文摘

肥胖越来越与转换相关的单克隆丙种球蛋白病待定意义(开战)在多发性骨髓瘤(毫米)。肥胖,一开战,和MM有共同的发病机理机制包括改变胰岛素轴和炎性细胞因子的作用。符合这种互连,二甲双胍可以主要发挥抑制这些病理生理因素,因此是一个有吸引力的治疗选择开战。尽管可能的临床意义,只有数量有限的流行病学研究都集中在肥胖作为一开战的风险因素和毫米。本文描述了多个生物通路调节二甲双胍在细胞水平上对开战的生物学及其可能的影响及其发展为毫米。

1。介绍

巴西研究已经揭示了糖尿病的患病率显著(1,肥胖2),和癌症(3)在成人中随着时间的推移,进步在过去几年的扩张。糖尿病2型(DM2)和癌症有许多危险因素,尤其是肥胖和代谢综合征,与潜在生物两种疾病之间的联系,前瞻性群组研究的荟萃分析数据显示一个温和但一致的直接影响的身体质量指数(BMI)在淋巴瘤的发病率,多发性骨髓瘤,成人白血病的风险增加4- - - - - -13],单克隆丙种球蛋白病的风险增加的待定意义(开战)转换为毫米5,12,14),和MM患者死亡的风险增加15]。数据连接肥胖骨髓瘤血液恶性肿瘤中最令人信服的,根据他们的复制在大多数研究[16- - - - - -18]。尽管二甲双胍可以调节多个生物学途径在细胞水平上(19),很少有研究关注的影响二甲双胍开战的生物学和保护从毫米转换。尽管MM的治疗方法授予显著进步在过去的十年中,这种疾病的死亡率仍相当高。此外,复发后的治疗方法可用在低收入国家并不可行和经济代价高昂的公共卫生系统(20.,21]。因此,低成本的药物预防应该仔细研究产生积极的影响是为了避免开战到毫米进展。

2。讨论

2.1。肥胖在毫米

百分之三的人口在50以上,5%的70岁以上有一开战22]。进展的发生率为骨髓瘤、淋巴瘤或淀粉样变患者开战是每年约1% (22]。一开战,MM的共同危险因素,包括职业接触苯和杀虫剂(23,24],高龄[25,非洲血统26,27),男性性别(25]。最近的证据显示常见的遗传易感性毫米和开战28- - - - - -30.),但仍然需要进一步的研究。应该注意的是,近年来,有越来越多的证据表明,肥胖作为风险因素的发生毫米(4,16- - - - - -18,31日,32]。此外,肥胖影响开战转换为毫米(12,33,34]。从流行病学的角度来看,有前瞻性数据以及分析,支持增加BMI之间的联系和发展中血液恶性肿瘤的风险增加4,9,15,35- - - - - -37]。然而,本协会的“因素的作用,如饮食习惯、体力活动和/或抗糖尿病的治疗主要是未知的(38]。

修改后的胰岛素信号轴(32- - - - - -35),发病的释放(36- - - - - -41),最后,轻度慢性炎症(34,42)合理的分子机制之间的联系肥胖和血液肿瘤。瘦素与骨髓微环境细胞因子相结合,例如,interleukine-6 (il - 6)、胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)、血管内皮生长因子(VEGF)和tnf导致脂肪细胞分化的骨髓间充质基质细胞(BM-MSCs),从而增加脂肪的骨髓组织(39,40]。因此,所有这些介质影响造血作用,随后导致骨髓微环境的改造,在肥胖倾向于观察到细胞的生长肿瘤骨髓(BM) (37- - - - - -39]。同样,igf - 1和il - 6受体JAK-independent协同对感应MM细胞生长的影响41]。igf - 1是一个内分泌因素产生和分泌的骨髓基质细胞(BMSC),骨内皮细胞和成骨细胞,促进归航,成长,和骨髓瘤骨髓细胞的生存环境,依赖和独立的il - 6 (42]。绑定对igf - 1受体的配体(IGF-1R)通过酪氨酸激酶(TK)域激活磷酸肌醇3-kinases /蛋白激酶B (PI3K / Akt) [43,44)和增殖蛋白/细胞外signal-regulated激酶(MEK / ERK / MAPK)信号通路43,44]。事实上,igf - 1介导多种对MM细胞通过不同的信号转导途径的影响。igf - 1绑定IGF-1R触发酪氨酸激酶,导致PI3K / Akt激活和RAS /皇家空军/ mek erk。PI3K / Akt是主要参与凋亡的影响,而mek erk调节细胞周期和增殖。除了这些主要通路,IGF-IR能够激活Janus激酶/信号传感器和转录激活蛋白(JAK / STAT)通路和Wnt和核转录因子激活B细胞(NF - kappa-light-chain-enhancerκB)信号(45]igf - 1诱导VEGF生产MM细胞通过MEK / ERK通路,从而增加血管生成在大英博物馆46,47]。在造血细胞因子il - 6是一种与多效性的影响和nonhematopoietic细胞(39在MM[]与预后价值48,49]。il - 6主要是分泌的BMSC,其生产和分泌增强MM细胞之间的粘附,BMSC,通过NFkB [39]。VEGF、il - 6毫米相互刺激,VEGF作为旁分泌的中介支持MM细胞生长通过bmsc il - 6分泌的增加和微血管内皮细胞。反过来,il - 6可能刺激VEGF分泌骨髓瘤细胞的一个子集,间接促进血管生成(50,51]。绑定到受体后,il - 6能够触发激活MEK / MAPK [52],JAK / STAT [53),和PI3K / AKT信号通路54]。

另一个重要信号通路与骨髓瘤骨病(MBD)的发展是核受体激活的因素κB(排名)/等级(RANKL)通路,配体刺激信号通过NF所致κB和MAPK通路提供发展、成熟和分化的破骨细胞前体55]。这些因素刺激细胞表面受体和信号通过JAK /统计,MAPK和PI3K分子经常在肿瘤细胞特异表达56]。

肥胖和骨髓瘤分享上调胰岛素信号通路,igf - 1,瘦素,炎性细胞因子,提高恶性转化的风险(57,58]。符合这一点,一种潜在的药物可以抑制这些通路可能是有趣的是一种治疗的选择开战结果与风险较低开发毫米(34]。post-GC B细胞的恶性转化或浆细胞成一开战,因此MM需要一个启动基因事件和多个二级基因事件(59,60]。开战的恶性演进是由肿瘤相关基质细胞的结构和功能改变,生产在大英博物馆微环境在致癌作用作为一个重要伙伴,因此可以治疗在疾病早期阶段的新目标(59]。

2.2。二甲双胍作为预防药物毫米

糖尿病预防计划(民进党)研究显示,二甲双胍不断减少的体重随着时间的推移,这可能解释药物的糖尿病预防的效果。二甲双胍也显著改善空腹胰岛素和胰岛素原和其他肥胖参数如BMI、腰围、腰臀比(61年]。

流行病学和临床研究表明,二甲双胍是一个潜在的治疗目标在白血病患者62年,63年),淋巴瘤(63年- - - - - -65年),多发性骨髓瘤(33,34,66年- - - - - -68年]。预计的不同多效性的影响药物作用于多个目标,特别是在骨髓瘤,有一种强烈的克隆浆细胞之间的交互和大英博物馆微环境69年)(图1)。

二甲双胍可能进行系统减少促炎可溶性介质的水平(例如,il - 6和igf - 1) (70年]。最近的一项研究显示,二甲双胍特别减少IL-6R表达式,通过介导AMPK, mTOR,以及显示一个孤立和协同效应,共同antimyeloma药物。有趣的是,IL-6R二甲双胍行动可以作为生物标志物在多发性骨髓瘤70年]。此外,它促进适当的方向和强度,抗肿瘤immunity-related代谢检查站不仅仅在T细胞,癌症细胞,和相关的免疫抑制细胞的微环境;此外,它可能会妨碍肠道微生物群及其系统性影响身体新陈代谢(71年]。

最后,二甲双胍影响骨代谢,因为它激活活化蛋白激酶(AMPK),反过来,作为负调节RANKL的破骨细胞的分化。此外,二甲双胍可能也显著抑制骨吸收(72年,73年]。

新的流行病学和临床前研究表明二甲双胍作为一个潜在的多发性骨髓瘤患者的治疗目标(5,12,33,34,68年]。尽管流行病学研究合理、持续报道毫米的发病率或死亡率降低糖尿病患者接受二甲双胍(74年- - - - - -78年],许多样本案例研究回顾性从医院或临床注册中心而不是以人群为基础的注册中心,限制外部有效性和插入潜在选择偏见。一些研究没有排除患有癌症诊断之前,因此呈现反向因果关系可能的偏见。许多研究包括病人暴露于各种治疗糖尿病,复杂的分析二甲双胍关联。自我报告的关键数据,如伴随药物使用和癌症风险因素如肥胖,吸烟,家族病史可能提供了接触偏见。此外,研究二甲双胍受益指标需求包括基本主机循环胰岛素和血糖水平等因素,肥胖,OCT1表达受体肝脏和肿瘤(79年]。此外,肿瘤细胞的特征,如受体(胰岛素/ IGF1) (57,80年)和通路蛋白(PI3K / mTOR、LKB1和TSC2) (81年,82年表达式可能调解这些间接host-mediated效果和极为重要的任何直接影响。

目前,有数量减少的流行病学研究关注肥胖作为一开战的风险因素和MM,尽管骨髓瘤(肥胖的临床价值83年]。骨髓瘤的风险因素是肥胖和DM2二甲双胍可能进化的保护性治疗疾病的自然史(12,34]。

3所示。结论

假设3%的50岁以上的成年人有一开战,世界上越来越多的糖尿病和肥胖人口,减少有毒方法需要开战的可能性最小化毫米进展。抗糖尿病的药物二甲双胍等低成本和安全,和研究已经证明了他们的潜在的保护作用在癌症,毫米,一开战毫米进展。干预与次要结果可能有意义的影响累积疾病负担。考虑到多效性的影响(直接和间接)二甲双胍的骨髓环境,有必要调查机制参与药物的预防效果在多发性骨髓瘤的进展,以显示其在这个背景下正确使用。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

ADCJ, DLZ JBCC设计评审;ADCJ, DLZ写了手稿。STOS FVP, JBCC回顾了手稿和提供评论。所有作者进行审核和批准最终的手稿。Ademar Dantas本人交出密码da Cunha初中和属性Luciola Zanette贡献同样这项工作。

确认

作者感谢所有同事提供洞察力和专业知识,极大地协助了审查。作者也承认瓦格纳专家Nagib de Souza Birbeire对他的理解能力让画图根据他们的理性。