最近上市的单克隆抗体治疗后DRESS综合征和符合DRESS综合征症状的病例报告

摘要

背景．单克隆抗体是一种有效且广泛耐受的药物，是近年来首次批准的治疗某些疾病的药物。因此，许多药物被美国食品和药物管理局授予“快速通道”或“突破性疗法”的称号，导致在三期临床试验报告之前获得临时批准。尽管这些药物通常是安全的，但一些患者会遇到危及生命的并发症——肌炎和脑炎会导致永久性或暂时性的回忆。药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)综合征是一种很容易被忽略的超敏反应，因为其潜伏期长，表现非特异性。这篇迷你综述主要是为那些可能正在使用这些强有力的治疗方法的从业者提供一个简短的指南。方法．我们使用一系列符合DRESS综合征的症状和FDA自2015年以来批准的单克隆抗体搜索PubMed。然后，我们排除了报告非疱疹感染、免疫缺陷相关感染、注射部位或输液反应等皮肤病并发症的研究。我们通过PubMed、Mendeley和谷歌Scholar搜索和访问了之前的综述和背景研究。结果．在文献中鉴定了两种衣服综合征，两种患者，既与达克里兹姆治疗的结果。没有皮肤症状的脑炎有一种额外的脑炎病例。据报告药物诱导的超敏皮炎，随着Nivolumab的治疗和使用Ipilimumab和Nivolumab或Durvalumab的两种组合治疗，在第一患者和原始皮肤病和第二患者中的水疱中产生的marupopular皮疹和大疱。结论．Daclizumab是最近唯一批准的与DRESS综合征相关的单克隆抗体。DRESS综合征作为一个临床实体的诊断可靠性的局限性，以及缺乏阴性临床试验报告，提示临床医生和监管机构可能需要提高警惕。

1.介绍

单克隆抗体是免疫系统功能障碍，皮肤病，癌症和其他条件的特异性和有效治疗方法[1］.它们可以合成为嵌合的、人源化的或完全人源抗体——尽管完全人源抗体的免疫原性最低，但阿达木单抗能够在一些类风湿性关节炎患者中激发抗药物抗体反应[2］.单克隆抗体治疗的经典超敏反应与其他药物的超敏反应大致相似。过敏反应的表现通常发生在给药后6小时内，包括皮肤、心血管、呼吸、胃肠和神经系统的变化[3.］.

迟发性过敏反应包括DRESS综合征、Stevens-Johnson综合征、血管炎和黄斑丘疹，以及其他疾病[4.］.一旦疾病过程已经开始，患者通常会发育猪，弥漫性皮疹，瘙痒和丘疹，脓疱或囊泡红斑。血液学表现包括淋巴结病，血小板减少症和淋巴细胞增多症，而嗜酸性粒细胞症不是普遍存在的，这一发现有助于疾病的多个命名实践，例如“药物诱导的超敏反综合征”[5.］.

遗传因素似乎发挥作用，利尿剂和抗惊厥药似乎特别有可能引起衣夹综合征。治疗的主要损失是停止骤降的药物和全身糖皮质激素，尽管在停止后的多重复发过程中可能会混淆[6.］.DRESS综合征的潜伏期为2至8周，症状的出现被认为与潜伏的人类疱疹病毒6的重新激活有关，尽管这种重新激活背后的确切机制尚不清楚[7.］.一种提出的病因是犯下的药物或代谢物有助于T细胞活化和病毒再活化[8.］.

在单克隆抗体中，据报道少数少数人引起衣服综合征，包括最近批准的生物药剂。据报道的病例呈现出广泛的marupupulare exanthem和淋巴结病54天，用Vismodegib治疗基底细胞癌（认证2012）--lymph节点活检显示显着的嗜酸性嗜酸性浸润在没有癌细胞的情况下[9.］.vemureafenib，BRAF抑制剂治疗的患者的回顾性队列研究，在131名患者中发现，一种礼服综合征，导致永久停药治疗[10.］.另一种伴侣综合征发生在肝癌（2013年批准2013年）治疗的患者中发生患者，其中作者报告了皮肤爆发，嗜酸性粒细胞和肝肾和肾脏受累[11.］.

FDA于2018年3月自愿永久召回Daclizumab，这是一种被授予“一级第一”称号的单克隆抗体，表明其具有一种新的作用机制。Daclizumab最初设计用于预防急性器官排斥反应，但后来被重新用于复发性多发性硬化的治疗。它的肝毒性导致了FDA的“黑盒”警告标签。在上市后药物警戒的过程中，欧洲药品管理局(EMA)发现多名患者出现嗜酸性粒细胞增多、皮疹以及其他器官或多器官衰竭，怀疑是继发于免疫调节。这些病例仅被追溯确认为DRESS综合征[12.］.最近的报告描述了患有重叠脑膜炎和衣服综合征标准的症状患者[13.］.

IPILIMIMAB是2011年批准的模型药物，以灭活细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4），这是一项发现，该发现是2018年诺贝尔奖所认可的。然而，检查点抑制剂的皮肤表现是不同的，偶尔的生命威胁。服装综合征是与IPILIMIMAB相关的许多不良反应之一。Nivolumab和Pembrolizumab靶编程细胞死亡-1（PD-1），并且已知在治疗后期发生不良皮肤反应，而不是CTLA-4皮肤反应。atezolizumab靶向PD-1配体（PD-L1）并导致与PD-1抑制剂相似的皮肤副作用，但联合治疗呈现严重并发症的统计学显着增加[14.］.

错过这一临床症状的风险是显著的——本综述的目的是评估最近fda批准的用于DRESS综合征皮肤症状的单克隆抗体。案例研究提供了详细的临床图片，其中DRESS综合征的存在或不存在可以相对清晰地排除或排除，而临床试验提供了综合数据，以评估出现与DRESS综合征一致症状的患者比例。

2.方法

使用以下字符串搜索PubMed :(连衣裙或红斑或瘙痒或皮疹或疹或疹）和（Secukinumab或Dinutuximab或Alirocumab或Evarumizumab或含有Mepolizumab或Necitumumab或Elotuzumab或Exiltoxaximab或Ixekizumab或Ixekizumab或exekizumab或者atezolizumab或达克珠单抗或olaratumab或bezlotoxumab或brodalumab或avelumab或奥瑞或dupilumab或durvalumab或将sarilumab或guselkumab OR“inotuzumab单抗”或benralizumab或emicizumab或艾巴利珠或tildrakizumab或burosumab或erenumab或莫加木珠单抗或lanadelumab OR“moxetumomab pasudotox” OR fremanezumab ORGalcanezumab或Cemizlimab或Emapalumab或ravulizumab或caplacizumab）。然后，如果他们不包括最近批准的生物学的皮肤病学不良影响的（a）案例研究，则在所有三位作者之间的协议中排除了研究。关于报告（a）疑似潜在感染的重新激活的皮肤病学表现研究，（b）免疫缺陷相关感染，（c）仅注射部位或注入反应适合搜索标准，（d）被确定为史蒂文斯 - 约翰逊综合征或有毒表现的病例未解释的坏死，或（e）案例仅被排除在外的汇总不良反应。通过Pubmed，Mendeley和Google Scholar搜索之前的评论和背景研究。

3.综合征的皮肤反应

表格中的总结果安排在表中1．我们发现两种案例在文献中坦率地识别出两种衣服综合征，既由于Daclizumab复发多发性硬化症的结果。在这两种情况下，用高剂量皮质类固醇处理综合征，然后进行血浆粉，但在管理中使用一种致残和环磷酰胺和Rituximab [15.］.还有1例患者在用尼鲁单抗治疗肺化生性鳞状细胞癌后出现药物诱导的过敏性皮炎。该患者30%以上的皮肤出现囊泡和大疱，活检证实为表皮下大疱性皮炎伴嗜酸性粒细胞。在同一病例系列中，在黄斑丘疹和瘙痒炎发生之前，使用伊匹单抗和尼单抗联合治疗，一个月后出现大疱，但未累及粘膜。第三例患者接受ipilimumab和durvalumab治疗，出现了地衣样皮炎和瘙痒，足部充满液体的水泡，以及中央瘙痒性皮疹[16.］.另一例瘙痒、红斑斑和丘疹在使用durvalumab和tremelimumab(一种联合检查点抑制剂方案)治疗2个月后出现[17.］.

4.Nonsyndromic皮肤反应

非综合征性皮肤反应的报告也发现了治疗后的少数其他最近批准的单克隆抗体。ixekizumab是一种用于治疗银屑病的IL-17阻断剂，治疗后出现新的银屑病样皮疹[18.]在一名患者中，光敏皮肤喷发[19.在另一个小火山爆发中[20.]在第三名患者中。用Secukinumab治疗，用于治疗牛皮癣和强直性脊柱炎的IL-17A阻断剂，前面是Pemphigus [21.]及另一宗严重的溃疡性苔藓样粘膜炎病例[22.］.杜pilumab是一种用于治疗湿疹的IL-4受体阻滞剂，在3例红斑、瘙痒和大面积皮肤脱皮病例之前进行了治疗[23.］.最后，用Brodalumab治疗前面的牛肝病增生和脓疱病变[24.］.

5.讨论

DRESS综合征是一种独特的、严重的、特殊的药物反应，由于新型生物制剂生产的快速进展以及它们在风湿性、免疫性和肿瘤性疾病治疗中的广泛应用，它比以往任何时候都更加相关。幸运的是，DRESS综合征是一种罕见的疾病，但诊断的困难导致更低的识别率和报告率。临床试验中报道的任何类型的严重皮肤反应都非常罕见，唯一报道的DRESS综合征病例是在daclizumab的临床试验中[25.］.服装综合征造成慢性后遗症甚至死亡的风险，这因延长延迟时期还具有进一步复杂的复杂性。主要挑战是识别出于它的情况，因为大多数临床医生由于其发病率很低，其种族的高可变性以及其临床表现因子受到影响而令人熟悉的情况26.那27.］.虽然发烧、皮疹和嗜酸性粒细胞增多是诊断该综合征的基本特征，但一些非典型特征是吞咽困难、粒细胞缺乏症和乳糜腹水。欧洲药物和生物样本严重皮肤不良反应登记(RegiSCAR)标准被广泛用于诊断。潜在DRESS综合征病例的regiiscar纳入标准至少需要以下4种体征中的3种:发烧超过38°C、至少两个部位的淋巴结肿大、至少一个内脏器官受损伤或血细胞计数异常[28.］.治疗该综合征主要需要早期清除病原体，对轻度患者使用抗组胺药和润肤剂，对中度患者使用皮质类固醇，对重度患者使用血浆置换[29.］.

当存在特异性循环抗体和/或特异性致敏的淋巴细胞时，临床表现被认为是对药物的超敏反应。另一方面，当在缺乏免疫特异性的情况下观察到类似于超敏反应的表现时，就会出现假过敏反应[30.那31］.虽然这种病理生理学分类通常是有用的，但是根据临床症状，不充分允许推断，其中涉及免疫机制，史蒂文斯 - 约翰逊综合征，史蒂文斯 - 约翰逊综合征和综合征[32］.可用的药物呈现模型解释药物超敏反应中小药物抗原如何与HLA和T细胞受体(TCR)分子相互作用，包括半抗原理论、p-i概念、改变肽库模型和改变TCR库模型。药物超敏的临床表现不论涉及何种药物，都具有广谱性，且涉及的病理机制多种多样，这使得诊断和管理更具挑战性[33］.

在非临床毒性研究中，在生物学施用后通常观察到I型过敏反应[34］.I型反应由与肥大细胞和嗜碱性粒细胞相关的特异性IgE抗体介导，其临床表现可能包括过敏反应或荨麻疹/血管性水肿。另一个被怀疑是生物制剂免疫刺激的潜在后果的机制是对不相关的过敏原发生更频繁的超敏反应[35］.嗜酸性激活以及服饰综合征中的炎症级联的激活可以由白细胞介素-5从药物特异性T细胞中释放诱导[36］.一个挑战仍然是确定剂量、益处和副作用之间的最佳平衡，这些副作用有时可能比治疗的疾病更严重。易感人群中的潜在超敏反应和病毒再激活应保证对罪犯生物制剂的安全性进行彻底的修订。

与临床试验中的总体低发病率相比，由于各种生物制剂的治疗，存在严重的皮肤反应的血清记录病例的严重皮肤反应，模拟着伴侣综合征的临床图像。修改文献，观察到一些生物学导致与剂量无关的过敏反应和治疗的持续时间。其他生物学引起的过敏反应似乎与循环之间的剂量，总循环和/或间距之间相关的过敏反应（例如，DINUTUXIMAB，Necitumumab和Ixekizumab）。有趣地伴随摩仙柔amab-kPKC施用的过度敏感性全部分类为急性输注反应。连衣裙的唯一发病率为报告的是每4周接受150mg皮下型杜鹃花的0.1％持续96周。报告的整体皮肤不良事件对于Necitumumab显着高。分子量，突破Necitumumab的大划分腔以使其易于通过EGFR表位突变敏感性敏感[37]，理论上可以是潜在皮肤不利影响的有助于因素的特征。在用Daclizumab治疗中，观察到的皮肤不良事件可能与其在先天淋巴细胞上施加的免疫调节效果有关，包括天然杀伤细胞[38］.确定每种生物制剂产生这些严重副作用的机制对制定适当的对策至关重要，包括过敏预筛、预防方案、药物警戒、早期反应药物和支持性护理措施。

虽然多项研究估计DRESS综合征的死亡率约为10%，但皮肤受累的严重程度和程度并不总是与内脏受累的程度相关[39那40］.DRESS综合征并发症的漏报事件可能是由于未能认识到其综合征外观，并将其与生物给药联系起来，特别是在后者已停止使用的情况下。鉴于在尝试诊断DRESS综合征时遇到的困难，有理由怀疑是否所有临床审查一致的病例都被正确地确定为DRESS综合征。一组单独报告的相关皮肤症状相当于可接受的DRESS综合征诊断，这是一个有效的假设。最明显的是，表现的时机对正确诊断至关重要[41］.尽管如此，所有已证实的过敏反应病例都应详细报告，因为生物制品的上市后监测和风险最小化要求已经到位，以确保收集长期的、真实世界的安全性数据，以评估临床实践中的生物制品[42］.

用于评估即刻超敏反应的诊断工具，包括皮肤试验和体外试验仍然不足[43］.圣地亚哥等人。采取评估贴片试验在服装综合征中的安全性和功效，从而试图识别药物依赖性延迟超敏机制，但其应用仍然仅限于抗癫痫药物诱导的伴有综合征[44］.HLA标记物基因分型可作为处方此类强效药物前的筛查工具，因此可预防或至少减轻特定人群的DRESS综合征[45］.

6.结论

服装综合征，如此非常罕见，但由于其复杂的介绍，可能会显着遭到重新报告。鉴于生物制剂的过敏反应和免疫失调的证据并不缺乏，过敏症，免疫学家和皮肤科医生应参与管理这些患者实现最佳护理。某些遗传标记具有高的灵敏度和特异性，为未来的测试的发展提供了合理的基础，以识别生物学超敏反应风险的个体。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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