纯红细胞Aplasia成人患者的病因和治疗负担：单中心经验和文学综述

摘要

背景．纯红细胞发育不全(PRCA)是较少见的血液疾病;PRCA的病因和治疗方法各不相同。方法．我们在2010年1月- 2017年12月进行了一项回顾性研究，探讨成人PRCA患者的病因、反应和治疗负担。结果．32例PRCA患者中位年龄为57岁(18-90岁)。诊断时中位血红蛋白水平和网织红细胞计数分别为5.6 g/dL (3.3-7.3 g/dL)和0.3%(0.1-0.7%)。血液恢复的中位时间为12周(3-72周)，红细胞输血的中位数量为20个单位(4-100个单位)。PRCA的病因为促红细胞生成刺激剂(ESA)(47%)、细小病毒B19感染(19%)、胸腺瘤(13%)、齐多夫丁(6%)、原发性自身免疫性PRCA(6%)、卡波济氏肉瘤(3%)、系统性红斑狼疮(3%)和abo不匹配干细胞移植(3%)。24例患者中只有9例在治疗8周内达到血液学反应。静脉注射免疫球蛋白治疗细小病毒b19相关PRCA和原发性自身免疫性PRCA患者的有效率为100%。在分别接受免疫抑制剂和化疗治疗ESA和胸腺瘤相关PRCA的患者中发现低应答率。结论．PRCA的治疗结果取决于病因和治疗类型，在ESA和胸腺瘤相关PRCA患者中，RBC输血负担非常高。

1.介绍

纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)是一种罕见但具有破坏性的血液疾病，表现为常血细胞性贫血、严重的网状红细胞减少和明显减少的骨髓红细胞前体(BM)数量。获得性PRCA可能由细小病毒B19、人类免疫缺陷病毒(HIV)、胸腺瘤、实体瘤、淋巴增生性疾病、抗红细胞生成素(EPO)抗体、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)、妊娠和主要abo -不匹配干细胞移植或原发性自身免疫性PRCA引起[1，2］．此外，还将异氧化物（INH），唑苯胺（AZA），磷素（AZA），霉酚酸酯MOFETIL（MMF），三维素（AZT），拉米夫林（3TC）和Allopurinol也称为药物介导的PRCA。PRCA的治疗取决于病因，免疫抑制疗法仍然是抗体介导的PRCA治疗的主要疗法。然而，根据方案，初级或二次免疫介导的PRCA对免疫抑制疗法的反应广泛变化。皮质类固醇（CS）和环磷酰胺（CY）的反应率相当低，范围为30-60％和20-40％。然而，环孢菌素A（CSA）诱导较高的响应率，约65-85％的病例[1- - - - - -3.］．其他用于PRCA治疗的装备有静脉注射免疫球蛋白(IvIg)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和抗cd20 (Mabthera);然而，治疗结果很少。PRCA患者需要频繁输血(RBCT)，同时等待PRCA的解决。由于亚洲国家很少有研究或病例系列描述成年PRCA患者的病因[4- - - - - -8因此，我们进行了这项回顾性研究，探讨了PRCA的病因，并评估了诊断患有PRCA的成人患者的治疗反应和治疗负担。

2。材料和方法

2010年1月至2017年12月，我们注册了患有PRCA的成年患者在2017年至2017年12月在Ramathibodi医院。PRCA的诊断被定义为具有严重网状细胞症的贫血，BM <5％的红细胞祖细胞的数量。从患者医疗记录中收集了包括年龄，性别，疾病，药物，PRCA，包装红细胞输血，实验室结果和治疗响应的数据。综述了所有组织病理学幻灯片，经历过经验丰富的造血医生证实了PRCA的诊断。患者<15岁的患者被排除在研究之外。

3.研究设计和终点

3.1。主要终点

本研究的目的是确定PRCA的原因，并分析接受各种免疫抑制剂或其他治疗方案的成人PRCA患者的血液学反应率。血液学反应的定义为血红蛋白水平升高，网织红细胞计数> %，成为不依赖于RBC输血。治疗失败定义为在接受免疫抑制或其他治疗后8周内没有血液学反应。

3．2．次要终点

评估患有PRCA的成人患者的治疗负担。

4.结果

共有32名患者被鉴定，中位年龄为57岁（范围：18-90岁）。诊断时的中位血红蛋白（HB）水平和网状细胞计数分别为5.6g / dl（3.3-7.3g / dl）和0.3％（0.1-0.7％）。The causes of PRCA were erythropoiesis-stimulating agent (ESA) (15 patients), parvovirus B19 infection (6 patients), thymoma (4 patients), AZT (2 patients), Kaposi’s sarcoma (1 patient), SLE (1 patient), ABO-mismatched stem cell transplantation (1 patient), and primary autoimmune PRCA (2 patients). Twenty-four patients (75%) received treatment, the remaining 8 patients, all of whom were diagnosed with ESA-induced PRCA and received only supportive treatment with RBCT. In the entire study population, the median time to achieve hematologic recovery were 12 weeks (3–72 weeks), and the median number of RBCT was 20 units (4–100 units). Hematologic response within 8 weeks of treatment was achieved in 9 out of 24 patients (38%) (Table1）.在9例患者中，7例接受了IvIg治疗，5例患有细小病毒B19, 2例原发性自身免疫性PRCA。其余2例诊断为HIV的患者在停止AZT后获得了血液学反应。24例患者中有15例治疗失败。

在esa诱导的PRCA组中，所有15例患者在出现慢性肾病(CKD) 3-5期贫血(13例)、骨髓增生异常综合征(1例)和炎症性贫血(1例)后均接受了促红细胞生成素治疗。15例患者中有12例(80%)使用生物类似产品。所有患者都进行了骨髓研究，而15名患者中有10名进行了抗epo抗体研究。经ESA治疗后，PRCA发生的中位时间为10个月(5-21个月)。在15例esa诱导的PRCA患者中，3例、1例、1例、1例和1例分别接受联合免疫抑制治疗、肾移植、羟甲酮、马铂和IvIg治疗。其余8例仅行RBCT。3例患者接受联合免疫抑制治疗(CSA/泼尼松龙±环磷酰胺)未见反应，经免疫抑制剂治疗13-16个月后，血红蛋白水平改善，成为非输血依赖。相比之下，接受IvIg、Mabthera或肾移植治疗的患者在治疗12-13周时Hb水平恢复，但接受羟甲酮治疗的患者没有反应。接受肾移植的患者之前接受了3个月的PRCA联合免疫抑制治疗(泼尼松龙、CSA和环磷酰胺)，但没有达到血液学反应。在接受支持治疗的8例esa诱导的PRCA患者中，有4例在1年后(12-18个月)实现了自发性血液学恢复，其余4例患者由我们的血液学专家随访4 - 5个月后，返回其他医院的肾病专家进行长期随访。 The median number of RBCT in patients with ESA-induced PRCA was 30 units (8–52 units); 41 (12–52 units) and 23 units (8–50 units) of RBCT were given in patients receiving supportive therapy and specific therapies, respectively.

三种患有ESA诱导的PRCA的CKD患者成功地重新接受促红细胞生成蛋白β治疗，用于治疗其贫血的CKD。在他们第一次诊断5年（1例患者）和2年（2名患者）后恢复了促红细胞生成蛋白β恢复，并且在开始促红细胞生成素β治疗之前，所有3名患者都没有重新测试抗EPO抗体。HB水平从促红细胞生成素β治疗后的7.5-8.2克/ DL增加到9.5-11.5g / dl，并且在启动该治疗后，没有经常性PRCA的证据13-20个月。

在细小病毒b19诱导的PRCA组中，3例患者的CD4细胞计数在18-217细胞/mm之间^3.，其余3例为肾移植受者。在诊断为艾滋病毒感染时和在接受抗逆转录病毒治疗10个月时，分别有2名和1名艾滋病毒患者感染了细小病毒B19。6例患者中5例检测到细小病毒B19病毒血症。所有6例患者均给予静脉注射，有效率为100%，中位应答时间为3.5周(3-12周)。这些患者的RBCT中位数为4个单位(2-6个单位)。

其他3名HIV患者的PRCA的原因是AZT诱导（2名患者）和Kaposi的肉瘤（1名患者）。HIV患者的CD4细胞计数患有AZT和Kaposi的肉瘤诱导的PRCA是199-271和450个细胞/ mm^3.,分别。在1例卡波西肉瘤患者中，化疗在治疗3个月后产生了血液学反应。在AZT诱导的PRCA患者中，他们在停止AZT 3-4周后获得了血液学反应。2例发生AZT诱导的PRCA患者中有1例最初诊断为细小病毒B19感染，因为她的BM检查显示红样祖细胞<5%，很少有巨大的原成细胞，她接受AZT治疗时间长(10年)，之前没有血液学问题。然而，进一步的调查显示没有细小病毒B19病毒血症的证据，患者对最初的IvIg治疗没有反应。在接受IvIg治疗2个月后再次进行BM研究，再次发现红系祖细胞减少。我们决定停止AZT，令人惊讶的是，她的Hb在4周内改善，成为非输血依赖。

在诊断为恶性胸腺瘤的患者中(4例)，2例在诊断为胸腺瘤时出现PRCA, 1例在病情进展后(胸腺瘤诊断后7个月)出现PRCA, 1例在疾病复发时出现PRCA(3年)。3例和1例分别接受6个周期的单纯化疗和单纯胸腺切除术。结合免疫抑制治疗了3例不可切除的肿瘤患者没有实现血液恢复6周期的化疗完成后,只有2例实现血液反应与糖皮质激素治疗CSA之后,和响应在7和8.5个月后开始化疗。其余2例患者病情进展，1例因病情进展死亡大肠杆菌败血症(1例)。胸腺瘤诱导的PRCA中RBCT的中位数为50个单位(20 ~ 100个单位)。

本研究中有2例中年女性原发性自身免疫性PRCA患者。他们接受IvIg治疗，并在4-6周内达到血液学反应。RBCT中位数为8个单位(6 ~ 10个单位)。1例患者在2年的IvIg治疗中发现复发的PRCA，她接受IvIg联合CSA治疗，并在治疗后4周获得第二次血液学反应。在获得第二次血液学反应后，CSA治疗持续了3年。

5.讨论

在少数患者中，我们发现只有32名诊断患有PRCA的患者。PRCA最常见的原因是ESA诱导的抗体介导的PRCA和Parvovirus B19感染。除了AZT诱导的PRCA外，没有发生INH，AZA，MMF，FK-506，3TC，抗癫痫药物或Allopurinol诱导的PRCA在本研究中[1］．来自血液系统恶性肿瘤的PRCA也未发现。ESA-induced PRCA以来常见的研究有许多可用的红细胞生成素品牌在我国,和医生的问题应该考虑在选择促红细胞生成素治疗的类型是促红细胞生成素的结构(重组分子碳水化合物结构不同),药代动力学,药效学、效力、免疫原性、安全性、纯度，以及涂覆橡胶塞[9］．虽然ESA诱导的PRCA的发病率非常低，但患者发育的并发症和治疗负担非常高，并且所有ESA诱导的患者患者在等待血液学恢复时需要多种红细胞输血。在这项研究中，在ESA和AZT诱导的PRCA中发现了自发的血液学恢复;然而，在ESA诱导的PRCA患者中可以看到较长的时间来实现血液学恢复。接受免疫抑制剂或治疗ESA诱导的疗法的患者需要RBCT比接受支持性疗法的患者，即使在我们接受免疫抑制剂的患者中发现治疗失败也是如此。Mabthera®或Ivig®诱导这些患者的快速血液学恢复;因此，Mabthera或IVIG可能是ESA诱导的PRCA的治疗方案。然而，在该研究中接受治疗的ESA诱导的PRCA患者的数量非常小，以解决ESA诱导的PRCA的初始治疗方法。所有患有Parvovirus B19感染的HIV患者都有CD4细胞计数<250个细胞/ mm^3.结果与之前的研究相似[10］．HIV和非HIV患者细小病毒B19感染的PRCA均对IvIg治疗有很好的反应。然而，胸腺瘤相关PRCA患者的化疗反应非常低。所有胸腺瘤患者在化疗结束后均需进行PRCA免疫抑制治疗，67%的患者出现血液学反应。根据先前的研究，胸腺瘤相关的PRCA的胸腺切除术的应答率非常低，而作者描述了抗胸腺细胞球蛋白(ATG)加CSA治疗被证明是一种有效的抗胸腺瘤诱导的PRCA的免疫抑制剂[11］．在这项研究中，只有2名患者被诊断出患有原发性自身免疫PRCA，并且他们从IVIG治疗中获得了血液学反应，而日本的研究表明CSA诱导特发性PRCA患者的75％CR / PR [7］．

6.结论

PRCA是一种罕见的血液障碍，研究该研究中的常见原因是ESA，Parvovirus B19感染和胸腺瘤。有利的治疗反应发生在Parvovirus B 19感染，药物 - （非ESA-）诱导的PRCA和特发性PRCA。然而，在ESA和胸腺瘤诱导的PRCA组中发现不利的结果，甚至接受免疫抑制剂或化疗。

数据可用性

支持本研究结果的数据可根据要求从通讯作者处获得。

伦理批准

这项回顾性研究得到了当地人权伦理委员会的批准，与Mahidol大学Ramathibodi医院的人体研究有关。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

PN设计和执行实验，分析了数据，并写了稿件。WK审查了骨髓的组织学结果。SB进行实验并编辑了稿件。PC和PW进行实验。

致谢

作者要感谢所有患者。

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