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行为神经学
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行为神经学/2018/文章

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体积 2018 |文章的ID 2064027 | https://doi.org/10.1155/2018/2064027

Cerine C. Hansen，Hanna Ljung，Eylert Brodtkorb，Arne Reimers， ＂抗癫痫药物诱导的侵袭行为的机制：专注于Topiramate，Levetiracetam和Perampanel“，行为神经学， 卷。2018， 文章的ID2064027， 18. 页面， 2018． https://doi.org/10.1155/2018/2064027

抗癫痫药物诱导的侵袭行为的机制：专注于Topiramate，Levetiracetam和Perampanel

纯地蜡c·汉森，1 汉娜兰亨，2，3. Eylert Brodtkorb.，4，5 和 arne reimers.6，7

1挪威科技大学医学和健康科学学院，特隆赫姆，挪威

2瑞典隆德Skåne大学医院神经内科和康复医学科

3.瑞典隆德大学医学院临床神经科学隆德隆德

4挪威特隆赫姆圣奥拉夫斯大学医院神经内科和临床神经生理学

5挪威科技大学神经医学和运动科学系，挪威特隆赫姆

6瑞典隆德Skåne大学医院临床化学和药理学部

7瑞典隆德大学临床化学与药理学分工

学术编辑：Guido Rubboli.
收到了 2018年8月21日
接受 2018年10月30日
发表 2018年11月15日

摘要

抗癫痫药物(AEDs)对癫痫发作有效，但其使用往往受到不良反应的限制，其中包括精神和行为方面的不良反应，包括攻击行为(AB)。了解aed诱导AB的发生率、危险因素和潜在机制有助于对其进行管理，降低此类副作用的风险。AB作为aed不良反应的确切发生率很难估计，但已报道的发生率高达16%。首先，有不同作用机制的左乙拉西坦(LEV)、帕兰panel (PER)和托吡酯(TPM)与AB有关。目前，没有证据表明单独的药理机制可以解释AB与LEV、PER和TPM的发病率增加。血清素(5-HT)和GABA，特别是谷氨酸(通过AMPA受体)，似乎发挥了关键作用。其他机制包括激素、表观遗传学和“另类精神病”及相关现象。潜在的神经和/或精神健康障碍导致个体易感性增加，这可能进一步解释为什么癫痫患者在使用aed时AB风险增加。值得注意的是，AB可能在开始治疗后几周或几个月发生。向患者、亲属和照顾者提供信息以及充分的临床随访至关重要，需要进一步研究了解AED的作用机制与AB的诱导/恶化之间的复杂关系。

1.介绍

发达国家的患病率约为0.6-0.7％，癫痫是偏头痛，阿尔茨海默病和中风后第四最常见的神经系统疾病[1，2］.大多数患者接受抗癫痫药物(aed)治疗，其中高达70%的患者无癫痫发作[3.］.然而，AED是有效的药剂，可以诱导许多不良反应和药物 - 药物相互作用。精神病和行为不良反应（PBar）是常见的。它们包括抑郁，焦虑，精神病和侵略性行为（AB）[4］.在日常做法中，患有诱导的PBar的许多临床表达可能难以区分个体患者的内源性临床表现。

左乙拉西坦(LEV)、帕兰panel (PER)和托吡酯(TPM)目前被确认为AB型抗癫痫药物，证据最有力。然而，苯二氮卓类、布伐他坦(BRV)、苯巴比妥、噻加滨、维加巴林和唑尼沙胺也与AB型抗癫痫药物的更高发生率相关[4］.患者的心理疾病历史患者的风险增加[4- - - - - -6］.这种不良反应可能成为一个重要的临床问题，因为这些aed通常用于治疗难以治疗的癫痫。当这些药物能够改善癫痫发作控制时，发生无法忍受的PBAR，需要停用有效药物是非常不幸的。

目前尚不清楚哪种药理机制唤起了ab。最终，已经为大多数AED识别了多种行动机制（MOAS）。尽管如此，AED通常根据拟议的“主要”或“校长”MOA分类，尽管此类分类是有限的临床价值。这是通过观察结果来说明，具有不同主要MOAs的AED可以具有相同的治疗效果，而具有相似的主要MOA的AED可以具有不同的治疗效果。同样地，具有不同主要MOA的AED可以诱导相同的不利影响，而具有相同主要MOA的AED可以具有不同的安全性曲线。

LEV，PER和TPM具有多种不同的MOAS具有不同的药理学曲线。然而，他们都可以诱导ab。虽然LEV和PER已被分配了一个主要的MOA，但TPM已被积极销售为“多MOA”AED。

这三种主要的罪魁祸首药物将被用作模型，以讨论既定知识，以及关于AB的各种假设作为AED的不利影响。将解决三个主要问题：（1）哪些MOAs可以诱导AB?（2）这些AED（LEV，PER，PER和TPM）有一个常见的MOA，负责这种特殊的不利影响吗？（3）可以成为间接影响，即这些AEDS的临床疗效的结果？

这篇综述是基于在各种在线知识库(PubMed, ResearchGate，谷歌Scholar和EMBASE)中使用«抗癫痫药物»、«左乙西坦»、«perampanel»和«托吡酯»的搜索结果，并结合诸如«行为»、«精神副作用»、«攻击»、«焦虑»、«易怒»和«不良影响»等术语。这些搜索包括截至2018年2月的出版物。

2.侵略性行为：流行病学，病因和治疗

有充分证据表明，癫痫患者的精神疾病患病率高于普通人群。据估计，多达30%的新诊断患者和50%的难以治疗的患者有精神障碍，主要是抑郁、焦虑和精神病[7］.因此可以认为AB型血在癫痫患者中很常见。然而，实际流行率尚不清楚[8］.

侵略是一种社会行为，旨在引起对自己，对他人或捍卫自己的不适，痛苦或物理损害，或者在捍卫自己的情况下。AB可以是防守的，工具（计划旨在实现目标），或愤怒地和挑衅后的目标）[4］.

AB可作为各种疾病的症状出现，如脑损伤、脑炎、药物使用、痴呆、中毒、精神病、情感障碍、人格障碍以及关系、行为、发育和适应障碍[9］.这意味着AB不仅作为永久性性状而发生，而且作为临时行为变化。据估计，高达60％的智力残疾人呈现ab [10.］.

AB的异质性表明了复杂的病因[11.］.实际上，AB与遗传，表观遗传，神经生物学和心理社会因素有关[12.］.多个皮层和皮层下脑网络参与其中，主要是由单胺类血清素(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)调节的脑网络，但谷氨酸和-氨基丁酸(GABA)也起重要作用。在这些网络中，一些蛋白质的失调有助于AB的形成，其中包括5-HT1A和5-ht2A受体，5-HT转运体，DA D1和D.2受体,DA转运蛋白,α.1和α.2肾上腺素依赖剂，单氨基氧基酶（MAO）A，GABA一个和GABAB受体、氨基丁酸转氨酶、谷氨酸n -甲基- d -天冬氨酸(NMDA)等α.- 氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体，以及电压调节钠和钙通道[13.，14.］.

其他神经活性物质也可以与这些网络相互作用，例如类固醇激素，血管加压素，组胺，物质P，氮一氧化物（NO），神经细胞粘附分子（NCAM）和白细胞介素[14.］.成像研究已经确定了与AB相关的大脑结构，如前额皮质、杏仁核、下丘脑、海马、隔核和导水管周围灰质(PAG) [12.］.

AB治疗是多功能的，包括药物和非武装干预。由于各种和复杂的病因，以及不同的合并症，各个患者之间的干预选择和药物治疗的类型可能会有所不同。例如，AB与急性精神病或轻度抑郁症相结合，需要不同的处理方法[11.］.许多药物可能被用于治疗AB。第二代抗精神病药物已经被使用，基于它们调节与AB相关的几种受体的能力，如5-HT、DA、NMDA、NE和GABA受体[13.］.苯并二氮卓，是加巴的颠振作一个也已经使用了受体。但是，它们可能引发矛盾的反应，即加强AB [12.］.选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)β肾上腺素能阻滞剂、精神兴奋剂(如安非他明)、锂和丙戊酸钠、拉莫三嗪、加巴喷丁和TPM等aed都已被证明有效[8，13.］.然而，最有希望的治疗方法将是那些考虑到潜在的、特定的过程[11.］.

3.攻击性行为是aed的副作用

据估计，高达50％的AED用户体验不良反应，导致截止罪魁祸首药物占所有病例的20％[15.- - - - - -17.］.通常，大多数较新的AED具有比旧的宽容性更好的概况[17.］.许多不良反应是剂量依赖性的，通常涉及中枢神经系统，如头晕、镇静、共济失调、眼球震颤和认知功能受损。

aed可能经常诱发PBAR，包括抑郁、焦虑、精神病和AB。据估计，成人癫痫患者中此类不良反应的发生率为8-20% [4，18.]和11-14％的患者≤18岁[19.］.由于这种情况在癫痫患者中很常见，因此很难区分由aed引起的精神不良反应和由aed加重的已有特征[20.］.在aed患者中，LEV、PER和TPM与AB的报道频率最高相关，特别是在既往有精神症状史的患者中[4，20.，21.］.最近引进的BRV在化学上与LEV密切相关，据说比LEV诱发行为副作用的可能性更小[6，22.，23.］.然而，目前还没有直接比较LEV和BRV的研究。在儿童和青少年中，与加巴喷丁、苯巴比妥、丙戊酸和唑尼沙胺相关的AB型血风险也增加[4］.诱发的内源性因素有既往精神状况、额叶癫痫、失神癫痫和难以治疗(“治疗难治性”)癫痫[19.］.

表格1提供了LEV、PER和TPM的各种PBAR及其频率的概述。在各自的产品特性总结(SPC)中，攻击性和易怒被归类为“常见”不利影响，这意味着它们发生的频率为1-10% [24.- - - - - -26.］.一些研究报告的频率甚至更高，例如，LEV的频率高达16% [27.］.另一方面，TPM显示最广泛的PBAR谱，包括焦虑，搅拌，侵略，抑郁和精神病[28.］.BRV的SPC呈现出常见和侵略性的烦躁是罕见的[29.］.然而，最新的研究报告了更高的频率，尽管仍然低于LEV [5，6］.
不利影响 评论
Levetiracetam 常见的：
沮丧，敌意/侵略，焦虑，失眠，紧张/易怒
罕见：
自杀未遂，自杀意念，精神病，异常行为，幻觉，愤怒，困惑，恐慌发作，情绪不稳定/情绪波动，躁动
罕见的：
自杀，人格障碍，思维异常		 儿童和青少年的患病率较高，而不是成人：搅拌（3.4％），情绪波动（2.1％），影响萎靡（1.7％），侵略（8.2％），行为异常（5.6％）
Perampanel 常见的：
侵略，愤怒、焦虑、困惑、易怒
罕见：
自杀意念，自杀企图		 攻击行为在青少年中比在成年人中更常见
托吡酯 很常见的：
抑郁症
常见的：
易怒、智力迟钝、失眠、表达语言障碍焦虑、困惑、迷失方向，侵略，情绪改变，焦虑，情绪波动，抑郁情绪，愤怒异常的行为
罕见：
自杀意念，自杀企图，幻觉，精神障碍，听觉幻觉，视觉幻觉，冷漠，无法自主说话，睡眠障碍，情感不稳定，性欲下降，不安，哭泣，言语障碍，愉悦情绪，偏执，执拗，惊恐发作，流泪，阅读障碍，最初的失眠，情绪低落，思维异常，性欲减退，无精打采，中度失眠，注意力不集中，清晨醒来，恐慌反应，情绪高涨
罕见的：
狂躁症，恐慌症，绝望感，轻躁症		 易怒和语言表达是最常见的不良反应(>5%)
儿童患病率较高，而不是成人（> 2次）：自杀意念，行为异常，侵略
非常常见:≥1/10，常见:≥1/100到<1/10，不常见:≥1/1000到<1/100，罕见:<1/1000。
表1
频率 对左乙拉西坦、帕兰panel和托吡酯的各种精神和行为的不良影响，根据他们的欧洲spc [24.- - - - - -26.］.

难以预测，即时PBAR将变得表现出来，因为来自临床研究的数据稀缺而不均匀（表2- - - - - -4）。大多数研究仅报告了在研究期间发生的PBAR发生，并且只有几种研究表现出从治疗开始时的时间间隔，直到出现不利影响。dinkelacker等。[30.]报告从Lev开始到识别PBAR的3.6个月的间隔。同样，Mula等。[31.报告显示，由于主要表现为攻击、激动、愤怒和敌对行为，平均延迟88天。其他研究表明间隔时间要短得多，不到一个月[32.，33.］.每次，报告了各种时间间隔：六周内[34.，三个月[35.，36.，甚至六个月[36.，37.］.对于TPM，MULA等人。[38.规定情感性障碍和攻击性发作的间隔为60天，精神病发作的间隔甚至更晚。然而，很难弄清楚延迟反应在多大程度上可能与剂量的逐渐增加有关。
学习 学习规划 研究人群 主要发现
Brodtkorb等人，2004 [57.］ 队列研究， 个月 成人(平均年龄:34.7岁)，其中智障者56人 PBAR(攻击、易怒、情绪波动、焦虑、不安和精神病症状)是最常见的不良反应。在智力残疾患者中更常见(23% vs. 10%)。
Chen et al. 2017 [19.］ 病例对照, -15年 (2-18岁)癫痫;单链不饱和脂肪或是polytherapy PBAR占13.8%，导致剂量减少或停用的占11.2%。LEV以PBAR发生率最高(16.2%)，导致剂量减少或停药6.7%。
Chen et al. 2017 [18.］ 病例对照, 个月 成年人（平均41岁）癫痫;Lev：1890的单一或聚餐 PBAR成于17.2％，导致剂量减少或停药13.8％。LEV具有这些不良反应的最高频率（22.1％），导致剂量减少17.7％。
钟等人2007 [50.］ 队列研究， 年 成人（平均年龄38.5岁）（Lev：196; LTG：251; OXC：97; TPM：156; ZNS：128） 使用Lev（与LTG，OXC，TPM和ZNS）的Lev（与2-7％的PB）停止。
Ciesielski等。2006 [58.］ 队列研究， 周 （22-52岁）与癫痫（Lev：10，PGB：10） LEV或PGB短期治疗后神经心理测试无差异。
Cramer等人，2003年[32.］ 评论文章, 年 全部的 其中LEV: 2871，安慰剂:1308 1393名使用LEV的患者中有25.4%(安慰剂组为6.2%)出现PBAR，包括焦虑(1.6% vs. 0.2%)、情绪不稳定(3.0% vs. 0.2%)、敌意(3.3% vs. 0.9%)和紧张(7.3% vs. 1.8%)。与非癫痫(认知/焦虑)相比，PBAR在癫痫中更常见( ）。
de la Loge et al. 2010 [59.］ RCT， 周 （4-16岁），其中64次使用的Lev作为附加联接和34次使用的安慰剂 LEV(恶化)与安慰剂(改善)的总问题得分有显著差异。显著恶化的攻击(LEV vs.安慰剂; ）。根据问卷。
Dinkelacker等人2003 [30.］ 系列, 个月 癫痫的成年人 33名患者经历了易怒或攻击(占接受LEV治疗的所有患者的3.5%，而未接受LEV治疗的患者的<1%)。24例患者:中度或短暂激惹，其中10例减少剂量或停药。9例(男性8例)有严重的攻击性症状;其中两人需要急性精神干预。
French et al. 2001 [60.］ 评论文章, 年 成人(健康受试者和癫痫或焦虑患者) PB巴在769例癫痫患者中的13％，使用安慰剂对照研究（安慰剂：6％）。6％（安慰剂：4.1％）老年人和5.1％（安慰剂：5.5％）焦虑报告的患者。
Guilfoyle et al. 2017 [61.］ 病例对照, 个月 儿童（平均年龄：8.9岁）具有新诊断的癫痫，其中37％开始于LEV 任何AED的PBAR频率增加。那些具有最高频率的AED中的LEV。
Halma等。2014 [62.］ 荟萃分析 (1个月- 18岁)。总共13项研究 敌意(7.3%)、紧张(6.1%)、攻击性(4.9%)。这些不良反应的风险显著增加(相对风险:2.2 vs.安慰剂;95% KI: 1.4 - -3.4)。10项观察性研究:LEV加重和改善行为。附加治疗与易怒性(4.7%)、高兴奋性(4.4%)和攻击性(2.7%)相关;单药治疗与一般行为问题(19%)和易怒(2.6%)有关。
Helmstaedter等人。2008 [63.］ 面访, 5年 ，其中288人使用的lev（男子年龄：38岁），135名亲属和43个对照（使用不同的AED） 37%的人报告了消极的行为变化，其中攻击行为最频繁。
Kanemura等人2014 [64.］ 队列研究， 个月 癫痫和广泛性发育障碍儿童(平均年龄:10.3岁) 八名癫痫发作控制的八名患者，六次恐慌发作或侵略减少了50％。
康等。2013 [51.］ 病例对照, 个月 (平均年龄:33岁)在单药或多药治疗中使用LEV 行为不良反应高达24%，其中易怒是最常见的。
Kowski et al. 2016 [65.］ 病例对照, 年 癫痫患者（平均年龄：44.7岁），其中438次单药治疗（不同AEDs） LEV具有最高频率的愤怒，攻击，紧张和激动
Labiner等人2009年[39.］ RCT， 周 癫痫患者（> 16岁），其中132用LTG和136使用Lev作为附加组件 Lev的患者：愤怒侵略子速度恶化，而LTG患者每周改善。
Lee et al. 2011 [33.］ 队列研究， 周 癫痫患者(平均年龄:35.4岁) LEV改善了焦虑症状，但有5例(6.5%)患者因PBAR(紧张、易怒、焦虑、敌意、抑郁、自杀意念和自杀未遂)而停用LEV。
Mbizvo et al. 2014 [66.］ 荟萃分析 儿童和成人共11项研究 LEV组躁动率为0.82%，安慰剂组为0.14%。易怒率为0.46%，安慰剂组为0%。
Mula等人2003 [52.］ 队列研究， 个月 患者（平均年龄：35.6岁）使用Lev作为附加版 PBBAR在10％中，其中侵略最常见（3.5％）。
MULA等。2004 [31.］ 队列研究， 个月 癫痫和学习障碍患者（平均年龄：30.6岁） 15名患者的PBAR（12.7％）。侵略最常见（9例患者; 7,6％）。两名患者（1.7％）经历了激动，愤怒和敌意。
MULA等。2007 [67.］ 病例对照, 年 使用LEV和TPM的癫痫患者(平均年龄37.9岁)(非同时) pbar 13％。
MULA等。2015 [68.］ 病例对照,面试 (平均年龄:42岁) 9.8％报告称，侵略性行为«总是»是一个问题。
Schiemann-Delgado等。2012 [69.］ RCT， 周 （4-16岁），其中80来自de la loge等。（2010）研究 行为/攻击得分无差异(LEV vs.安慰剂)。7.8%的人出现攻击行为，7.8%的人出现易怒行为，3.9%的人出现异常行为。
Schoenberg等人。2017 [70］ RCT， 周 HEL：9和安慰剂：11，健康的老年人主体（意思是：72.4岁）：11 LEV在认知、情绪和平衡方面具有良好的耐受性，但总体上增加了感到恼怒的倾向( 与安慰剂）。
Shukla et al. 2016 [71］ 病例对照, 年 使用LEV(114例)、OXC(151例)或VPA(134例)的癫痫患者(平均年龄21岁)，其中292例纳入研究 43例PBAR(易怒、强迫症状、攻击、精神病)。23人(20.2%)使用LEV。10例(9%)患者停用LEV。
Tekgul et al. 2016 [49.］ 病例对照,
个月		 (6个月- 18岁:平均年龄9.9岁)使用LEV单药治疗 PBAR在87%。易怒(67%)，多动(8%)和紊乱行为(5%)是最常见的。
Weintraub等人。2007 [27.］ 病例对照, 个月 其中521例患者(平均年龄43岁)使用LEV Lev具有最高发病率（16％）PBAR，导致8％的停药。烦躁是9％，干扰的行为3.5％。
白色等人。2003 [53.］ 病例对照, 个月 （平均年龄：41.4岁） 7%因PBAR而停止LEV，主要是抑郁和易怒。1.8%被认为对自己或他人有潜在威胁。
Wieshmann and Baker 2013 [72］ 病例对照,面试 (平均年龄:41.6岁)，其中418人患有癫痫，41人为对照组。158例使用LEV单独或附加，260例使用其他aed 49%的LEV用户称愤怒是一个问题，而使用其他aed的用户为3%，对照组为7%。
Wieshmann and Baker 2017 [73］ 病例对照,面试 其中329人(平均年龄:39.8岁)使用CBZ、VPA、LTG或LEV单药治疗癫痫，51名健康对照组 与对照组相比，CBZ、VPA、LTG和LEV更常见cns相关不良反应。LEV组的愤怒明显更频繁(CBZ组为54%，CBZ组为34%，VPA组为33%，LTG组为31%，对照组为6%)。
RCT:随机对照试验，t:观察时间;PBAR:精神和/或行为不良反应;CBZ：Carbamazepine;列弗:levetiracetam;LTG:拉莫三嗪;光:奥卡西平;PGB：普瑞巴林;TPM：Topiramate;VPA：Valproate;zns：zonisamide。
表2.
报告对Levetiracetam的精神病和行为不良反应的研究。
学习 学习规划 研究人群 主要发现
Biro等人。2015 [35.］ 病例对照, 周-18个月 （平均年龄：10.5岁）每次处理 侵犯8例(13.8%)。
Chung等人。2017 [43.］ 病例对照, -142周 使用PER单药或LEV和/或TPM治疗的癫痫患者(≥12岁) PER与PBAR风险增加(包括攻击性、敌意、易怒和愤怒)。与LEV或TPM协同处理无关的敌意和攻击的发生。
Coyle等人。2014 [74］ 病例对照, 个月 癫痫患者（平均年龄：31岁） PBAR最常见的停药原因（侵略： ；自杀意念 ；两个结合: ）。
de liso等。2016 [44.］ 病例对照, 个月 儿童/青少年（平均年龄：14.2岁）使用额外加载项 19名患者的PBAR（30.6％），包括烦躁（ ；11.3%)及攻击性( ；4.8%)。
Dolton and Choudry 2014 [75］ 病例报告, 个月 1例患者（37岁）癫痫，Tourette，适度降低认知功能和苛刻的行为 附加治疗与8mg PER改善癫痫控制，但恶化的攻击行为，导致制度化的患者。
Ettinger et al. 2015 [34.］ II，II和III期临床研究中的安全审查 (12 - >65岁)患有癫痫、帕金森、疼痛、多发性硬化症或偏头痛的患者分别接受PER或安慰剂治疗 在“狭窄”和“广泛的”问卷中，每对安慰剂的侵略和敌对发病率更高．
法语等人。2015 [76］ RCT， -54周 患者（人龄：28.4岁）与广义癫痫，其中每周：81和安慰剂：81 烦躁是与发病率的唯一个体不良反应≥5％（每次：11.1％vs.pumpbo 3.7％）。敌对和侵略性的结合发病率：每18.5％对安慰剂4.9％。
Huber and Schmid 2017 [37.］ 病例对照, 年 患者（平均年龄：30年）癫痫和各种程度的认知障碍 50%的PBAR，包括易怒、攻击、敏感性增加和自杀意念/行为。这也是停用PER的主要原因。
Krauss et al. 2014 [77］ RCT， - - - - - - > 2年 患者（≥12岁）与癫痫，使用1-3 AEDS和按加载项 令人烦躁的11.5％，侵略于5.1％，导致每分别在1.3％和0.4％中停止。3.9％具有≥1严重的PBar，其中搅拌0.2％，异常行为0.2％，侵略1％。
Lagae et al. 2016 [78］ RCT， 周 （12-17岁）与癫痫（每周：85和安慰剂：48） PER组和安慰剂组的总得分(行为和能力)没有差异，但PER组15例(17.6%)患者的攻击和敌意得分高于安慰剂组2例(4.2%)。
Rosenfeld等人。2015 [45.］ RCT， -29周 (12-17岁)癫痫，PER: 98，安慰剂:45 8.2%的人具有攻击性(安慰剂组为0%)。攻击是最常见的原因之一(6.6%)剂量改变或停止PER
Rugg-Gunn 201446.］ 评论文章, 周 其中1008人服用PER, 442人服用安慰剂 较高频率的pbar，特别是烦躁和侵略性。报告的严重PBAR的频率为低，但3例侵略和三种自杀式念头。
Snoeijen-Schouwenaars等。2017 [36.］ 病例对照, 个月 癫痫和智力残疾患者(平均年龄:27.4岁) 行为不良反应占40.3%。最常见的:攻击、焦虑、干扰行为和情绪症状。
Steinhoff等，2013 [47.］ RCT， 周 其中PER: 1038(平均年龄:34.8岁)或安慰剂:442(平均年龄:34.3岁) 12mg PER组易怒率为11.8%(安慰剂组为2.9%，2 - 8mg PER组为3.9-6.7%)。服用12mg PER的实验组有3%的攻击性(安慰剂组为1%，服用4mg PER的实验组为1%，服用8mg PER的实验组为2%)。5% (4mg)、12% (8mg)和20% (12mg)的PER组存在敌意或攻击行为，而安慰剂组为6%
Steinhoff等，2014 [79］ 队列研究， 个月 灶性癫痫发作患者(≥12岁) 攻击性占2.8%，易怒占2.1%。
Wehner et al. 2017 [80］ 队列研究， -42个月 患者(≥17岁)使用PER作为附加 137例患者心理健康的负面影响（36％），包括。情绪恶化，增加令人烦躁和苛刻的行为
Zaccara et al. 2013 [48.］ 荟萃分析 癫痫或帕金森患者，其中2627人在总共9项随机对照试验中使用了PER 易怒和攻击性，每剂量12毫克/天。
与Parkinson的癫痫患者相比，癫痫患者的总体耐受性更好，但帕金森的患者年龄较大。
RCT:随机对照试验，t:观察时间;PBAR:精神和/或行为不良反应;列弗:levetiracetam;Per：Perampanel;TPM：Topiramate。
表3
报告对Perampanel的精神病和行为不良反应的研究。
学习 学习规划 研究人群 主要发现
Chen et al. 2017 [18.］ 病例对照, 年 成人（平均年龄：41岁）≥1AED癫痫，其中TPM：639 PBAR占17.2％，导致13.8％（所有患者）和6.3％（TPM用户）减少或停止。
钟等人2007 [50.］ 病例对照, 年 不同AEDs (LEV: 196, LTG: 251, OXC: 97, TPM: 156, ZNS: 128)的成人(平均年龄38.5岁) TPM的停药率最高(55.8%)，但少数因PBAR所致(156例患者中5例)。
Endoh等人2012 [54.］ 病例对照, 个月 癫痫痉挛的儿童，其中33次使用TPM 33例患者中5例(15.2%)出现易怒。
格罗索等人。2005 [81］ 队列研究， 个月 2岁以下儿童(平均年龄:13个月)进行TPM 易怒是最常见的不良反应之一。
Kanner等人。2003 [82］ 队列研究， 个月 使用TPM作为单一疗法或附加疗法的癫痫患者(平均年龄:36.1岁) PBAR成12.6％，包括在内。侵略（10.7％），烦躁（5.7％）和抑郁症（5％）。随着这些不良反应，TPM已停产27％。
Lee et al. 2011 [55.］ 队列研究， 周 儿童（2-18个月）使用TPM的婴儿痉挛 4名患者的烦躁（14.3％;最常见的不良反应）。
Mula等人2003 [38.］ 队列研究， 个月 癫痫患者(平均年龄35.8岁)使用TPM PBAR 24％（攻击：5.6％）。
mula和trimble 2003 [56.］ 队列研究， 个月 患者TPM 近一半的患者中的情绪症状。侵略是第二个最常见的（23％），在减少剂量或停止TPM后解决。
MULA等。2007 [67.］ 病例对照, 年 LEV和TPM治疗癫痫患者(连续) pbar 30％
Reith等人。2003 [83］ 病例对照, 天 <18岁（平均年龄：8.1年）使用TPM癫痫;follow 这些 侵略或精神病治疗限制在127名患者中的10个（7.9％）。
Weintraub等人。2007 [27.］ 病例对照, 个月 其中112名患者（平均年龄：41岁）使用TPM PBAR在TPM上的发生率为6.3%，低于所有aed的平均发生率(8.4%)。
RCT:随机对照试验，t:观察时间;PBAR:精神和/或行为不良反应;列弗:levetiracetam;LTG:拉莫三嗪;光:奥卡西平;TPM:托吡酯，ZNS:唑尼沙胺。
表4.
报告对拓扑酸盐的精神病和行为不良反应的研究。

癫痫的人似乎更容易来自AED，特别是LEV和PER的PBAR，因为当这些药物用于非癫痫条件时，这种反应的患病率降低了（表2和3.）[4，21.］.此外，一些数据表明AB的发生率和临床特征不仅与既往精神病史有关，还与年龄、性别、癫痫类型和AED剂量有关[28.］.这将在本节中讨论5．

涉及中枢神经系统的不良反应通常(但不总是)依赖于剂量，而且似乎PBAR的风险可以通过低初始剂量和缓慢滴定来降低[39.- - - - - -42.］.这尤其适用于PER，因为许多研究发现，不良反应主要发生在8或12毫克/天的剂量。在III期临床研究中，精神科teae的总体发生率为17.2% (8 mg)和22.4% (12 mg)(安慰剂:12.4%)[34.，43.- - - - - -48.］.关于LEV，文献更加多样化。一些研究表明，对LEL的不良反应大多是无关的，因为它们可能发生在任何剂量，尽管滴定缓慢，但其他人发现当其高剂量引发时，LEV停止或降低的可能性更高[49.- - - - - -53.］.具有TPM，缓慢滴定可能降低风险，尽管可能在任何剂量下发生不良反应。TPM诱导的PBAR通常在减少剂量时分辨[38.，50.，54.- - - - - -56.］.

4. AED诱导的侵略性行为的可能神经医学机制

4．1.Levetiracetam

Levetiracetam（Lev）在局灶性发作癫痫发作以及广义发作滋补克隆和肌阵挛性癫痫发作中有效[24.］.LEV是吡拉西坦的一种吡咯烷酮衍生物。据推测，它通过与突触囊泡蛋白2A (SV2A)结合，作用于突触前神经递质释放。SV2A是一种糖蛋白，是神经元和神经内分泌细胞中含有突触前神经递质的囊泡膜的一部分。SV2A和相关异构体(SV2B, SV2C)在大脑的多个部位表达，特别是在皮层，但也在皮层下区域，如丘脑、基底神经节和海马。SV2A表达减少可能导致更低的发作阈值和癫痫发生[84］.

目前尚不清楚LEV的结合与SV2A的结合如何导致抗癫痫疗效，但是假设该蛋白质参与神经递质的外毒性，并且该卵尿量通过降低的钙的内部电流或其他调节机制下调。85］.最近引入的AED BRV是Lev / Piracetam的衍生物，并且对SV2A具有更高的亲和力，尽管已经表明BRV也充当钠通道阻滞剂[86］.

LeL还增加了GABA的组织浓度，中和GABA的阴性调节剂的作用一个受体，通过调节AMPA受体来降低谷氨酸的兴奋性作用[84，87- - - - - -92］.一些研究表明，LEV通过额外的药理机制来调节神经细胞功能，包括5 -羟色胺能和α.2-肾上腺素能信号路径以及μ.阿片受体(93］.LeL还通过抑制n型钙通道来调节肿瘤内钙水平。与LEL相关的其他MOAS是突触前P / Q型钙通道和钾通道的调节，以及在胶质细胞中的谷氨酸转运蛋白的上调[84，91，94］.目前尚不清楚这些MOAS是否自己发生或因与SV2A的互动而发生[84，93］.

LEV的广泛药理作用使得难以确定AB的确切原因。LeL的高速率可能不一定与SV2A相关，因为已经提出了比LEV的亲和力较高的15-30倍的BRV，与AB的发病率较低[6，22.，23.，95］.有趣的是，BRV似乎没有调节NMDA，AMPA或Kainate受体[96，97］.这些发现表明，LEV对AMPA受体的负调节作用有助于AB的增加。这一观点得到了观察的支持，即吡拉西坦(LEV的前身)与AB的增加无关。吡拉西坦可能通过AMPA受体的正变构调节来改善神经和认知功能[98，99］.NMDA和AMPA受体与AB之间的相互作用将在本节详细讨论4．2．

5-HT(血清素)和GABA也与AB [4，32.，42.，100.］.5-HT可能是研究得最好的与AB有关的神经递质，尤其是冲动攻击[4，12.，100.，101.］.几项研究表明，5-HT调节前额叶皮质中的脑活动，其控制肢体系统对刺激的反应，即对情绪的调节。已经推测，降低的5-HT和其代谢物5-羟基吲哚甲酸酯（5-Hiaa）与脉冲性侵略相关[101.，102.］.但是，5-HT和行为之间的关系是复杂的[4，101.］.5-HT-Mystem由至少14种不同的受体组成，亚型和后突触，具有独特和部分拮抗作用对侵略[4，101.］.毫无疑问，5-HT参与了AB，但LEV是否可能干扰这种机制尚不清楚。根据部分讨论了GABA和AB之间的关系4．3．

4.2。Perampanel

Perampanel（PER）被许可作为局灶性发作癫痫发作的附加治疗和患者中的广义发病滋补克隆癫痫发作> 12年[25.］.它作为一个高度选择性的，非竞争性的拮抗剂对AMPA受体，从而减少谷氨酸传递。与竞争性拮抗剂相反，非竞争性拮抗剂不会被高突触谷氨酸浓度所克服。PER通过大脑皮层和皮层下区域的AMPA受体减少钙内流。一些数据表明，它也作用于NMDA和红藻酸盐受体[103.］.每是最新的AED之一，目前，没有证据表明它是对其他药理学靶点的作用。

谷氨酸水平增加与AB增加有​​关，特别是冲动的侵略[4，12.，104.］.据信这被认为是通过刺激杏仁盐，下丘脑和Periaqueycyal灰质的谷氨酸受体介导的介导[104.］.小鼠AMPA和NMDA受体的遗传修饰导致AB的变化[4，104.- - - - - -106.］.然而，谷氨酸对行为的影响是复杂的，研究表明，阻断AMPA受体可以减少和增加AB [106.，107.］.已经证明，苯环啶，一种NMDA拮抗剂，在低剂量时增加攻击性，但在高剂量时降低攻击性[108.］.

4．3．托吡酯

Topiramate（TPM）对局灶性发作癫痫发作和广义发病助剂癫痫发作有效[26.，109.］.此外，它是一种有效的预防性治疗偏头痛[26.，109.］.托吡酯有几种MOAs。虽然没有一种被指出是主要的MOA，但其中有三种受到了最广泛的关注:阻断电压依赖性的钠钙通道，增强gaba依赖性的氯离子内向电流，以及拮抗谷氨酸AMPA和红酸盐受体[26.，109.，110.］.这些通道和受体都与攻击行为有关[4］.TPM还可抑制II型和IV型碳酸酐酶，尽管该MOA不被认为对TPM的抗癫痫作用有显著贡献[26.，110.］.一些研究表明，TPM具有神经保护性能[111.］.作为果糖衍生物，TPM与其他AED结构无关（尽管它与唑胺基酸群共享）[26.，109.，110.］.

4.4。一个常见的机制？

在回顾了LEV、TPM和PER的不同药理学概况后，仍然不能确定是哪一种MOA导致了这些药物治疗患者AB的增加。现有数据表明，5-HT、谷氨酸和GABA在AB中起主要作用。由于这三种aed都通过AMPA受体对谷氨酸传递具有抑制作用，因此未来研究集中在这一机制上最有希望[18.］.一个警告是，这些Moas只是我们目前所知道的，但这可能会改变。不能通过其他尚未发现的MOAS施加部分或大多数治疗性和最强烈的治疗和不期望的效果来排除。

5.生物的脆弱性

广泛的临床因素可能相互作用，为AED诱导的AB的发展界面。

5.1。癫痫症本身

神经系统和精神疾病通常可能会增加PBAR的脆弱性[67.］.这与观察结果一致，即使用aed治疗非癫痫症状的患者PBAR发生率较低[4，21.］.据推测，脆弱性的增加是由于大脑结构和功能的改变。

全身性发作，特别是失神发作，与精神和行为相关症状的风险增加有关，包括愤怒、易怒和攻击[18.，19.，24.，53.］.有人认为，失神发作起源于额叶皮层，并累及丘脑，可引起一般功能障碍。这些大脑区域与控制攻击性行为有关[4，18.，19.，112.］.

青少年肌阵挛性癫痫(JME)是最常见的特发性全身性癫痫。它与人格障碍、心理社会失调和精神疾病共病(包括物质滥用和酒精滥用)有关[113.，114.］.在这些患者的子集中报告了冲动，快速和频繁的情绪变化，并且寻求耐心行为[114.］.执行职能，例如，解决问题，规划，执行任务和行为控制，经常受损。这与额叶功能障碍有关，如神经心理学测试和先进的成像所提出的[113.，114.］.JME患者似乎更容易发生aed诱导的PBAR [113.］.然而，临床异质性是明显的，心理社会结果和治疗反应在JME中有很大差异[114.］.

除了全身性癫痫外，颞叶癫痫(TLE)也与包括攻击性在内的精神症状相关[4］.颞叶的内侧部分通过与边缘系统的连接来调节情绪。内侧颞叶的结构或功能异常，如神经元缺失、突触重组或海马体或杏仁核的变化，与AB型血的发展有关[4，34.，115.］.前一种发热癫痫发作或身份癫痫史往往涉及[4，67.，115.］.Brodie等人[4提示TLE所观察到的结构变化可能导致未成熟的gaba能神经元的生长，这些神经元传递的是兴奋而不是抑制，正如在新生儿的大脑中所看到的那样。因此，增强GABA的aed，即LEV或TPM，会增加而不是减少神经元兴奋[4］.谷氨酸胶质系统可能发生类似的矛盾效应，这意味着通常抑制谷氨酸谷氨酸酯信号传输（LEV，PER，PER和TPM）的AED可以改为促进效果[4］.这些变化如何影响PBAR的倾向尚不清楚。

5.2。精神疾病

脑和PBar中结构异常之间的关系进一步说明了中枢神经病理学患者的患者，例如，由于创伤或感染来说[116.］.发作间期焦虑障碍的概念是指癫痫患者在发作之间可能表现出以下精神症状:情绪抑郁、精力减退、疼痛、失眠、焦虑、情绪波动、易怒和AB易怒的爆发[117.］.癫痫患者还可能呈现出在癫痫发作之前，即在癫痫发作之前发生的非典型行为症状[32.，117.］.产物和立即的后期症状常用于疑虑，情绪和行为症状[118.］.后发性精神病是慢性癫痫的一种潜在危险的并发症，通常在一组(通常是强直性阵挛)癫痫发作后的一周内出现清醒间隔。它可能与宗教、偏执和迫害的想法有关，导致明显的攻击性行为[119.］.最近报道了一例后精神病期间的杀人案，认为是由于之前从卡马西平转向LEV治疗而促进的[120.］.此外，癫痫管道后出现的精神症状可能代表自己的实体，称为“替代精神症”（见第6.3章）。上述现象说明了区分AED诱导的PBar和内源以及癫痫发作相关的精神症状和行为症状有多难。

5.3。遗传因素的影响

由于难以治疗的癫痫患者和有个人或家族精神障碍史的患者有较高的PBAR风险，遗传易感性的问题已经被讨论[4，18.，67.，68.］.最近，大量的拷贝数变异被发现是多种神经精神障碍发展的重要危险因素[121.］.这些染色体重排可能是广泛的表型光谱，从正常发育到轻度学习或智力疾病，癫痫和精神病疾病，如自闭症谱系障碍和精神分裂症，通常组合[122.- - - - - -124.］.癫痫常为全身型[121.］.可以想象，这种脆弱的患者组可能涉及从AED开发复杂的PBar的特定易感性。此外，Helmstaedter等人的协会研究。作为PBar AED的模型研究，发现了几种遗传多态性，其在具有最明显的反应的患者中与降低的多巴胺能活性相关[125.］.但是，由于没有进一步的研究，这些发现是否适用于除LEV以外的其他aed尚不清楚[4，125.］.

5.4。智力残疾

从一生的角度来看，智障人士是社会上接触毒品最多的群体。癫痫是这些个体中最常见的合并症。他们可能无法报告和描述aed的不良反应，其表现为中央信息处理速度减慢(114)。服用过量的症状，如镇静、共济失调或视力模糊，甚至可能在照护者不注意的情况下发生[68.，84，126.］.这种未特异性的不良反应与Lev，Per和TPM并不罕见（表1）可以间接表达为干扰的行为，并被解释为特定的药效学效应[57.，127.，128.］.众所周知，镇静药物可能会诱发多动症，尤其是儿童[57.］.此外，TPM还会损害语言功能，降低语言的流畅性[128.，129.］.较低教育水平患者可能更加明显，这表明基线脑表现的影响[129.］.表达自己的障碍可能会触发ab。此外，这些患者经常使用靶向脑的AED的聚类和其他药物，这可能导致药物动力学相互作用并进一步提高受干扰行为的风险[28.，115.］.

相比之下，“释放现象”指的是先前患有严重耐药性癫痫发作障碍的患者具有挑战性的行为，这些患者使用新药物控制癫痫发作，但对警惕性和认知能力的影响较小。这通常发生在智力残疾患者身上，他们可能表现为AB型。要求更高的行为不应总是被解释为药物毒性的标志[114]。

6.其他潜在机制

6.1。荷尔蒙和生化方面

各种类固醇激素可以调节AB，研究表明中枢神经系统高水平的睾酮和冲动攻击行为之间存在联系[14.，130.- - - - - -132.］.睾酮可以与血清素体系相互作用，并增加脑区中涉及AB的神经元活性，例如杏仁菌，下丘脑和Periaquenceal灰质（PAG）[130.，131.］.低水平的血清素与高水平的睾丸激素一起似乎在侵略中发挥重要作用[130.］.已显示合成睾酮类似物改变GABA的表达一个和DA受体，并增加后叶加压素，P物质和应激激素的水平[133.］.不出所料，男性癫痫患者的攻击性行为比女性患者更为常见[134.，135.］.但是，虽然女性表现出不那么侵略，但它们往往比男性更烦躁[136.］.

有人认为，LEV抑制芳香化酶，一种将睾酮转化为雌二醇的酶[137.，138.］.这将暗示使用LEV的患者可能具有更高水平的睾酮（并且可能，雌二醇水平降低）。这至少部分可以解释使用LEV的患者的AB的患病率增加。Birger等人。（2003）表明，大鼠睾酮的给药增加了5-HT的表达2A受体和其他5-HT结合位点，这可能是雌二醇介导的效果[130.］.因此，LEV的抑制可以对血清素系统产生双负影响：睾酮水平增加可以下调5-HT，并且降低的雌二醇产生较少的5-HT受体和结合位点。

压力是癫痫和精神疾病的触发器，并且与压力和攻击性有关的神经网络有显著的重叠[139.，140.］.AED可能直接或间接地影响涉及应力响应调节的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺腺轴的那些激素[139.］.

Brodie等人[4]指出，TPM，一种碳酸酐酶抑制剂，可以诱导代谢酸中毒，这与侵略和烦躁有关[4］.有趣的是，这种药理学特征由Zonisamide共享，AED也与PBar的升高有关[18.］.

6.2。表观遗传学

表观遗传学解释了动态环境因素如何影响基因的表达和疾病状态的病理生理学而不改变遗传密码[141.］.近年来，aed及其对组蛋白乙酰化和DNA甲基化等关键表观遗传过程的影响受到了广泛关注[4，12.，142.］.组蛋白是与DNA结合的蛋白质。它们的乙酰化状态影响DNA的可访问性，因此，基因转录和表达[142.］.乙酰化由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)两种酶控制。虽然对确切的机制知之甚少，但已经发现HDAC和行为之间的关联，包括AB [142.］.

Valproate，广谱AED和情绪稳定剂，具有几种MOA，包括HDAC的抑制[4，12.，13.，142.，143.］.这有助于皮质gaba能中间神经元中reelin和GAD67的表达增加，这可能会减少攻击，因为在精神分裂症和双相情感障碍患者中已经观察到reelin和GAD67的下调。这些病人通常比一般人表现出更多的愤怒和攻击性[12.，142.］.也有研究发现TPM和LEV的主要代谢物抑制HDAC，但目前对其如何影响AB知之甚少[143.］.

与AEDs和侵略相关的进一步的表观遗传机制是杏仁醛和前额叶皮质中的血清素体系的调节，以及单氨基氧化酶A活性[4，142.］.到目前为止，尚不清楚施用表观遗传效应。

6.3。强迫正常化和替代性精神病

“强制归一化”（FN）是脑电图[32.，115.]这是由Landolt于1953年的Landolt描述的。他观察到癫痫患者开发精神症状，主要是精神病，当他们的脑电成为正常和癫痫症才能实现144.］.1965年，特伦巴赫引入了“另类精神病”一词，这是FN的临床对应词[115.］.后来，“替代”现象已经扩大到包括其他精神症状，也可以包括其他精神症状，例如抑郁症，焦虑，疥疮和侵略[4，115.，145.］.因此，患有AEDs的精神疾病不良反应可能不一定是直接药理学作用，但有时是改善癫痫癫痫的神经生理后果。

虽然FN/替代性精神病的概念很久以前就被承认了，但其潜在的机制基本上是未知的[56.，146.，147.］.它被认为与癫痫和精神病之间的对抗有关，因为癫痫发作偶尔会使精神症状流产(这也是电痉挛疗法治疗精神疾病的基本原理)[148.］.据推测，一些癫痫患者已经存在神经递质失衡，这将导致精神症状，他们会不会通过反复癫痫发作来预防，从而导致稳定。一个相关的可能解释是“点燃现象”，反复刺激边缘系统，主要是杏仁核，被认为会引起行为变化[146.，147.，149.］.

有报道称，新型aed的引入会导致替代性精神病的发生，LEV和TPM都是例子[41.，67.，146.，149.］.然而，重要的是要明白，替代性精神症状并不局限于药物治疗，因为它也可能发生在通过其他方法(例如外科手术)控制癫痫发作时[42.，115.，147.］.由此，遵循这种临床现象不依赖于一种不同的药理学机制[32.，67.］.此外，FN/替代性精神病的概念本身并不能完全解释使用AED的AB，因为一些研究表明，PBAR也发生在没有变得无癫痫的患者中[28.，32.，67.］.一些研究还报告说，AB可能与恶化的癫痫管道相关联，这再次说明癫痫活动和行为之间的复杂关系[56.］.在临床实践中，明确使用aed患者的精神症状是否为药物不良反应、癫痫控制的结果、癫痫发作的突破或更复杂的内源性精神疾病适应力的表达是很重要的[4，67.］.

6.4。其他药物诱导的侵略

为了确定aed诱导AB的可能机制，研究其他有可能诱发这种不良反应的药物可能是有用的。有趣的是，据报道，一些用于治疗攻击行为的药物会诱发AB型血。这些药物包括苯二氮卓类、抗抑郁药、中枢兴奋剂[150.- - - - - -152.[他们中间的AEDs [153.］.

苯二氮卓类通过对GABA的变构调节增加GABA的抑制作用一个受体，从而增加其对GABA的亲和力[12.，150.］.虽然大多数镇静药物的不良反应是可以预测的，但一些患者可能会出现反常反应，如易怒、攻击、敌意和冲动。通常，这种情况发生在儿童、老年患者和智力残疾患者中[150.］.矛盾的反应可能是由于违反通常平衡的行为网络。这是基于GABA在AB中发挥作用的理论，但它是投机方式[4，150.］.研究发现，在使用抗抑郁药物(SSRI, SNRI)的儿童和青少年中，AB的风险增加了一倍，这些药物增加了突触间隙中的5-HT和NA的数量[151.］.这些单胺涉及AB [4］.在中枢兴奋剂中，特别是安非他命及其衍生物与易怒有关[152.］.安非他命既能增加突触内NE和DA的释放，又能抑制它们的再摄取。高剂量时，它们还能抑制5-HT。高水平的NA和DA和低水平的5-HT被认为会促进攻击性和易怒性[4，152.］.

可以诱导AB的其他药物是抗组胺药，毒素和合成代谢类固醇[154.- - - - - -156.］.在儿童中，第二代抗组胺药可导致攻击、焦虑和多动症[154.］.抗组胺药主要作为组胺H1受体的拮抗剂。如上所述，低水平的5-HT可能促进AB的产生，大脑中的组胺和H1受体可以通过5-HT系统调节AB [14.］.他汀类药物是另一类可能导致易怒的药物，这表明降低胆固醇和AB [155.］.这些药物常与aed联合应用于老年血管性癫痫患者。

AB是合成代谢雄激素(AAS)常见的不良反应，这并不奇怪[133.，156.，157.］.研究表明，AAS不仅暂时增加AB，而且可能导致精神病学长期后果，因为它们的使用或靠近青春期可能会导致发展大脑的永久性变化[133.，156.，157.］.已显示AAS以改变脑雄激素，GABA的表达一个，以及影响5-HT系统和神经活性物质(如后叶加压素、P物质和应激激素)的水平[133.］.Carrillo等人发现，AAS增强了下丘脑和终纹之间的谷氨酸连接。他们的研究支持谷氨酸和后叶加压素参与AB [158.］.

本次综述由药物的药物诱导，没有AED揭示了一些药理学相似性：（1）针对Lev和TPM和（2）抑制谷氨酸神经递血，特别是通过AMPA受体的抑制，表明了Gabaergic神经递血的调节，特别是通过AMPA受体 - 这已经证明对于LEV的LEV，PER和TPM-AND（3）调制，已为LEV显示。AEDs对雄激素和DA受体以及神经活性物质的可能效果研究得很差，但这并不意味着它们不存在。它也必须牢记，每是市场上最新的AED之一。机会很好，它可能具有尚未发现的药理学性质。同样，这里讨论的所有其他药物包括LEV和TPM可能具有未知的MOA，有助于其临床效果。

7.未来的观点

由于关于AB与AED治疗癫痫相关的确定少而推测多，而且它代表了一个重要的临床问题，因此对这一课题的进一步研究是可取的。研究aed的药理MOAs及其与AB的关系尤其有用。这包括寻找未知的MOAs。像药理学磁共振成像(phMRI)这样的新技术可能有助于识别AED在大脑中的活动位置[159.］.这可能与关于AB的病因和病理生理学所知的内容有关。随着LEV，PER和TPM通过AMPA受体共享对谷氨酸异细胞膜传播的抑制作用，后者可以代表一个有前途的起点[18.］.可能对睾酮，催产素和胁迫激素等激素以及由于血管加压素或物质的神经活性物质等激素的影响值得进一步研究，例如，通过CSF或脑组织中的浓度测量。表观遗传因素与AB之间的关系是未来研究的另一个有希望的领域[4，142.］.还需要开发工具和临床程序，帮助临床医生确定个体患者的精神症状是aed的不良反应，是癫痫发作控制的结果，癫痫发作本身及其潜在原因，还是内源性精神疾病的表现[4，67.］.此外，试图识别漏洞因素的进一步临床研究可能有所帮助，以最大限度地减少这些药物效应的发生率。

8.总结和结论

LEV，每个和TPM都与其他AED的风险更高。他们有各种药理乳泥，其中一些药物干扰涉及AB的神经递质。然而，目前尚不清楚哪个是负责AB患病率的主要负责。在这种情况下，重要的是要注意我们今天所知的Moas不一定代表这些药物的药理效应的完整和最终频谱。未来的研究可能会揭示额外的MOAS。存在有迹象表明，特别是5-Ht，谷氨酸和GABA参与侵略性，并且AMPA受体看起来像最有前景的目标。药物可能诱导ab的其他机制包括调节睾酮水平和各种神经活性物质。关于表观遗传学在侵略中的作用众所周知，但是已经显示了他们确实与表观遗传机制相互作用，例如组蛋白乙酰化和DNA甲基化。

多方面，对来自AED的PBAR的生物脆弱性是多方面的。一系列机制和临床预估因子可能互动，包括替代精神病的现象。数字1说明了癫痫的人的复杂和多学会背景。在每种情况下，必须仔细评估药物相关，癫痫相关和患者相关元素。应排除非AED相关原因的挑战性行为。考虑癫痫类型和病因和先前的个人或家族精神历史应该特别注意。较低的药物负担和缓慢剂量滴定是最佳风险减少的先决条件。值得注意的是，在开始罪魁祸首药物后，首先可以在临床上临床诊所地认识到PBAR。至关重要的是患者，亲属或护理人员关于潜在的PBAR，以及他们延迟发作的可能性。患者开始AED治疗，特别是随着LEV，PER，TPM，需要长期和全面的临床监测，意识到紧急不良行为。


图1
癫痫抗癫痫药物治疗与攻击行为相关的因素综述。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

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