抗精神病药物通过调节Rho信号通路逆转mk801抑制的B35细胞迁移和F-actin缩合

摘要

背景和目的．研究了MK801诱导的精神病症状，也研究了大鼠大脑中的RAS同源物系成员A（RHOA）表达和细胞分裂控制蛋白42（CDC42）mRNA调节。据报道，抗精神病药物（APDS）诱导与神经元细胞中的细胞骨架重组有关的RHO GDP-解离抑制剂（rhogdi）途径调节。有必要阐明APDS对神经元细胞MK801诱导的rhogdi信号传导调节的影响。方法．先用MK801治疗B35神经细胞7天，再用MK801联合氟哌啶醇或氯氮平治疗7天。研究MK801、氟哌啶醇、氯氮平对B35神经元细胞的调控作用。结果．MK801减少了B35细胞迁移，而氟哌啶醇和氯氮平均扭转了MK801诱导的细胞迁移的降低。氟哌啶醇和氯氮平在B35细胞核中的MK801减少后恢复了F-肌动蛋白缩合。MK801增加了rhogdi1和rhOA表达，通过添加氟哌啶醇和氯氮平减少。MK801减少了CDC42表达，由氟哌啶醇和氯氮平恢复。MK801减少了含有蛋白激酶1（ROCK1），Procilin1（PFN1）和神经元Wiskott-Aldrich综合征蛋白（N-WASP）表达的RHO相关的卷曲卷，其进一步降低了氟哌啶醇和氯氮平。MK801还增加了磷酸化的肌球蛋白轻链2（P-MLC2），突触后密度蛋白质95（PSD-95）和C-Jun表达，其被氟哌啶醇和氯氮平降低。P21（RAC1-）活化激酶1（PAK1）表达不受MK801的影响。

1.介绍

几十年来，抗精神病药物(APDs)一直被用于缓解精神病症状。已知的与apd结合的主要受体是多巴胺和5-羟色胺受体[1]已显示与精神病疾病有关。氟哌啶醇，典型的抗精神病药，主要是结合多巴胺d₂受体和5-HT_2A受体(2］．非典型APDS，如氯氮平和立妥酮，主要染成5-HT_2A除了各种其他受体之外的受体[2］．虽然apd的结合谱和apd结合受体的生物学效应已经得到了很好的研究，但apd的具体分子机制仍有待进一步研究。氟哌啶醇和氯氮平可影响糖原合成酶激酶3 (GSK3)、细胞外信号调节激酶(ERK)和蛋白激酶B (Akt)的磷酸化，并进一步调节ERK/ Akt信号通路[3.-7.］．还表明，氟哌啶醇和氯氮平可能调节蛋白激酶A（PKA）和CAMP响应元件结合蛋白（CREB）[8.那9.］．其他研究表明，apd在调节凋亡过程和氧化应激信号传导方面具有不同的作用[10-13］．大脑中的神经元可塑性也被报道与包括精神分裂症在内的精神障碍密切相关。在最近的各种研究中，apd也被证明可以调节神经元的可塑性[14-16.]，被发现受Rho信号通路调控[17.-20.］．这些发现表明APDS可以通过调节RORO信号通路来调节神经元细胞塑性。

MK801(地唑平)在各种动物模型中被用于诱发精神病症状，研究精神分裂症的发病机制。MK801是一个N- 甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体，NMDAR）拮抗剂，其可以在各种异常行为模型中增加精神分裂症的正面和阴性症状[21.那22.］．在使用MK801啮齿动物模型的研究中观察到社交撤离，多动症和其他精神病行为[23.］．MK801诱导的RAS同源物家庭成员A（RHOA）和细胞分裂控制蛋白42（CDC42）在大鼠大脑中的mRNA调节[24.］．MK801已被证明可调节Rho家族蛋白表达并抑制海马神经元树突棘形成，最终损害大鼠识别功能[24.］．MK801还在各种类型的神经元细胞培养物中减少神经突的过度，开始，伸长率和分支[25.那26.］．最近的一项研究也表明，TAO激酶2 (TAOK2)表达的改变可能通过调节RhoA信号传导诱发神经发育和认知异常[27.］．酵母ATG8（AUT2）的细胞质拟南芥同源物作为RAS相关的C3肉毒杆菌毒素谱系1（RAC1）的上游调节剂，神经元中的CDC42调节细胞骨骼动态，这可能与认知记忆和情绪控制有关[28.］．Araipiprazole，但不是大麻，奥氮平或立体酮，已被证明在大鼠中逆转MK801诱导的社会识别缺陷[29.］．此外，在MK801诱导的小鼠中诱导的认知障碍后，显示奥拉扎丁促进神经发生[30.那31.］．

Rho信号通路调节细胞的多种生物学功能，包括凋亡基因表达、细胞迁移、细胞形态改变和细胞骨架重组。RhoA蛋白活性由RhoGDI1激活，并调节RhoA相关的含有卷曲线圈的蛋白激酶1 (ROCK1)功能，最终促进肌凝蛋白激活，诱导应激纤维收缩。RhoA蛋白通过调控肌动蛋白相关蛋白2/3 (ARP2/3)的表达来调控细胞丝足的形成和细胞迁移。arp2 /3介导的细胞骨架重塑也被cdc42诱导的p21 (RAC1-)激活激酶1 (PAK1)/神经元Wiskott-Aldrich综合征蛋白(N-WASP)激活调节[32.］．PAK1已被证明由RAC1信令调节，并影响CDC42的细胞迁移[33.-35.］．我们以前的发现表明，APDS可以诱导rhogdi途径调节以调节细胞骨架重组，这可能与B35神经元细胞中细胞迁移和树突脊柱形成有关[36.］．还观察到通过氟哌啶醇或氯氮平处理的B35神经元细胞的增加的细胞迁移和F-肌动蛋白缩合。为了了解MK801对神经元细胞中rhogdi信号传导调节的影响，我们在MK801处理的B35细胞中检查了细胞迁移，F-肌动蛋白缩合和rhogdi信号调控。我们还通过Haloperidol或Clozapine处理了MK801处理的B35细胞，以进一步阐明MK801，Haloperidol和氯氮平在Rho信号通路调节和下游细胞骨架调节中的作用。

2。材料和方法

２.１.抗体

本研究中使用的抗体如下：抗ARP2 / 3，AB77084（ABCAM，剑桥，英国）;抗CDC42，AB41429（ABCAM）;Anti-C-Jun，AB32137（ABCAM）;抗磷酸化肌菌素轻链2（P-MLC2，磷酸-MLC2）（SER19），＃3671（Cell Signaling Danvers，MA，US）;抗N-WASP，＃4848（小区信令）;抗PAK1，AB40852（ABCAM）;抗profilin-1，＃3237（细胞信号传导）;无梗死密度蛋白质95（PSD-95），＃3450（细胞信号传导）;抗RhoA，AB54835（ABCAM）;抗rhogdi1，ab118159（abcam）; anti-ROCK1, ab45171 (Abcam); and antiactin, ab6276 (Abcam). All antibodies were used at the fold dilution recommended by the manufacturer.

2.2。细胞培养和APD治疗

MK801，Haloperidol和氯氮平获得从Sigma-Aldrich（圣路易斯，美国）获得。B35细胞购自Gioresource收集和研究中心（BCRC）的食品工业研究和发展研究所（FRDI），台湾。B35细胞维持在补充10％胎牛血清（Invitrogen，Life Technologies），2mM L-谷氨酰胺，100u / ml青霉素和100的胎儿牛血清（Invitrogen，Life Technologies），100μl μ.g / ml链霉素。每天将MK801加入到培养基中，以最终浓度为25 μ.m持7天。在第8天，MK801和氟哌啶醇或氯氮平，最终浓度为4 μ.克/毫升(10μ.m）用于卤代洛尼酚和2.5 μ.g / ml（7.65 μ.M)对于氯氮平，每天添加到培养基中，持续7天，以检查氟哌啶醇或氯氮平是否逆转MK801的作用。MK801/APD处理7天后，收集B35细胞，检测RhoGDI、RhoA、CDC42、ROCK1、p-MLC2、PFN1、N-WASP、ARP2/3、PAK1、c-jun和PSD-95的表达水平。

２.３.免疫印迹分析

通过哺乳动物蛋白质提取缓冲液（GE Healthcare Bio-Sciences，Qupsala，瑞典）裂解蛋白酶抑制剂混合物（GE Healthcare Bio-Sciences）和磷酸酶抑制剂（2mM NAF和1mM NA_3.签证官_4.）。共10-50 μ.用含十二烷基硫酸钠的10-15%聚丙烯酰胺凝胶分离B35细胞提取物的总蛋白。将凝胶中的蛋白质转移到聚偏二氟乙烯膜上，用膜阻断液(Life Technology, Frederick, MD, USA)阻断膜1小时。然后用特异性一抗在4°C下孵育12小时，然后用辣根过氧化物酶标记的山羊抗鼠抗体或抗兔抗体(Cat。no . 401215 and 401315, Calbiochem, Darmstadt, Germany)室温下4 h。使用Amersham ECL试剂盒(Amersham, Bucks, UK)开发蛋白质条带。β -肌动蛋白作为定量对照。

2.4。细胞迁移测定

用MK801治疗B35细胞7天，然后用MK801联合氟哌啶醇或氯氮平治疗5天。经药物处理的B35细胞( ）被播种在一个8-μ.m孔聚碳酸酯膜Transwell插入(Costar, Corning corporation, Kennebunk, ME, USA)在24孔组织培养板中。将含有MK801和氟哌啶醇或氯氮平的培养基(0.7 ml)加入下孔。孵育48小时后，用甲醇固定B35细胞，用50染色μ.g/ml碘化丙啶溶液(西格玛)室温下静置30分钟。在40倍放大的显微镜下计数每个膜上的细胞数量。所有实验都有三个重复。

2．5．B35细胞的肌动蛋白丝(F-actin)染色

将B35细胞用MK801处理7天，然后与氟哌啶醇或氯氮平组合进行5天治疗MK801。总共 将经药物处理的B35细胞接种于6孔板的覆盖层上，在含有MK801或氟哌啶醇/氯氮平的培养基中再培养2天。药物处理后，B35细胞的覆盖层转移到一个新鲜的6孔板上，用1X PBS冲洗。用1X PBS洗涤细胞，用1X phalloidin溶液(CytoPainter phalloidin - ifluor 488 Reagent, ab176753 (Abcam))在室温下染色90分钟。用PBS洗涤细胞2-3次，去除多余的phalloidin。然后用DAPI (Invitrogen, Life Technologies incorporated, Eugene, OR, USA)的SlowFade™钻石抗褪色贴片安装和密封在玻片上，并在显微镜上成像。

2.6。量化和统计分析

采用单因素方差分析(one-way ANOVA)， Dunnett’s post - hoc comparison test分析不同药物处理B35细胞间的细胞迁移和标准化蛋白表达水平的差异。采用SPSS 17.0统计软件进行单因素方差分析和Dunnett事后比较检验。显著差异定义为具有值小于0.05( ）或0.01 ( ）。

结果

3.1。氟哌啶醇和氯氮平反向MK801诱导的Rho家族蛋白质调节

与我们之前的研究结果一致，氟哌啶醇和氯氮平均增加了B35细胞中CDC42的表达水平，但不影响RhoA的表达。氟哌啶醇，而不是氯氮平，诱导了B35细胞中的Rac1表达。数字1显示MK801增加了RhoGDI1 (值<0.05）和rhOA（值<0.01)表达，降低CDC42 (值<0.01）和RAC1（值<0.01）B35细胞中的表达。通过氟哌啶醇（值<0.05）或氯氮平（价值<0.05）处理。氟哌啶醇（含量）降低了MK801诱导的RHOO表达增加（值<0.01）或氯氮平（值< 0.01)。同时，MK801诱导的CDC42表达的还原在用氟哌啶醇处理的B35细胞中反转（值<0.01）或氯氮平（值< 0.01)。Haloperidol（pHOS）逆转RAC1表达的MK801诱导的降低（值<0.01）或氯氮平（值< 0.05)。

3.2。MK801调制相关的RHOA相关信令和F-ACTIN冷凝

被认为是由RHOA信号传导（包括ROCK1，P-MLC2和PFN1调制）调节F-actin冷凝。通过MK801处理抑制B35细胞中的F-肌动蛋白缩合，并通过用氟哌啶醇或氯氮平治疗细胞来恢复（图2）。与此同时，我们调查了Rock1的表达水平吗（值<0.05）和PFN1（值<0.05)3.）。MK801减少了Rock1表达，其通过氟哌啶醇进一步降低（值<0.05）或氯氮平（值< 0.05)。MK801降低PFN1表达，氟哌啶醇进一步下调PFN1表达(值<0.01)和氯氮平(值< 0.05)。相比之下，MK801诱导的p-MLC2增加(B35细胞中的值<0.01）可以通过Haloperidol逆转（值<0.05）或氯氮平（价值<0.05）处理。

3.3。氟哌啶醇/氯氮平调节B35细胞中的MK801诱导的细胞迁移抑制

为了揭示MK801-与氟哌啶醇/氯氮平调节B35细胞迁移能力的关系， 将药物处理的B35细胞接种到Transwell板的插入物中，并用MK801，氟哌啶醇或氯氮平另外24小时处理。染色B35细胞染色并计数以分析B35细胞迁移能力的调节。数字4.显示MK801处理14天后B35细胞的迁移能力受到抑制(值< 0.01)。MK801对细胞迁移的抑制作用可通过氟哌啶醇(值<0.01）或氯氮平7天（值< 0.01)。

3．4．氟哌啶醇/氯氮平诱导mk801处理的B35细胞中CDC42和Rac1信号通路的改变

研究了调节Filopopodium形成和细胞迁移的CDC42和RAC1信号传导。如图所示5.， MK801处理下调B35细胞N-WASP表达(值< 0.05)。氟哌啶醇进一步抑制mk801处理的B35细胞中N-WASP的表达(值<0.05）或氯氮平（价值<0.05）处理。我们还研究了B35细胞中的PAK1表达是否受MK801治疗的影响。通过氟哌啶醇或氯氮平降低了MK801处理的B35细胞中的PAK1表达。此外，通过MK801减少了ARP2 / 3表达（值<0.01)。mk801诱导的B35细胞ARP2/3表达下调被氟哌啶醇挽救(值<0.05）或氯氮平（值< 0.05)。

3.5。Haloperidol / Clozapine在MK801处理的B35细胞中调节C-Jun和PSD-95表达

已发现RHO系列蛋白与树突状脊柱形态，细胞骨架重组和凋亡基因表达调节有关。如图所示6.， MK801诱导PSD-95表达增加(增值<0.01）在B35细胞中。MK801诱导的PSD-95表达的增加可以通过氟哌啶醇（值<0.05）或氯氮平（值< 0.01)。MK801增加了B35细胞c-jun的表达(值<0.01)，氟哌啶醇(值<0.05)和氯氮平(值<0.01)逆转了MK801对B35细胞c-jun表达的影响。

4。讨论

本研究表明，MK801可以调节rhogdi1，Rho家族蛋白质和rho在B35细胞中的rho家族蛋白质相关信号传导。MK801还可以调节B35细胞的F-actin重塑和细胞迁移能力。抗精神病药物氟哌啶醇和氯氮平差异地调节了B35细胞中的MK801诱导的效果和rhO信号通路。据报道，MK801旨在诱导小鼠和大鼠学习和记忆的障碍。MK801是NMDA受体的拮抗剂，通过调节脑中神经元细胞的突触可塑性来影响动物中的学习，认知和记忆力[37.-39.］．还表明，MK801可以通过调节Rho，CDC42和RAC1，调节rho系列蛋白的活性来调节突触可塑性和后腹腔枝曲霉形态发生。40-42.］．该研究的结果还表明，MK801诱导的rhogdi1和RhOA的增加可以通过氟哌啶醇或氯氮平反转。此外，氟哌啶醇和氯氮平可逆转MK801诱导的CDC42和RAC1在B35细胞中的抑制。这些结果表明，rho信号传导途径的药物诱导调节可能是调节MK801诱导的异常行为的关键。

Rock1和Pak1是RHO信号传导途径中的两个下游蛋白，已被证明是维持树突脊柱肌动蛋白骨骼细胞骨架中的突触塑性的重要调节剂[43.那44.］．在这项研究中，我们发现氟哌啶醇和氯氮平均可反向MK801诱导的F-肌动蛋白分离。另外，通过氟哌啶醇或氯氮平处理可以减少MK801诱导的MLC2（P-MLC2）表达的MK801诱导的活化。该结果表明，活化的MLC2可能是氟哌啶醇或氯氮平调节MK801处理的B35细胞中的F型肌动蛋白缩合的重要靶标。由于MK801处理的B35细胞中的F型肌动蛋白缩合降低，增加的P-MLC2表达可能是由补偿诱导引起的。

我们还表明，氟哌啶醇和氯氮平均可在B35细胞中恢复MK801诱导的细胞迁移减少。此外，MK801诱导的降低的ARP2 / 3表达可以通过B35细胞中的氟哌啶醇或氯氮平处理反转。据报道，N-WASP和ARP2 / 3是树枝状刺和突触的关键调节因素[45.］．各种研究也描述了N-WASP、PAK1和ARP2/3在神经元细胞迁移中的作用[46.-48.］．本研究结果提示ARP2/3可能是氟哌啶醇和氯氮平调控mk801诱导的B35细胞迁移抑制的关键靶点。以往的研究表明，Wiskott-Aldrich综合征蛋白(WASP-)相互作用的SH3蛋白(WISH)是一种新型的神经蛋白，在没有CDC42的情况下，可以通过n -WASP依赖和n -WASP独立途径激活Arp2/3复合物[49.那50］．提出了AMPAR和NMDARS的激活，以通过细胞中的rho GTP酶（RHOA，CDC42和RAC1）触发细胞骨架重组[51］．AMPARs和nmdar也与PSD-95表达和树突棘形成密切相关。有人认为ARP2/3可诱发脊柱头肿大[52］．这些研究结果提示PSD-95的调控可能与cdc42介导的对N-WASP、PAK1和ARP2/3功能的调控有关。我们的数据还显示，ROCK1、N-WASP、PAK1和PFN1的表达水平与Rho家族蛋白表达、药物诱导的细胞迁移或F-actin冷凝不一致。我们认为ROCK1、N-WASP、PAK1和PFN1的表达或激活可能受Rho家族蛋白以外的其他因素控制。ROCK1、N-WASP、PAK1和PFN1表达调控的具体机制有待进一步研究。

除了细胞迁移的调节外，F-肌动蛋白缩合，RHO信号通路和PSD-95表达，MK801诱导的C-JUM表达可以通过B35细胞中的氟哌啶醇或氯氮平反向调节。该结果表明，MK801诱导的凋亡基因表达调制可以通过B35细胞中的氟哌啶醇或氯氮平处理反转。神经元细胞中基因表达的调节也可能调节细胞功能以微调神经元细胞活性。

5.结论

既往研究表明，mk801诱导的异常行为与Rho家族蛋白调控有关。我们的研究发现，mk801诱导的细胞迁移、F-actin重组和PSD-95表达的异常可以通过氟哌啶醇或氯氮平诱导的Rho信号通路调控恢复。这些结果提示Rho信号通路可能是介导mk801异常行为的调控因子之一。

数据可用性

所有用于支持本研究发现的数据均可根据要求从通讯作者处获得。

信息披露

所有赞助商或资助者在研究设计，数据收集和分析中没有发挥作用，决定发布或编写稿件。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

作者感谢台北智志医院核心实验室，佛教慈济医疗基金会支持。这项工作得到了台湾新是台湾新是台湾城市佛教慈智医科基金会（TCRD-TPE-108-13）的佛教慈济医科基金会的批准。

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