阿尔茨海默病、路易体痴呆和正常老年人的代谢危险因素:一项基于人群的研究

摘要

背景．阿尔茨海默病（AD）和痴呆症，具有lewy尸体（DLB）分享了许多风险因素。证据表明，代谢风险因素对广告很重要;但是，他们与DLB的关联尚不清楚。与AD和DLB相关的心血管疾病（CVD）的风险也是不确定的。因此，本国的基于人口的研究旨在评估AD和DLB中的代谢和CVD风险。材料和方法．数据来自台湾国民健康保险研究资料库。1996 - 2013年纳入AD患者、DLB患者和正常对照组(NC)进行风险评估。结果．共纳入7544例NC患者、1324例AD患者和562例DLB患者。有一个或多个代谢危险因素的参与者患AD或DLB的几率明显更高。DLB与AD患者的代谢危险因素无显著差异。AD患者的CVD风险较低(aHR = 0.67, 95% CI = 0.59-0.76，值< 0.001)和冠状动脉疾病(CAD) (aHR = 0.59, 95% CI = 0.51-0.69，值<0.001）比NC。DLB患者的缺血性卒中风险较高（AHR = 2.27,95％CI = 1.68-3.06，值<0.001）比NC。结论．代谢风险因素在广告和DLB中很重要。AD患者可能具有较低的CAD风险和缺血性抚摸。DLB患者可能具有更高的缺血性卒中风险。

1.介绍

阿尔茨海默病(AD)和路易体痴呆(DLB)是痴呆的主要原因[1］.AD是由颞叶内侧进行性神经退行性变、海马形成和其他大脑区域协同淀粉样蛋白和tau蛋白病引起的[1，2］.散发性AD的危险因素是复杂的。载脂蛋白Eε4等位基因（APOE4）是最着名的遗传危险因素之一。额外的风险因素包括年龄，广告的家族史，初中，睡眠呼吸暂停，创伤性脑损伤（TBI）和有限教育[1］.DLB的特点是细胞内聚集增殖α-synuclein（Lewy Stodies）[3.］.DLB与AD的危险因素有一定的重叠;例如，APOE4、既往卒中和TBI都是DLB和AD的危险因素[1，4- - - - - -6］.

新的证据表明，代谢危险因素不仅会导致心血管疾病(CVD)，如冠状动脉疾病(CAD)，缺血性中风(CVA)，如脑血管意外(CVA)，而且还会导致痴呆[7- - - - - -9］.高血压、糖尿病(DM)和高脂血症是已知的AD的危险因素[9，10］.此外，冠心病或CVA病史与AD患者认知能力加速下降相关[8，11，12］.

然而，代谢风险是否也是DLB的重要危险因素尚不清楚，AD和DLB患者是否更容易发生CVD也不清楚。因此，我们在台湾开展了一项全国性、以人群为基础、正常对照、风险调整的回顾性队列研究，以调查AD和DLB患者的代谢风险和CVD发生率。我们的目的是确定DLB中可改变的代谢危险因素，以及AD和DLB中CVD的风险，以提高对痴呆和CVD的预防。

2。材料和方法

2.1。学习规划

我们使用来自国家健康保险研究数据库（NHIRD）的健康保险数据进行了回顾性的队列研究，其中包含超过99％的台湾公民的医疗信息。纵向健康保险数据库2000（LHID2000）是纳希尔的一个阵容，申请了这项研究。LHID2000包含1996年至2013年从1996年到2013年的门诊和住院的疾病，第9次修订，临床修改（ICD-9-CM）代码和治疗数据的诊断数据。所有参与者都以伪数加密。本研究经机构审查委员会和台湾中国医科大学医院的道德委员会批准（CMUH104-REC2-115（CR-2））。

本研究调查了AD患者、DLB患者和正常对照组(NC)。AD和DLB患者均采用特定标准进行鉴别。纳入符合以下任一标准的AD患者:(1)ICD-9-CM代码331.0 (AD诊断日期定义为索引日期)或(2)有痴呆诊断记录(ICD-9-CM:290.0-290.4, 294.1, 331.0-331.2)，接受乙酰胆碱酯酶抑制剂或美金刚胺治疗(痴呆诊断日期定义为指标日期)。AD队列的排除标准为:(1)有任何认知障碍(ICD-9-CM: 331.8、331.83和331.9)、亨廷顿病(ICD-9-CM: 333.4)、克-雅病(ICD-9-CM: 046.11和046.19)和脑积水(ICD-9-CM: 331.3、331.4、331.5、741.0和742.3)的患者，(2)有脑卒中史(ICD-9-CM:(3)指标日期后1年内有帕金森病(PD)或帕金森病诊断记录。DLB患者的纳入标准为(1)诊断为痴呆1年后诊断PD和帕金森病(ICD-9-CM: 332,332.0, 332.1, 333, 333.0, 333.9) (ICD-9-CM:290.0-290.3, 294.1, 331.0)(痴呆诊断日期定义为指标日期)，(2)PD和帕金森病诊断后1年内诊断为痴呆(痴呆诊断日期定义为指标日期)，(3)ICD-9-CM代码331.82 (DLB诊断日期定义为指标日期)。DLB患者的排除标准包括脑卒中、CAD、头部损伤(ICD-9-CM: 850-854和959.01)或脑积水。同时患有AD和DLB的患者被排除在研究队列之外。 The NC population was defined as patients without the diagnosis of AD, DLB, other dementias, or Parkinson’s disease. The NC population excluded individuals with a history of stroke or CAD. The study population selection procedure is shown in Figure1．

2.2。统计分析

该研究的主要结果为指标日期后的卒中(ICD-9-CM: 430-435)和冠心病(ICD-9-CM: 410-414)。仅使用住院记录来识别中风患者。合并高血压病史(ICD-9-CM: 401-405)、糖尿病(ICD-9-CM: 250)和高脂血症(ICD-9-CM: 272)。在至少一次住院或两次门诊后，所有的共病被认为是显著的。此外，我们调查了阿司匹林、氯吡格雷和华法林在指标日期前的使用情况。人口统计学特征的性别和年龄被认为是协变量。我们将AD组和DLB组合并，并根据性别和年龄将他们与NC组进行匹配，倾向评分匹配比例为1:4。本研究比较了三个队列中主要结果冠心病和中风的风险。同时评估AD和DLB的危险因素。三组间的基线特征采用卡方检验和方差分析进行检验。 Logistic regression was used to evaluate the probable risk factors of AD and DLB. We examined whether the risk of stroke and CAD increases among AD and DLB patients using the Cox proportional hazard regression. AP.值小于0.05是显着的。所有统计分析都是使用统计软件包，SAS，版本9.4（SAS Institute Inc.，Cary，NC）进行的所有统计分析。

结果

最终的研究人群由7544个NC个体，1324名AD患者和562名DLB患者组成（表1）.女性参与者的数量高于广告队列的男性参与者。相反，DLB队列包括更多数量的男性参与者。三个队列中的平均年龄的差异是微不足道的（值= 0.26）。65岁以下的参与者在每个队列中少于20％。基线合并症的分布不同于NC，AD和DLB组（值<0.001）。药物状况也显着不同（值< 0.01)。AD患者的糖尿病和高脂血症发生率高于DLB患者。AD组和DLB组分别有58.4%和60.5%的高血压个体。

在AD和NC之间，与无任何代谢危险因素的参与者相比，有一个或多个代谢危险因素的参与者患AD的几率显著更高(表)2）.广告的差距为4.9（95％CI = 4.01-5.99，价值<0.001）三种代谢危险因素的患者。对于DLB和NC，Logistic回归显示DLB的比率比为3.64（95％CI = 2.65-5，价值<0.001）三种代谢危险因素的患者。在DLB和AD之间，任何代谢危险因素的患者都没有显着的DLB。男性患者的AD次数较低（或= 0.82,95％CI = 0.72-0.92，值<0.01），但高度的DLB（或= 1.42,95％CI = 1.19-1.69，值<0.001）。

COX模型的结果表明，AD患者的结果较低（AHR = 0.67,95％CI = 0.59-0.76，价值<0.001）比NC种群（表3.）.分离，CAD和中风的风险为0.59倍（95％CI = 0.51-0.69，值<0.001）和1.02倍（95％CI = 0.8-1.3，在AD患者中，分别值> 0.05）。与NC队列相比，DLB组中的卒中风险较高（AHR = 2.08,95％CI = 1.58-2.73，值<0.001）。两种结果组合的风险也较高（AHR = 1.23,95％CI = 1.06-1.44，值<0.01）。然而，单独CAD的风险可以忽略不计（AHR = 1.04,95％CI = 0.86-1.24，价值> 0.05）在DLB患者中。雄性结果的风险高于女性（AHR = 1.14,95％CI = 1.06-1.23，值<0.001）。随着年龄的增加，每年的结果危险增加了1.03倍（95％CI = 1.03-1.04，值<0.001）。高血压和糖尿病的AHR结果为1.39（95％CI = 1.28-1.51，值<0.001）和1.2（95％CI = 1.09-1.34，值< 0.001)。高脂血症降低了中风的风险(aHR = 0.7, 95% CI = 0.55-0.9，值< 0.01)，但不影响预后风险(aHR = 0.9, 95% CI = 0.81-1，值> 0.05）和CAD（AHR = 0.96,95％CI = 0.86-1.09，值> 0.05)。服用阿司匹林对预后风险无显著影响(aHR = 0.98, 95% CI = 0.89-1.09，值> 0.05),氯吡格雷(aHR = 1.25, 95% CI -2.16 = 0.72,值> 0.05)和华法林(aHR = 0.66, 95% CI -1.13 = 0.38,值> 0.05)。此外，我们将卒中结果分为缺血性卒中和出血性卒中。AD患者缺血性卒中风险不显著(aHR = 1.01, 95% CI = 0.77 ~ 1.33，与NC群体相比（表格相比）值> 0.05）（表4）.相比之下，DLB组有更高的缺血性卒中风险(aHR = 2.27, 95% CI = 1.68-3.06，值<0.001）。AD和DLB患者中出血性卒中的AHR是微不足道的（对于AD：AHR = 1.04,95％CI = 0.61-1.77，值> 0.05;DLB: aHR = 1.4, 95% CI = 0.7-2.8，值> 0.05)。

4.讨论

在这项回顾性的队列队列研究中，女性患者更有可能具有广告，而男性患者更可能有DLB。患有任何一种代谢风险因素的患者，具有增加的ad或dlb的风险增加。具有三种合并危险因素（高血压，糖尿病和高脂血症）的患者同时具有比具有单一危险因素的患者的AD或DLB的风险较高。代谢危险因素对广告的后果与DLB的后果类似。AD患者风险较低，而DLB患者的风险较高，所有CVD成果的风险高于NC人群。当成果分开时，AD患者的CAD风险较低，DLB患者的缺血性卒中风险较高，而不是NC人群。AD或DLB患者没有增加出血性卒中的风险。

我们发现AD在女性患者中更为普遍，而DLB在男性患者中更为普遍。有报道称AD和DLB之间存在性别差异[13］.具有相同APOE副本的女性AD发病年龄可能比男性低ε4个等位基因(14］.男性是患DLB的已知危险因素[3.，5］.这些性别差异的原因仍然不确定，需要澄清。

我们发现高血压显着增加了AD（或= 2.29,95％CI = 1.95-2.69）和DLB（或= 2.74,95％CI = 2.20-3.42）的风险。高血压是痴呆症的危险因素[9］.研究表明，高血压增加了广告的风险，抗高血压治疗可以降低广告的风险[10］.高血压和DLB之间的关系较少理解。在神经病理学研究中，发现DLB病理学的患者具有显着更高的高血压发病率[15］.

我们还发现糖尿病患者增加了AD的风险（或= 2.28,95％CI = 1.64-3.18）和DLB（或= 2.23,95％CI = 1.38-3.62）。糖尿病是认知下降的危险因素[10］.胰岛素不足会增加AD的风险[10］.过度葡萄糖水平或胰岛素功能障碍可能在AD中发挥作用[10］.目前关于糖尿病对DLB影响的信息有限。虽然在我们的研究中，糖尿病是DLB的一个风险因素，但在另一项研究中，它并没有改变DLB的风险[5］.这种矛盾的结果可能是因为不同人群的糖尿病诊断标准不同，需要进一步的研究来澄清糖尿病是否导致DLB。

高脂血症是增加AD的另一个危险因素（或= 3.70,95％CI = 2.78-4.93）和DLB（或= 2.66,95％CI = 1.65-4.29）。脂质代谢功能障碍在痴呆症中起重要作用。高总血清胆固醇水平与痴呆症和AD [10］.APOE是脂质代谢中一类重要的脂蛋白，APOE4是APOE的等位基因，与AD有关。APOE4在DLB患者中也比对照组更常见[5］.然而，脂质紊乱影响DLB的机制尚不清楚。考虑到脂质紊乱与痴呆密切相关，并且是一个可改变的危险因素，我们建议在未来的DLB研究中更多地关注脂质紊乱。

具有三种代谢风险因素同时进一步增加了AD的风险（或= 4.90,95％CI = 4.01-5.99）和DLB（或= 3.64,95％CI = 2.65-5.00）。在AD和DLB中，代谢风险因素的危害在于。广告和DLB分享许多类似的风险因素，如抑郁症，吸烟和Apoeε4个等位基因(5］.脑血管病变在AD和DLB中也很常见[16，17］.AD和DLB在临床和病理上具有相似性，代谢危险因素在AD和DLB的发生风险中可能具有相似的作用。总之，改善生活方式和药物治疗代谢危险因素不仅可以预防中风和CAD，还可以预防AD和DLB。

在风险调整后的长期随访中，我们发现AD的CAD风险降低（AHR = 0.59,95％CI = 0.51-0.69），而DLB缺血性卒中风险越来越大（AHR = 2.27，95％CI = 1.68-3.06）。AD与动脉粥样硬化有关[18］.有证据表明，涉及颅外动脉或颅内动脉的脑动脉粥样硬化有助于AD患者认知能力的下降[19，20.］.冠状动脉粥样硬化也会恶化AD患者的认知功能[11］.这些事实反映了与AD恶化相关的脑部血流动力学损害或低灌注[21- - - - - -23］.但是，广告本身并不一定会增加CAD的风险。事实上，最近的一项研究表明apoeε4不与CAD交互[24］.有趣的是，我们的研究结果提示，AD患者可能有CAD的保护因素，其中CAD诊断不足或AD缺血性卒中是一种可能的解释。然而，我们并没有在DLB中发现类似的效应，这使得它不太可能发生。另一种可能的解释是AD患者饮食习惯的改变。厌食症和体重减轻，这在晚期AD患者中很常见[25，可降低血糖或血脂水平，降低动脉粥样硬化的风险。淀粉样蛋白的改变β（一种β）代谢可能会影响广告中CAD的风险。细胞外沉积aβ大脑是广告的病态标志[26］.A的功能障碍β中枢神经系统中A的产生和清除可能与大脑A的积累有关β晚发性AD [27，28］.更高的等离子体A.β还与脑白质病变和缺血性心脏病相关联系[29］.简而言之，A的变化βAD代谢途径可能与脑血管和心血管风险有关，需要进一步研究。

脑卒中史在DLB患者中更为常见[5］.DLB患者大脑t2加权磁共振成像白质高强度高于AD患者[17］.DLB通常表现为纹状体和视觉皮层灌注不足[3.］.所有这些研究表明DLB与脑小血管的功能相关。在DLB中常见的姿势低血压[3.，也是缺血性中风的潜在危险因素。细胞内的α-synuclein聚集是DLB的特征[1］.研究也显示了一个潜在的作用α-synuclein在缺血性脑卒中调节中的作用[30.］.DLB卒中发生机制有待进一步研究。

脑微杂种是大脑中的小血管蛋白沉积物，在AD或DLB中并不罕见[31，32］.大脑中脑中化细胞化（P-TAU）细胞内聚集的逐渐传播与AD进展相关[1］.研究还揭示了脑微比物和p-tau之间的关联[33，34］.有趣的是，我们的数据并没有显示AD和DLB患者与NC患者相比出血性卒中增加。这可能提示AD和DLB脑出血和脑微出血的病理过程可能不同。

本研究不可避免地存在局限性。首先，根据主要临床诊断进行分类，可能存在误分类的偏倚。痴呆是一种复杂的综合征，由于临床表现重叠，准确诊断具有挑战性。虽然我们在纳入过程中使用了多种方法来识别诊断和减少错误分类，但仍有少数不典型病例存在分类困难。其次，代谢危险因素的严重程度及其不同的治疗方法可能会潜在地影响CAD或卒中的风险。第三，这是一项以台湾为基础的研究，风险的影响可能因种族而异。第四，这是一项回顾性研究，不能完全排除选择和信息偏差。

5.结论

高血压，糖尿病和高脂血症是广告和DLB的危险因素。同时存在时，多种代谢风险因素可能会加剧AD和DLB的风险。代谢风险因素的控制对于预防广告和DLB至关重要。AD患者可能具有较低的CAD风险，而DLB的患者可能具有更高的缺血性卒中风险。我们的研究表明，用于治疗代谢危险因素的更好的生活方式修饰和药物可能降低广告和DLB的风险。此外，DLB患者中卒中预防是重要的。进一步的研究以了解DLB中的中风机制。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

这项工作得到了卫生和福利部，台湾（Mohw107-TDU-B-212-12-12-12-12-12-123004），中国医科大学医院，中国科学院中风生物科学项目（BM10701010021），大多数临床试验联盟（大多数106-2321-B-039-005），Tseng-Lien Lin基金会，台中，台湾和Katsuzo和Kiyo Aoshima纪念基金，日本。

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