抽象性
食品药管局于2002年5月发布最后规则,允许药管局根据动物效果研究批准生物产品或许可用于改善或预防接触致命或永久失效生物、化学、放射性或核物质所造成的严重或威胁生命条件上九年中仅有两药获批, 尽管自2001年以来联邦政府投入巨量刺激生物威胁医学对策开发文章审查食品药品管理局经批准后公开审查以及药管理局反感染药物咨询委员会公开讨论正在根据动物规则开发的一种生物产品微量药或许可生物产品作为医疗对策微量使用,但数种调查用药已放入国家战略库,必要时用作医疗对策
开工导 言
后2001年9月11日世界有化学、生物、放射性或核攻击美国的危险,无论是对平民人口还是对军事力量。为支持开发医疗对策来应对这些威胁,政府从2001财年到2010财年投资约540亿美元民用支出一号..然然如此大规模投资 美国缺少MCM范围 卫生与公众服务 公共卫生紧急MCM企业实现计划2..
食品药管局于2002年发布被称为“动物规则”,目的是加速开发新药和生物产品,如MC处理化学、生物、放射性核威胁动物规则仅适用于新药或生物产品,无法对之进行确定性人效研究,因为故意将健康自愿者暴露为致命或永久失效生物、化学、放射性或核物质是不道德的
自动物规则发布以来,只有两种人用药经林业局根据动物效率研究批准本文概述动物规则产生背景、动物规则监管规定和公众可获取的信息,说明FDA如何审查动物效率研究支持药或生物产品应用供人使用
二叉医学威胁
1980年9月伊拉克入侵伊朗战争持续到1988年8月战争期间,伊朗报告伊拉克对伊朗士兵使用化学武器1984年3月13日伊朗Hoor-ul-Huzwaizeh报告的一个化学战实例经联合国秘书长派往伊朗的国际专家小组验证联合国小组报告中引证的证据证明伊朗至少六次化学战指控在该年2月26日至3月17日[2月26日至3月17日]3..
十年后1990年8月伊拉克入侵科威特数国国际联盟向沙特阿拉伯部署部队,准备解放科威特那时,人们认为伊拉克拥有生物和化学武器。
在随后的海湾战争十年中,联合国通过了16项安全理事会决议,呼吁完全消除伊拉克大规模毁灭性武器。成立联合国特别委员会是为了监督伊拉克遵守销毁化学、生物和导弹武器设施[4..特委会了解到,伊拉克从英国公司Oxoid订购数吨生长介质,而伊拉克医院每年仅消耗200公斤生长介质Rihab Rashid Taha是一名在英国学习的伊拉克微生物学家,向特委会视察员承认,她已生长19 000升生物学和8 000升炭疽生物以及其他较小量危险生物她还研究骆驼天花病毒,使人担心伊拉克计划将天花病毒化为武器。
2001年9月18日显然与伊拉克事件无关,新泽西州Trenton寄信给纽约NBC新闻主播Tom Brokaw字母内含褐粒子 后发现炭疽螺旋开信工作人员9月29日前后产生切症并10月1日见一名医生内含炭疽的另一封信于9月18日寄到纽约邮报,并发至纽约ABC新闻和CBS新闻 和佛罗里达州博卡拉顿AMI办公室国家查询器AMI照片编辑开发吸入炭疽后于10月5日死5..
2001年10月9日,Trenton多发两封信给参议院多数党领袖Tom Daschle和参议员Patrick Leahy两位参议员都对政府提议的“反恐爱国法”表示担忧10月9日字母内含炭疽样片 高精度干白粉华府附近的布伦特伍德邮政设施两名工人于10月22日因吸入炭疽而死归根结底,从四封恢复和三封疑信中,五人因吸入炭疽而死,至少另有22人感染,但从切炭疽或吸入炭疽中恢复数千名被认为接触炭疽的人被投入抗生素治疗5..
一年多后,即2003年2月5日,国务卿科林·鲍威尔在向联合国安全理事会讲话时指出,它用不到一只干炭湖关闭美国参院6..
2003年,卡伊达发布法特瓦授权使用生物、化学和核武器对付异教徒7..2005年3月,Robb-Silverman大规模毁灭性武器报告记录到,“基地”组织自2003年起在阿富汗进行了大规模生物武器工作[8..
3级FDA医学对策屏蔽
1980年代,即伊拉克/伊朗战争期间,陆军正在调查金石溴化物,以作为抵抗神经毒气播客的潜在保护陆军与FDA讨论其有前途动物结果,FDA于1988年向FDA解释它没有基于动物研究批准该药的监管路径
1990年10月,为准备海湾大战解放科威特,国防部请求FDA建立权限放弃使用调查用药的知情同意要求九九..不到两个月内,FDA宣布临时最后规则,即“知情吸用人文生物学:确定知情同意不可实现性[10..一周后,DD请求放弃PB和炭疽疫苗请求后18天,FDA批准两项豁免九九..沙漠风暴操作11天后启动命令下参战士兵使用PB实验保护神经毒气播音解放科威特后,多位老兵患非诊断性疾病,统称Gulf战争综合症11..
1992年12月,林业局颁布了新条例,便利开发基于代用标记的后天免疫缺陷综合症(AIDS)[12..代用标记,如CD-4白细胞计数,可能快速响应新抗病毒处理方法,而评估新抗病毒药对艾滋病患者长期生存的影响则可能需要数年时间。加速批准规则要求代用标记必须有合理概率预测临床效益军队从新规程中看到通关PB防苏曼神经毒气之路,并于1996年5月向FDA提交新药应用
十个月后1997年3月Paul Leber,FD神经药理药产品分局主管,对陆军称其临床试验代号很有可能预测预期军事用途的临床利益表示争议代用电源必须显示为人形后 方能预测临床效果他认为基于动物实验推断人体临床利益不合理13..
博士Robert Temple,药监局药评处主任,不同意他所理解的Dr.Leber基本绝对结论是,动物数据将PB抑制血液胆碱酯酶与防护神经毒剂相联,加上人类抑制血液胆碱酯酶证据可永不视之为加速批准严重或威胁生命疾病新药条例下有效性的证据在其1998年8月备忘录中坦普尔指出 : “我写了这部分序言,我同意它 。 ”但总则除外,他确实同意,陆军并未显示胆碱酯酶抑制法是求生存利益的合理代用法13..
博士Leber于1998年9月通过备忘录回复指出Temple断言错误Leber写道动物数据“永不”依据加速审批规则得出结论博士Leber指出,他的备忘录谈到从认知学和科学角度从动物模型观察效果推断为人类干预有效性的结论[13..
4级FDA应对化学、生物、辐射和核威胁
4.1.动物规则
林业局于1997年7月请求评论其拟议的规则,即当传统人性效率研究不可实现时获取新药用于军事和民用异常14..具体地说,FDA提出了下列问题(1)允许在极有限涉及军事紧急需要的情况下放弃知情同意的规则应否撤销或修改?问题很快失效(2)向自愿者提供毒物测试解毒药是何等道德?林业局收到九条评语一位评论建议,这些药开发商如果确信这些药安全有效,应主动接受安全性最终测试DoD强烈反对检验有毒物质,并称检验毒性物质亚致命剂量无信息规范性3级除人体试验外,哪些效果证据适宜证明可提供防毒化学和生物物质保护的产品的安全性和有效性?林业局收到9条评语,其中大部分没有提到需要批准的具体类型资料。公有公民诉讼集团拒绝将动物数据作为批准解毒法基础的想法视为非法而不加详解
规则制定因国防授权法1999授权总统放弃FDA在某些军事情况下的知情同意要求于1999年10月,林业局撤销了1990年临时最后规则并发布新的临时最后规则,为总统应用制定标准15..
同在1999年10月,FDA发布拟议规则新药生物产品证明新药有效对抗致命或永久阻塞毒物时需要的证据16..意外或恶意接触后现场试验不可行时,拟议规则也将适用需要人类安全研究支持许可
林业局只从两家制药公司、一大学附属医生和国家卫生院收到对拟议规则的评论最后规则于2002年5月发布,修订标题为新药生物产品证明新药有效性的证据17..
规则被称为动物规则规则范围和有效性标准转录自《联邦规程法》如下,因为原在FDA工作的作者避免翻译规则
ITLE 21-FOD和Drugs
第一章-FOD和Drug管理
卫生与人服务部
下药使用
314部分申请FD核准市场新药
子段I-批准新药人类功能研究非道德或不可实现
i.sec.314.600范围本子部分适用于某些新药产品,这些新药安全有效地改善或预防因接触致命或永久阻塞生物、化学、放射性或核物质而造成的严重或威胁生命条件本子部分仅适用于那些新药产品,这些新药无法进行确定性人效研究,因为故意将健康人类志愿者暴露为致命或永久失效生物、化学、放射性或核物质是不道德的现场测试研究产品在意外或恶意接触不可行后的有效性
二)sec.314.610 根据动物研究证明有效性批准
药管局可批新药产品营销许可,新药安全已经建立并满足314.600的要求,这些新药产品基于适当和受良好控制动物研究,但这些动物研究结果证明药产品有合理可能对人类产生临床利益。机构在评估动物数据充足性时,可考虑机构可获得的其他数据,包括人文数据FDA依赖动物研究证据提供这些产品有效性的实质性证据(1)有一种合理理解的病理学机制处理该物质的毒性并预防或大量减少该产品;(2)效果表现在一个以上动物物种中预期响应预测人性,除非效果表现在一个单一动物物种中,它代表出充分特征化动物模型预测人性响应;3级动物研究端点显然与人类期望利益相关,通常与增强生存或预防重大发病相关;(4)动物和人类动能学和药效学数据或信息或其他相关数据或信息允许选择人体有效剂量
至今9年之后,动物规则制定后,没有生物产品使用此规范路径获得许可18号..动物规则下的两项批准用于新药标识,而此前其他标识则获核准2008年对医疗对策成本和成功概率的分析估计故障率超过85%[19号..
林业局2012财政年度预算请求包括医疗对策[18号:林业局MCM目标(1)-通过建立公共健康和安全行动小组加强MC审查进程(+24199/85FTE);林业局MCM目标(2)-高级调控科学促进MCM开发和评价(+36903000/60FTE);林业局MCM目标(3)-使有效公共卫生响应的法律、监管和政策框架现代化(+5267 000/20FTE)。
请求提供资金加强审查过程并推进林业局MC管理科学显示,准备不足的FDA对缓慢进程负责,将MC提交审批或许可,而不是MCM化学、制造和质量控制以及动物规则效率要求本身本身就难上加难
4.2FDA炭疽背景
自2001年攻击以来FD开发炭疽疫苗和治疗法i)2002年4月:林业局、国家过敏和传染病研究所和国防部赞助了炭疽疫苗讲习班:豁免有效测试和代用标志讲习班;二)2004年6月:林业局、疾病控制中心和国家卫生院赞助了一个讲习班,题目是开发直接针对炭疽及其毒素的治疗策略三)2007年11月:FDD、国家过敏和传染病研究所和生物医学高级研发局卫生与人事厅赞助了一个讲习班,题目是Anthrax疫苗:动物保护联结与人类免疫性四)2010年11月:FD疫苗和相关生物产品咨询委员会审议了使用动物规则获取接触后预防标志保护性反寄生虫疫苗路径
2004年治疗学讲习班包括会议i)路由推导.b.炭疽;二)体外描述;三)动物研究;四)人性测试并第五大类产品开发中的挑战和机遇
动物研究课包括以下内容i)动物规则对Nerve气体接触应用yridostrigmine对Plague应用Gentamicin二)GLP问题三)动物效果(a)生物种类:鼠鼠鼠鼠鼠鼠鼠鼠鼠鼠标兔非人灵长类(b)动物研究技术方法;四)小组讨论
林业发展局没有在准备的谈话中介绍当前动物效率研究思想,而是向小组提出问题。FDA主持人确认抗生素疗法可能与抗体并用,因此,他询问小组成员,他们如何设想设计效率研究,同时研究不止一种代理物,以便识别正确时间并分解调查治疗方法的(a)接触后预防指示值和(b)处理指示值
第一点指出,每种代理物需要在研究组合前逐个理解,以便更好地了解合并协议的时机主持人回答时询问单题研究每种代理物是否足够,显示每种物优于控件,回答取决于产品期望做什么林业发展局一名代表在板上表示,确定代理物合并使用时是否协同或添加可能是一个复杂和资源密集问题林业发展局一名非成员代表同意,在比较复杂的处理案例中,相对于预防而言,特别是如果有可能合并使用代理物而不是单个使用时,开发者需要在开始设计研究前先与审查司商谈。表示FDA期望与开发干预工具者互动,以尽量提高进程效率
关于治疗研究时间选择问题,一位听众问道,连续后代治疗动物群是否合理,而不是全时监视动物发烧一名FDA代表回答说,它取决于研究试图证明什么-开发者想表示干预应用 发烧证据, 他们将不得不监控自己的动物 设计实验依赖发烧, 因为指令使用基础 发烧证据另一位听众表示,他听不见动物实际临床表现,也无济于事帮助他设计动物研究,帮助处理表态炭疽研究过的一些模型 动物受毒剂感染后 下一步临床显见的是死亡 有点晚处理并使用动物模型数据设计研究 处理表态炭疽感染一位FDA代表同意有很多信息并不存在
在所有公共场合中最突出的动物规则评语也许是2007年研讨会上,从统计家Georgebox引用下文
基本说来,所有模型都错误,但有些有用20码..
5级动物规则下的批准
5.1.yridostrigmineBEB
1955年美国批准PB处理Iasthianiagravis,这是一个稀有神经系统失序症,微弱acylcoline受体导致肌肉虚弱乙酰胆碱酯酶(ACHE)广泛存在于身体中并分解ACHPB可逆抑制ACHE并允许ACH保持更长时间,提高肌肉强度过量PB可能导致过量ACH,导致慢性刺激肌肉快速导致瘫痪
Soman不可逆抑制ACHE并同样可能导致瘫痪Soman初始绑定ACHE时,它可能被二分法置换,但几分钟内绑定变得不可逆性PB增益预处理Soman毒源可逆绑定ACHE保护部分ACHE不受SOMAN停机Pralidoxime和Atropine必须在SomePB分子自由分离ACHE分子时,任何残留SOMAN可初始绑定自由ACHE
2003年1月3日,在动物规则最后发布仅7个月后,陆军重新提交NDA供PB确认规则内容已经满足2003年2月5日,FDA批准应用并下注使用
Pyridostigme溴化物表示防苏曼神经毒剂中毒致命效果Pyridostigmine拟与防护服装并用,包括防毒面具和神经毒剂中毒第一信号即时阿托品和素理疗yridostigmine应在神经毒剂中毒第一信号时停止
pridostrigmine有效预防Soman诱毒的证据单取自动物研究
药管局根据新动物规则审核军事博士坦普尔支持批准备忘录指出,曾讨论过规则期望是否实现和这些数据对人的相关性问题,并在一定程度上存在分歧。
博士坦普尔指出,许多调查人员提供的大量数据支持,很好地解释动物物种与PB的保护比(和对Soman的不同敏感度)之间存在的明显差异,从而减轻某些物种表面最小保护所引起的关切。猴子/guinea猪和鼠/兔子保护率差异可以用不同层次SOMAN绑定酶-carboxyersterase解释,在不同物种中保护这些物种(尤其是鼠标)不受SOMAN毒害基于人的箱式机能素量,人类对PB的反应比兔子和鼠类小保护比效果大得多,远似猴子和白鼠所见效果(对索曼致命性的实质性保护)。
博士坦普尔指出数据强力支持PB行动机制保护索曼毒物(需求1)并得出结论猴子和白鼠实验结果预测人类结果(需求2)并预期猴子和白鼠所见效果会对人类产生效果21号..
5.2青木
氰化物是一种液化配方,用于解毒处理已知或疑似氰化物中毒的病人氰化物取代hyxobalin组,形成cyanobalin,即维他命B12数十年来Hydrocobalin被批准治疗维他命B12缺液,尽管比Cyanokit低千倍当前市场化的Hychobalin通用形式于1978年获得批准。
Cyanokit于1996年5月在法国获批营销授权,依据是对烟吸受体进行的一项未来研究和数项回溯研究,其中包括Hychobalin处理前采血测量氰化物水平,同时对除消防或烟雾外接触氰化物的主体进行回溯研究没有一个研究被安慰剂控制,正如测试药机制预期有效时所期望的解毒剂时所期望的那样研究结果显示,许多受治对象生存原原本会为氰化物致命剂量林业局认为,缺少参照方限制了对这些结果的理解,仅总结法国研究中人类氰化物水平类似于氰化物水平狗致命值French研究生存率极低的主体显示心跳停机率,但非心跳停机率则相当高
林业局请求Merck Sante考虑请求美国Cyanokit批准2001年3月,林业局会见了孤儿医疗公司,后者与Merck子公司签定意向书林业局对Cyanokit医学评审表示,对NDA的要求是在那次会议上确定的,数个后续互动并包括根据21CFR314分节I进行的动物效率研究孤儿医学组织进行动物研究并提交NDA,预期结果显示效果Cyanokit于2006年12月在美国获得批准,主要基于单片安慰剂控制研究22号..
6级近获核准的Anthrax反毒
6.1.安卓反毒商业开发
关于开发治疗炭疽病医疗对策问题,人类基因组科学在新闻稿或2009年10月疫苗和相关生物产品咨询委员会会议简介中宣布如下23号,24码..i)2002年10月:HGS和FDA会前会议二)2003年2月:使用蛋白质和抗体药开发能力开发治疗对象处理微生物目标包括炭疽三)2003年3月:发现人类单克隆抗体药,有效保护动物多实验模型中炭疽四)2003年5月:提交FDA第五大类2003年6月:食品药品局批准开始人工测试raxibacumab委 员 会2003年7月:启动raxibacumab临床开发以预防和治疗炭疽感染七)2003年8月:林业局指定raxibacumab为快车道产品八)11月:FDA授予的raxibacumab孤儿药名九)2004年3月:在第一阶段试验中发现raxibacumab在健康自愿者中安全并完全容忍,并实现相关动物模型预测的血液水平,视之为提供大量保护免遭炭疽毒毒毒致命效果所必需;(x)2004至2007年:与FDA举行一系列会议,讨论支持通关和/或战略国家储存使用所需的额外动物效率研究建立这些交互作用(a)证明两种物种(兔子和猴子)效率的要求;(b)动物必须在raxibacumab管理时有系统炭疽病证据以表示治疗性处理;(c)血清保护抗原可触发治疗;d)raxibacumab/抗生素混合研究中的动物抗生素接触应近似推荐人体剂量实现的接触
协议还实现分题研究,支持CDC提交IND使用raxibacumab2007年期间,HGS提交了兔子和猴子效率研究协议和分析计划兔子和猴子raxiba/抗生素综合研究协议于2008年夏完成i)2005年7月:发布临床传染病第一阶段研究成果二)2005年10月:授予分两阶段向美国政府提供raxibacumab的合同第一阶段合同HGS向卫生与公众服务部提供10克raxibacumab比较试管内并维沃测试第二阶段合同下,政府可选择为战略国家储存量订购最多100 000剂raxibacumab三)2006年6月:政府选择为战略国家储存购买20 000个raxibacumab处理课程四)2008年10月:与FDA举行Biologic应用前会议第五大类2009年2月:开始向战略国家储存交付20 000剂raxibacumab委 员 会2009年5月:提交raxibacumab生物许可应用七)2009年7月:新英格兰医学杂志发布两项关键动物效果研究结果,显示raxibacumab在冒威胁吸入炭疽病时救生潜力八)7月22日:政府选择为战略国家储存额外购买45 000剂raxibacumab九)2009年10月:林业局反感染药物咨询委员会审议BLAraxibacumab(x)2009年11月:FDA发布完全响应函,请求提供更多有关raxibacumabBLA的信息(十一)2010年3月:1.802亿美元raxibacumab向2009年战略国家储存销售(公司首发产品销售);十二级2011年1月:HGS与FDA密切合作,争取raxibacumab批准吸入处理十二三2011年2月:2010年Raxibacumab向战略国家储存销售4 720万美元
6.2FDA咨询委员会
2009年10月,FD抗感染药物咨询委员会开会审议人类基因组科学生物许可应用25码..会议开始时,林业发展局表示,对raxibacumab和crofroxacin生物分析解析结果的检验对临床药理学数据的可靠性提出了问题。因此,FDA既不讨论药代物学或药代物学结果,也不讨论选择人类剂量
6.3人类基因组科学透视
博士人类基因组科学Sally Bolmer展示了新西兰白兔和Cynomolgus猴子炭疽挑战研究的结果,这两个模型都特征清晰的吸入炭疽模型Raxibacumab剂量20和40 mg/kg实现浓度至少与炭疽感染动物的最高PA水平相等枢轴动物效果研究平行分组,动物随机分到raxibacumab或abo模拟人类临床环境,还进行了其他研究,研究中部分处理群动物在炭疽挑战后出现征兆时接受抗生素博士博尔默指出,动物规则前言描述需要多种治疗选择处理生物生机病原体并具体引用炭疽她进一步指出,序言表示不需要新疗法为现有疗法的主体提供有意义的治疗利益,也不要求毒剂未经证明处理并用抗生素对动物施用raxibacuma换句话说,raxibacumab有效动物模型,抗生素有效动物模型,Raxibacumab使用抗生素时效率没有下降博士博尔默最后介绍Dr.Daniel Lucey在2001年炭疽攻击期间曾任华盛顿医院中心传染病服务主管
博士Lucey指出,在受控实验环境里,抗生素可实现100%生存,但在现实世界里抗生素用法不成功20世纪美国吸入炭疽死亡率为90%,并有炭疽抗生素易变菌26..在2001年炭疽攻击中,11名吸入炭疽病人和Dr.Lucey认为更快的血液培养结果,使用两种或两种以上抗生素(至少一种抗生素跨出脑屏障以预防或治疗炭疽脑膜炎)和元流水排水提高生存能力45%的死亡率极不可接受,他认为需要杀毒法作为一种附加处理方式,因为毒素在用抗生素控制细菌复制后仍然产生有害效果
博士Lucey继续表示,2001年开发症状前抗生素对接触后预防非常有效即使在头一至五天原状像流感的症状中,用抗生素快速处理可能大有裨益。吸入炭疽感染后,先质相继出现中间渐进阶段,特征为白血病和/或胸膜擦除和/或介质异教最后,向晚散变可快速发生并导致6至24小时内死亡晚发阶段没有证明单从抗生素获益,2001年死亡的5名病人都达到了这一阶段。终于 博士Lucey指出,使用抗毒剂并用抗菌素的处理范式对破伤风已十分确定。
博士Thi-SauMignone人类基因组科学详细描述枢轴动物研究athrax挑战剂量为LD二百倍50码剂量导致50%动物死亡多兔3至5天死亡,多猴子4至6天死亡24小时兔子和36小时猴子血液中阳性白血病和炭疽PA兔子24小时温度也大幅上升,但猴子二极管节奏强,36小时未见温度上升raxibacumab施用40 mg/kg这些症状发端时,44%的兔子和64%的猴子幸存下来。
抗生素和raxibacumab一出现症状即联合管理研究,如人类临床实践所期望的那样,测试raxibacumab是否会干扰levolexicacin或coproxacin研究设计不是为了检测合并处理单用抗生素的优异性或非推理性,而是为了检测合并处理对安慰剂的优异性。兔子和猴子的求生率都比安慰剂高统计学上高得多,但单用抗生素综合治疗与求生不差。
与动物模型形成对比的是,人类2001年炭疽攻击后4至6天产生症状,而死亡则在表面症状后5至8天发生,总死时范围介于9至14天之间。
博士Dan Hanfling是诺瓦卫生体系应急准备和响应特别顾问和乔治华盛顿大学急救医学临床教授,他审查了raxibacumab风险-利益简介在2001年首都大区攻击期间,他全心全意地参与了应急管理响应工作,在此期间,两名邮政工人成功诊断和治疗他指出,2001年攻击后有33,000多人接受了预防抗生素治疗,并报告说,防止大规模毁灭性武器委员会最近警告说,稻田喷雾器释放的炭疽螺旋人类基因组科学尚未测试抗生素菌株,但他指出PA在所有已知炭疽菌株中高度保护,因此raxibacumab单方代理可望有效抗生素菌株预测人体风险简介对raxibacumab治疗炭疽感染非常有利
6.4.FDA透视
博士Yuliya Yasinskaya是药评研究中心特殊病原体和移植产品司医疗官,介绍林业发展局对raxibacuma她指出动物研究在预测人体响应方面受数项限制,其中包括干预时间,在受控研究环境的动物与临床环境的人类之间可能有所不同。抗生素在动物研究中非常有效 近百分百生存
林业局还相当关注意外发现拉西巴库马动物中中枢神经系统损伤发生率和严重程度比死安慰动物高的问题博士Yasinskaya指出,尽管只有一只兔子和一只猴子死在综合处理组中,但这些动物中100%有高等级CNS损伤,而在安慰类中高等级损伤发生率较低博士Yasinskaya得出结论说,问题仍然是人类中添加raxibacumab添加抗生素是否会增加益或增加风险动物研究受限,仍不确定抗生素处理可延迟多久,并因此难以拉西巴库马布提高这些模型生存能力
6.5咨询委员会透视
深入初步讨论后,阅读FDA问题,咨询委员会投票如下(1)动物模型用40 mg/kgIV评价raxibacuma如果不能,应开展哪些额外研究?
一位委员会成员解释问题指单治另一位委员会成员指出,问题可被理解为指接触后或临床疾病任何阶段的任何时间响应
16赞成7反对1弃权数名委员会成员,无论投赞成或反对票,都表示希望看到动物研究数据,抗生素处理不完全成功,要么是因为剂量更多与人用量相匹配,要么是因为时间延迟使用,这样,如果确实有额外利益,raxibacumab的额外利益就可以观察研究指出,在发生灾难时,人接触后很可能出现一周或一周以上,而后他们可能曾一度为PA阳性,与动物研究大相径庭。
一位委员会成员表示,问题语言几乎为Talmudic语法,投支持票或反对票者往往有所有相同的理由和所有相同的关切,但最终从栅栏的一方或另一端归来。一位投赞成票的委员会成员评论说,她认为动物规则要点1至3已经实现,我们应该继续使用这种药类数名投赞成票的委员会委员表示,他们对问题狭义解释为指用raxibacumab单治一位委员会成员解释他的反对,因为问题用词与炭疽病有关,并指出PA在动物血液中外表非炭疽病(2)研究中提供的证据支持raxibacumab不会降低吸入炭疽抗菌预期效果的结论吗?如果不能,应开展哪些额外研究?
一位委员会成员立即指出,FDA指示委员会忽略药效数据,因为数据可靠性问题因此,他问,如果忽略药代物学数据,委员会如何回答这个问题?药管局建议,他应该投票,因为他相信他可以投票,然后提供他的观点,说明他为什么投票,以及他可能如何投票取决于何种临床数据可用
委员会投10票11票3票弃权第一位委员会成员解释他的投票时指出,缺少主控制臂,raxibacumab单行,因此他很难比较。另一位投反对票者表示抗生素用量远远超过治疗阈值,如果raxibacumab产生有害影响,这些研究中可能看不到一位委员会成员投赞成票 因为他知道没有先例 蛋白质治疗像抗体 改变小分子反微生物行为另一位投赞成票者表示没有相反证据
统计委成员计算出 需要约400只动物 检测出统计学上显著的差分 即组内95%生存率 和组内85%生存率他认为研究动物数 听起来像非启动器一位成员表示,他投弃权票,因为他无法决定投票方式和委员会投票验证了他的情感一位成员最后表示,他投的是反对票,因为狭隘地构造所展示的东西,他投的是赞成票(目前记录节录中注意到笑点),因为狭隘地构造百分比不变一位成员最后表示,他最后一次阅读生物化学教科书时,抗生素可绑定蛋白质,这里问题严重,动物应用抗生素处理,我们用抗生素来治疗人3级需要证据证明raxibacumab单靠兔子和猴子模型提高反微生物效果如果回答为是,应请求哪些类额外研究并随后展开
17票支持6票反对1弃权常见感是,在附加研究中,动物应在真正治疗性而非预防性时得到学习素材一位投票支持成员表示问题不表示由谁主修研究,另一位投赞成票成员则认为,这可能是提案国难相遇的条框Raxibacumab表示,如果正确使用单治法,则有助一治法,尽管最好知道它是否能帮助营救延时抗生素治法的病人另一位投反对票成员表示Raxibacumab会帮助每位接收者可能是不合理的负担他认为完全有理由认为raxibacumab安全有效并有利于相当大比例接受者(4)有建议吗? 如何进一步评价这个(CNS发现)
尽管委员会多位成员主张对脑膜炎模型进行进一步研究,但一位成员指出,他们理解有偏差,因为唯一数据来自非生存动物他指出,确定是否存在因果性的唯一方法将是同时查看幸存者并查看他们是否有CNS毒性数位委员会成员担心抗体复合物可能成为毒源(5)是否有额外评论或进一步建议 人安全评价if yes建议是什么
一位委员会成员建议,需要做点工作以确保raxibacumab安全用于儿童,另一位成员建议,老年病人需要同样程度的保证
7讨论
7.1yridostrigmineBEB
2008年,国会任命的海湾老兵病理研究咨询委员会报告,697 000名老兵中约25%受苦接触PB和在战争期间大量使用农药27号..
国家科学院委员会审查了研究咨询委员会2010年发布的报告中的证据,即人类流行病学证据不足以在单方或组合式的任何特定药剂、毒素、卷流或其他物剂与海湾战争病[28码..
动物规则产生自对未经知情同意军令下士兵使用调查用药和生物学的争议,依据行政规则在某些军事紧急需要中放弃知情同意药管局根据动物规则向药管局发牌,如果未来军事紧急需要预期SOMAN使用,则命令士兵使用许可药预处理可能的攻击时,知情同意将不再是问题法律上使用PB的情况已经改变,但PB安全剖面当然完全没有改变,因为PB从调查向许可使用药的监管过渡
7.2.青木
林业局认为Cyanokit的批准主要基于狗研究,尽管人类曾进行过一次和数次回溯性研究。似乎FD更愿意从狗向人推断效率 比它做出医学决策 依据法国公开标签研究林业局似乎不愿意偏离随机化、盲目化和安慰片控试金标准,显然更可信从狗口数据统计分析比从人口医学证据可信
FDD本可以比较法国病人的氰化物水平,这些病人心跳停止并死亡,与治疗时没有心跳停止并生存的病人的氰化物水平相比较评估一些非心停位病人是否有基准氰化物水平不难理解,这些水平对治疗前心停位的主体是致命的,但林业发展局本想从法国数据中了解哪些东西。上文指出,林业发展局仅得出结论,法国病人的氰化物水平类似于氰化物水平,而氰化物水平在狗中是致命的,因此显然不愿意根据证据作出医学决策,而证据与具有统计意义的金星无关。归根结底,在Merck Sante请求批准并随机对安慰剂控制动物研究5年多后,FDA批准Cyanokit有效,法国管制局已在非受控人研究基础上这样做。
7.3拉西巴库马
关于CNS毒性的具体问题,由于raxibacumab没有完全跨越血脑屏障,FDC关注的依据不完全清晰归根结底,如果raxibacumab在其他组织有效预防炭疽毒素损害,人们可能会期望这些组织疾病延迟增量-事实上死时长在raxibacuma处理动物中比死安眠动物更长-结果留下更多时间开发脑部由raxibacuma处理的兔子枢轴研究中非生存者病理学的发生率和严重程度与除脑外所有组织均与原生兔相同或较低特别是肺部病理学在安慰动物中严重,但在raxibacuma处理动物中较低以博士语言mignone,CNS损耗更可能是由于raxibacumab福利网站的差异而非实际有害影响即便脑屏障因炭疽病进量和raxibacumab而失密, 并进入CNS系统, 尚不清楚为何咨询委员会成员关注单克隆抗体组成PA蛋白综合体, 因为raxibacumab只绑定PA单片并不可期望脑中PA蛋白交叉连接
关于综合研究中抗生素服药的具体问题,HGS简介包指出,兔子中50毫克/千克产生类似于报告的500或750毫克Levoflexcin多人称重50kg至75kg,因此人类剂量范围为10g/kgHGS无法反驳咨询委员会的批评,即他们在动物中使用剂量超过人剂量,因为FDA从表外对药代物学数据展开讨论接受相似面值抗生素接触简介并承认HGS和FD同意动物抗生素接触应接近推荐给人的剂量,咨询委员会的批评似乎有误。
关于FDA在整个临床开发过程向HGS提供指导的一般问题,特别是关于动物研究协议的一般问题,FDA似乎一种尴尬的调控姿态,即期望同意组合raxibacumab抗生素研究设计,但后回溯性要求HS评估raxibacumab是否提供单由抗生素提供以外的额外益是否需展示附加益益并用新药干预抗生素问题在2004年讲习班期间曾提出过,因此林业发展局非常了解此事。HGS还实验研究受炭疽挑战的兔子中的levolexcin,由温度上升触发levolexxaLevofslicacin10 mg/kg、25mg/kg和50mg/kg效果相当有效,后者在兔子中被发现等效接触经批准的人体服药研究结果已提交林业局,并预测,在拟对Levofslexicacin和raxibacumab综合研究中生存率会很高,这意味着无法检测raxibacumab额外收益,仅作为损益从外部只能假设FD审查组判定证明raxibacuma单从抗生素获得额外益非必要,同时审查HGS协议以评价raxibacumab对抗生素效果是否有有害影响林业局2004年讲习班建议开发商与林业局审查司商谈后开始动物研究-关键元素处理 动物规则
林业发展局大力鼓励赞助者提交开发计划,并经常与机构联系,根据动物规则开发产品动物效率研究协议应与FDA讨论,并有足够的时间供FDA在研究前审查并评论
从HGS描述2004至2007年它与FDA对动物效率研究协议的交互作用看,HGS似乎与FDA当前指南相容在FDA方面,自2004年关于开发直接目标炭疽及其毒素治疗策略专题的讲习班后,审查组本应该准备得比看起来更好,为HGS开发raxibacuma提供指南
八点八分结论
林业局在2012财政年度预算请求中请求3 690万美元用于推进管理科学促进MCM开发和评价,相当于60全时等量供资然而,并非缺少林业局人员导致不准许raxibacumab,而是缺乏林业局人员对HGS是否需要证明炭疽毒素解毒法为用抗生素处理吸入炭疽病提供额外好处的预想
数万小瓶raxrax很明显,一方面有不同的国家储存标准,另一方面有不同的标准供林业局批准药物或生物许可,作为生物威胁的医学对策至少有另外两种调查生物药-AnthraxImuneGloblin和Botulism反毒七价29..
动物规则开发为批准某些药或许可使用某些生物产品作为医学抗生物威胁而不提供人类效率数据提供基础,替代方法是将这些产品留作调查用药,需要人体主体事先知情同意使用个人并为了他的子女着想,提交人可以松一口气,即有希望的医疗对策不需要FDA批准或许可才能大量生产并储存备供随时备查,以防大规模生机攻击美国