抽象性

灵敏毒素,极强耐热毒素里西努斯通信由美国疾病控制预防中心分类为B类生物威胁剂,该介质易传播Ricin有可能被用作生物战和生物恐怖的代理因此,极有必要继续开发ripin对策安全有效预防杀虫疫苗获FDA批准用于个人“冒风险”将是重要的第一步,确保提供医疗反杀虫药

开工导 言

911事件后 2001年9月11日事件后 越来越清晰地显示 有必要加强准备 以对抗来自生物恐怖主义国家赞助者 和非国家赞助者风素毒素 极强耐热毒素里西努斯通信Castor豆厂一号被美国疾病控制预防中心归为生物战和生物恐怖主义B类生物威胁代理2..根據Cookson和Nottingham表示,3..美国情报界认为,ripsin是前苏联生物战程序的一个组成部分,伊拉克和可能其他国家可能也是[4,5..

线性毒素相对容易产生,通过口交、内送或通过吸入[4..美国军事人员面临的主要大规模威胁是通过可吸入的粉末威胁,而ricin则被成功用于暗杀个人、执行自杀和2003-2004年用于恐吓美国邮政和参院工作人员[4..本文审查开发ricin对策的理由和实现有效ricin对策的进展

二叉后台

Ricin为65千兆兆字节聚变毒素,由两个异聚变链(A链和B链)组成一号,4,5..A链y32kDa目标biosoy,因此是蛋白合成的强抑制器4,5..A链被归为异性活性蛋白质4,5..B链,~34kDa系附于细胞表接收器[4,5..绑定后并继之内分解后,holotoxin遍历Golgi机程归端可解析性内核,分解连接A链和B链的分解链分解联结破解后,A链分子转解到细胞索中,它使核素失效单细胞只用一粒虫子就足以永久抑制细胞执行基本细胞蛋白合成6..

Ricinholotoxin对小鼠、兔子和猴子致死5-25华府g/kg4..通过吸入,ricin有LD50码鼠兔和猴子3比17华府g/kg并吞入LD50码20 mg/kg4..当ricin毒素A链从ricin毒素B链分治并分给小鼠时,低剂量毒性有限RTA小鼠亲切施用时低剂量比自然杀虫素约低1000倍[7..

风素毒素通过三种不同路径对人类构成潜在威胁:通过肺系统喷雾性杀虫素,通过胃肠系统提供食物和水,通过皮肤伤口提供生物化弹药,包括简易爆炸装置[8,九九..120多年来,研究者一直在研究方法,既开发防接触法,又有效处理后接触法4..

3级风素疫苗早期工作以及风素接触预处理

早在1890年代,Paul Ehrlish向小鼠注射口服ricin10..后期,1940年代,美军开发了非活化holotoxin疫苗,增强动物生存11..疫苗候选者没有通过前科测试以被动转移IgG多克隆抗体[12-14或单克隆面向RTA,似乎有效保护他们不受致命邻接挑战15-17..IgG多克隆或单克隆反体向RTA被动转移防止喷雾性ripin的致命剂量证明更难实现

4级向预防性子宫疫苗迈进

4.1.美国陆军Ricin疫苗开发

以往曾尝试用 Alhydlegel-adsorbedricintoi18号-20码和脱色RTA疫苗20码-22号表示虽然两种产品都可诱导保护豁免动物毒素,但疫苗使用受以下因素的限制:临床前期开发期间提出的安全顾虑、自聚合并沉浸自解趋势以及与制造过程和产品特征描述有关的困难因此,这些疫苗候选者仅限于临床前测试,从不进人类临床测试

4.2RiVax重组疫苗

RiVax调查重组RTA疫苗23号,24码..RiVax基本为RTA使用两种简单氨基酸替代物,一种为LDV氨基酸序列{amino酸残留物74-76},假设在完整RTA诱导的Vasleak综合症中起关键作用(aminoacy 76:valine代之以methionine),另一种为ribo毒点(aminoe80:yrosine代之以alanine)23号..发现RiVax有足够的前科安全数据去人类阶段I升级研究24码,25码..人相I研究设计如下:15名健康志愿者(三组五)三次用内膜RiVax注射 g,33 g或100 g)月度间隔25码..Vitetta等显示RiVax安全并引出细胞解析中和反体Vitetta等低剂量组报告,五分之一有中和抗体,五分之四有中和抗体,五分之五有中和抗体两种高剂量组中,中和抗体编程相似,但略微适中Vitetta等估计疫苗可防针喷喷虫量(0.3-3.0mg)或约一至十乘以人LD50码.抗体乳房注射三次后持续时间(范围14-127天)不最优,

初始RiVax阶段I结果令人鼓舞,但疫苗配制和稳定性问题依然存在Vitetta等初始15题阶段I研究期间需要使用四种不同疫苗批量25码..此外,RiVax配方要求存储量为-70°C,缓冲内含50%甘油Smallshaw和Vitetta随后开发了液化疫苗配方,保留4摄氏度存储时的免疫性26,27号..

二级RiVax阶段I测试使用块状ajivant配方,三度测试30个对象,得到FDA对得克萨斯大学西南分校孤儿产品赠款支持至2011年3月29日2阶段测试招生28码完全29..Soligenix在其SEC年度报告归档中报告,第二阶段试验的初步结果显示RiVax在所有剂量测试中似乎安全迄今人类免疫素数据尚未报告Soligenix还报告,他们在Tulane大学健康科学中心启动综合程序评价RiVax非人类灵长类效率29..

4.3RVEC重组疫苗

USAMRIID开发重构RTA疫苗1-33/44-198Ec编译esherichia大肠杆菌[30码-32码..基础学基础研究,包括新西兰白兔中枢重复毒理学研究三十三产品确定有合理的安全剖面供人类研究使用临床前测试显示没有可检测性核素不激活蛋白质活动三十三或脉漏综合症证据34号..阶段一 = 3 0 人类升级多剂量单中心研究优先评价RVec安全性阶段一研究预期2013年上半年完成35码,36号..

5级单克隆反体前临床开发证明接触后预防概念

Neal等GD12(murine IgG1单克隆抗体-ati-RTA)在挑战前24小时受控即足以保护小鼠免入膜5LD50码[37号..Neal等GD12保护小鼠使用背负肿瘤交付系统Neal等未测试GD12接触后预防后续研究Neal等小鼠演示类似保护时,用所谓的背负肿瘤模型对另外两个单克隆抗体R70(反RTA)和24B11(反RTB)进行被动控制38号..小鼠随后以5 mg/kg1224h外加R70mab保护小鼠使用IP后12至24h

普里根特等3兆字节静脉注射时三兆字节组合(2反RTB和1反RTA)5LD50码[三十九..因此,似乎Prigent等显示概念证明有效接触后预防内服对ricin挑战三十九..

6级小分子休眠器:临床先发制人和接触前预防

STEmann等近日报告成功识别选择小分子抑制器Retro240码..小分子抑制器有吸引力,因为它不作用于毒素本身,而是阻塞原型运输毒素,即宿主-毒素交互作用STEmann等自 Retro2块反向传输而不对毒素或宿主细胞本身产生作用后, 强药抗药性发展为Retro2的可能性下降反转二对HeLa细胞似乎无毒小分子抑制器为开发有效预防41号..

7继续开发Ricin反制

Schep等最近稍微简单化地认为,虽然ricin有毒,但不值得优先开发生物对策九九..他们坚持认为生物恐怖分子不拥有编译和磨粉所需的技术和后勤技能圣书院Georgiev同样认为ricin比大规模毁灭武器更适合暗杀工具42号..Radosavljevic和Belojevic最近为生物防御优先排序和风险评估设计了一个更加可信和全面的方法8..方法综合所有潜在的生物威胁物剂 CDC生物威胁物剂列表模型考虑量质参数评估风险并有四大构件:实施者(政府机构/组织、恐怖集团、个人)代理程序(CDCA级、B级和C级)工具媒体传送(空气、食物、水、femites)目标(直接和间接)[8..

美国武装部队、国土安全部人员、第一响应者、联调局、地方执法人员、CDC/HHS、环境保护局(EPA)和环境清理人员都需要得到充分的保护,以免潜在生物战和生物恐怖主义。因此,极有必要继续开发ripin对策

八点八分结论

小分子抑制器和接触后处理Mabs仍在临床前环境评价中,RiVax在二阶段临床试验中研究,RVec目前处于人体试验阶段安全有效预防寄生虫疫苗获FDA批作“危难者”应作为对抗这一120年威胁的重要第一步

感知感知

作者感谢国防威胁减少局化学生物联合科技局持续支持RVec疫苗开发本文表达的观点和意见是作者的观点和意见,不反映军部、国防部或美国的官方政策或立场政体本文中的意见或断言为作者的意见或断言,不应视为官方政策或反映国防部或国防部的意见