既往研究证实，天然ILC2s产生少量IL-17，但炎性ILC2s可表达高水平的IL-17 [ 19- - - - - - 21]．炎性ILC2s也表达ROR γt，它是各种类型免疫细胞中IL-17表达的主调节因子[ 22- - - - - - 24]．

我们的数据表明，leptin的添加增强了IL-17+ ILC2细胞的扩张和IL-17的产生。而且，这个过程依赖于ROR的表达式 γt和Ahr，因为ROR时IL-17表达明显受到抑制 γ加入t和Ahr抑制剂。Ahr是Th17细胞因子表达的另一调节因子，其受体(Ahr)在Th17细胞中高度表达[ 25]．

先前的研究也表明，Ahr在ILC的调节中起着重要作用。例如，Ahr是维持肝内ILC1和ILC3维持和功能所必需的[ 26， 27]．抑制Ahr表达可促进肠道抗蠕虫免疫，而激活Ahr可抑制ILC2功能，增强ILC3功能，从而保护宿主 枸橼酸杆菌属rodentium感染( 28]．这些结果表明，Ahr途径参与ILC2-ILC3平衡，从而对各种病原体产生适当的免疫。我们的数据一致表明，瘦素通过Ahr途径通过ILC2调节IL-17的产生。

与之前的研究一致，我们的研究结果还表明，leptin诱导的ILC2s同时产生IL-5和IL-13，这与记忆/效应细胞IL-17+Th2相似。这些数据提示瘦素诱导的ILC2同时具有ILC2和Th17细胞的特征。

我们的研究也有一些局限性。首先，我们通过瘦素刺激血液ILC2。但瘦素对局部ILC2(如肺和鼻组织)的影响尚未探讨。其次，本研究没有使用动物模型，这也限制了我们的结论。第三，未探讨瘦素诱导的ILC2与Th17细胞的相互作用。

总之，我们的数据提供了初步证据，表明瘦素诱导ILC2细胞产生IL-17依赖于ROR γt和Ahr的表达和瘦素的阻断可能是治疗急性变应性鼻炎的一个有希望的靶点。

 数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

 道德认同

研究方案得到了当地伦理委员会的批准。

 同意

获得书面知情同意。

 利益冲突

作者声明他们没有相关的利益冲突。

 作者的贡献

文彦辉、曾庆祥、罗西等人对这部作品都有贡献。

 致谢

本研究由国家自然科学基金资助项目(No. 81600785, No. 81700892, No. 81970861)，广州市珠江科技新星计划资助项目(No. 201710010085)，广州市妇女儿童医疗中心临床重点专科资助，国家自然科学基金(No. 81600785, No. 81700892, No. 81970861)资助。广州市妇女儿童医疗中心儿科研究所资助项目(YIP-2016-022、prensfc -2018-005)，东莞市社会科学技术发展(重点)项目(201950715024194)，广东省自然科学基金资助项目(2016A03031016)。

 布罗克 j·L。 Bousquet J。 Baena-Cagnani C.E。 Bonini 年代。 卡诺尼卡 g·W。 萨莱 t . B。 范Wijk r·G。 太 K。 Zuberbier T。 Schunemann h·J。 过敏性鼻炎及其对哮喘的影响(ARIA)指南:2010年修订 过敏和临床免疫学杂志 2010 126 3. 466 476 10.1016 / j.jaci.2010.06.047 2 - s2.0 - 77956378655 20816182 王 Y。 洛布斯坦 T。 世界儿童超重和肥胖趋势 国际儿童肥胖杂志 2006 1 1 11 25 10.1080 / 17477160600586747 2 - s2.0 - 33749446753 17902211 鲻鱼 年代。 哈米德 Q。 Davoineb F。 Nutku E。 Tahaa R。 页面 N。 Olivenstein R。 埃利亚斯 J。 Chakir J。 IL-17在哮喘气道中增加，并诱导人支气管成纤维细胞产生细胞因子 过敏和临床免疫学杂志 2001 108 3. 430 438 10.1067 / mai.2001.117929 2 - s2.0 - 0034833339 11544464 Chakir J。 香农 J。 鲻鱼 年代。 Fukakusa M。 埃利亚斯 J。 Laviolette M。 Boulet l . P。 哈米德 Q。 中度至重度哮喘气道重塑相关介质:类固醇对TGF-的影响 β、IL-11、IL-17、I型、III型胶原蛋白表达 过敏和临床免疫学杂志 2003 111 6 1293 1298 10.1067 / mai.2003.1557 2 - s2.0 - 0037841704 12789232 Ciprandi G。 德阿米奇 M。 Murdaca G。 菲诺格利奥 D。 里恰尔多洛 F。 Marseglia G。 托斯卡 M。 血清白细胞介素-17水平与变应性鼻炎的临床严重程度有关 过敏 2009 64 9 1375 1378 10.1111 / j.1398-9995.2009.02010.x 2-s2.0-68949217323 19226302 全 s . H。 张 y L。 汉 D.H。 Iwakura Y。 Rhee c·S。 白介素- 17a在小鼠变应性鼻炎模型中对变应性炎症的发展和调节的贡献 过敏，哮喘和免疫学年鉴 2012 108 5 342 350 10.1016 / j.anai.2012.02.014 2 - s2.0 - 84862785630 王 M。 张 W。 商 J。 杨 J。 张 l Bachert C。 IL-23和IL-17对变应性鼻炎小鼠模型的免疫调节作用 临床和实验过敏 2013 43 8 956 966 10.1111 / cea.12123 2 - s2.0 - 84880973846 23889249 蔡 T。 邱 J。 霁 Y。 李 W。 丁 Z。 锁 C。 IL-17-producing ST2+第2组先天淋巴样细胞在肺炎症中起致病作用 过敏与临床免疫学杂志 2019 143 1 229 244. e9 10.1016 / j.jaci.2018.03.007 2 - s2.0 - 85046778910 29625134 Golebski K。 Ros x R。 Nagasawa M。 van Tol 年代。 Heesters b。 Aglmous H。 Kradolfer c·m·A。 Shikhagaie M . M。 一块牛肉 年代。 过放荡生活 p W。 范德鲁宁 c . M。 Fokkens W.J。 吐 H。 巴尔 s M。 il - 1 β、IL-23和TGF- β驱动人ILC2s对产生il -17的ILCs在鼻腔炎症中的可塑性 自然通讯 2019 10 1 2162 10.1038 / s41467 - 019 - 09883 - 7 2 - s2.0 - 85065801106 31089134 Matarese G。 Moschos 年代。 Mantzoros c·S。 瘦素在免疫学 免疫学杂志 2005 174 6 3137 3142 10.4049/Jimunol.174.6.3137 2 - s2.0 - 14844363594 15749839 余 Y。 刘 Y。 史 f . D。 邹 H。 Matarese G。 La静脉 一个。 前沿:瘦素诱导ROR γt在CD4中的表达+T细胞促进系统性红斑狼疮Th17反应 免疫学杂志 2013 190 7 3054 3058 10.4049 / jimmunol.1203275 2 - s2.0 - 84875464349 23447682 邓 J。 刘 Y。 杨 M。 王 年代。 张 M。 王 X。 Ko k . H。 华 Z。 太阳 l 曹 X。 陆 l 瘦素通过增强Th17细胞反应加剧胶原诱导的关节炎 关节炎和风湿病 2012 64 11 3564 3573 10.1002 / art.34637 2 - s2.0 - 84868129089 22833425 曾 Q。 罗 X。 唐 Y。 刘 W。 罗 R。 在变应性鼻炎中，瘦素通过PI3K/AKT通路调控ILC2细胞 炎症介质 2020 2020 9 4176082 10.1155/2020/4176082 32214904 Fantuzzi G。 Faggioni R。 瘦素在免疫、炎症和造血中的调节作用 白细胞生物学杂志 2000 68 4 437 446 11037963 巴特拉 一个。 奥库 B。 Glauben R。 Erben U。 Ihbe J。 Stroh T。 Fedke 我。 常 h . D。 蔡茨 M。 Siegmund B。 瘦素:CD4的关键调节因子+t细胞极化 在体外和 在活的有机体内 内分泌学 2010 151 1 56 62 10.1210 / en.2009 - 0565 2 - s2.0 - 73649112416 19966187 约瑟夫 d . M。 Elbehidy r·M。 Shokry d . M。 Elbehidy E.M。 瘦素对肥胖哮喘患儿Th1/Th2平衡的影响 Brasileiro de Pneumologia 2013 39 5 562 568 10.1590 / s1806 - 37132013000500006 2 - s2.0 - 84889667112 24310629 刘 W。 曾 Q。 周 l 李 Y。 陈 Y。 罗 R。 瘦素/骨桥蛋白轴有助于增强变应性鼻炎中的T辅助17型反应 儿科过敏与免疫学 2018 29 6 622 629 10.1111 / pai.12926 2 - s2.0 - 85052522575 29806975 郑 H。 张 X。 卡斯蒂略 e . F。 罗 Y。 刘 M。 杨 X.O。 瘦素增强变应性气道疾病TH2和ILC2反应 生物化学杂志 2016 291 42 22043 22052 10.1074 / jbc.M116.743187 2 - s2.0 - 84991806428 27566543 黄 Y。 郭 l 邱 J。 陈 X。 Hu-Li J。 Siebenlist U。 威廉姆森 公关部。 城市 j·F。 年少者。 保罗 w·E。 IL-25反应性，谱系阴性KLRG1嗨细胞是多潜能的“炎症”2型固有淋巴细胞 自然免疫学 2015 16 2 161 169 10.1038/ni.3078 2 - s2.0 - 84922857734 25531830 黄 Y。 保罗 w·E。 炎性组2先天淋巴样细胞 国际免疫学 2016 28 1 23 28 10.1093 / intimm / dxv044 2-s2.0-84954198681 26232596 张 K。 徐 X。 帕夏 m·A。 Siebel c·W。 科斯特洛 一个。 Haczku 一个。 业务 K。 梁 T。 朱 J。 Bhandoola 一个。 美拉德 我。 杨 Q。 前沿:notch信号促进2组先天淋巴样细胞的可塑性 免疫学杂志 2017 198 5 1798 1803 10.4049 / jimmunol.1601421 2-s2.0-85014897838 28115527 伊万诺夫 我我。 麦肯齐 b S。 周 l 天所 C.E。 Lepelley 一个。 Lafaille J·J。 Cua d . J。 利特曼 d·R。 孤核受体ROR γt指导促炎IL-17的分化程序+辅助性T细胞 细胞 2006 126 6 1121 1133 10.1016 / j.cell.2006.07.035 2 - s2.0 - 33748588423 16990136 金井 T。 劳斯 Y。 Sujino T。 Hisamatsu T。 Hibi T。 ROR γt依赖性il - 17a产生细胞在肠道炎症发病中的作用 粘膜免疫学 2012 5 3. 240 247 10.1038 / mi.2012.6 2-s2.0-84859879397 22354322 Eberl G。 ROR γT，粘膜表面的多任务核受体 粘膜免疫学 2017 10 1 27 34 10.1038 / mi.2016.86 2 - s2.0 - 85011101191 27706126 木村 一个。 纳卡 T。 Nohara K。 Fujii-Kuriyama Y。 岸本 T。 芳基烃受体调控Stat 1的活化，参与Th17细胞的发育 美国国家科学院学报 2008 105 28 9721 9726 10.1073 / pnas.0804231105 2 - s2.0 - 47749107262 18607004 张 l . H。 胫骨 j . H。 Haggadone m D。 Sunwoo j·B。 芳香烃受体是维持肝脏自然杀伤细胞所必需的 《实验医学杂志》 2016 213 11 2249 2257 10.1084 / jem.20151998 2 - s2.0 - 84994673999 27670593 吻 大肠。 Vonarbourg C。 Kopfmann 年代。 Hobeika E。 芬克 D。 艾瑟 C。 Diefenbach 一个。 天然芳基烃受体配体控制肠淋巴滤泡的器官发生 科学 334 6062 1561 1565 10.1126 / science.1214914 2 - s2.0 - 83855160821 22033518 李 年代。 黄京 j·W。 叶 J。 邱 J。 张 B。 城市 j·F。 年少者。 阿夫拉姆 D。 周 l 芳基烃受体信号细胞本质上抑制肠道2组先天淋巴细胞功能 免疫力 2018 49 5 915 928. e5 10.1016 / j.immuni.2018.09.015 2 - s2.0 - 85056970512 30446384