肝转放酶转移神经内分泌肿瘤中Y-90放射性栓塞（Y-90）的疗效和预后因素

抽象的

背景。YTTRIUM-90（Y-90）可以是患有转移性神经内分泌肿瘤患者（网）的有效肝脏定向治疗，但基于人群的数据有限。我们的特征在于在净患者中使用Y-90并确定与反应相关的因素。方法。我们在BC癌症的六个区域中心鉴定了49例转移性肝脏主导网，在加拿大不列颠哥伦比亚省（2017年1月）之间获得Y-90。总结了基线特征，放射线响应和结果。结果。在接受Y-90的49名患者中，中位年龄为56岁（范围21-78），49％是男性，94％的ECOG性能状态为0-1。网的主要位置包括胰腺（31％），小肠（41％），大肠（6％），未知（14％）等（12％）。69％的这些患者单独患有肝脏转移，肿瘤被评分为G1（61％），G2（25％），G3(2%)，未知(12%)。既往治疗包括手术(63%)，局部消融治疗(25%)，生长抑素类似物(69%)和全身治疗(35%)。中位Y-90剂量为2.2 GBq(范围0.8-3.6)，为SIR-spheres(69%)或therspheres(29%)。从诊断转移到Y-90的中位时间为1.54年。88%的患者接受了节段性Y-90治疗，分别为1(69%)、2(29%)和3(2%)。Y-90导致部分缓解(53%)、病情稳定(33%)和病情进展(12%)。Y-90耐受性良好，少见3-4级生化毒性(2%)和3级腹痛(6%)。较长的总生存期(OS)与原发肿瘤切除、高分化组织学和低Ki-67相关。中位OS为27.2个月(95% CI 8.0-46.5)。结论。在我们人口的队列中，Y-90在转移性肝脏占优势网的患者中耐受良好。先前的手术切除是OS的重要预测因子。

1.介绍

神经内分泌肿瘤（网）是在过去几十年中发病率的罕见肿瘤，从1973年到2012年的每10万人为每10万人1.09至6.98 [1］．大多数(40-90%)NETs患者在就诊时被诊断为肝转移，导致较低的生存预后[2］．转移网的中位数生存（OS）为5-57个月的转移网[3.］．转移网的肝脏转移的管理选择包括手术，全身治疗或局部治疗[4.］．YTTRIUM-90（Y-90）放射性栓塞可以是有效的局部疗法，并建议在北美神经内分泌肿瘤会和欧洲神经内分泌肿瘤会出版的指南中[5.那6.］．虽然正常肝组织的血液供应主要来自门静脉，来自网的肝脏转移依赖于肝动脉，并且是高血管的。Y-90放射栓塞是一种靶向技术，用于在施加正常局部组织的同时向肝转移递送治疗[7.］．

然而，数据有限地有限地有关y-90用于转移网患者肝转移的实际使用和功效。报告的迄今为止的研究受到样本大小的限制，结果是可变的[8.］．

在基于人群的研究中，目的是表征在转移性肝脏占净患者中使用Y-90放射栓塞，并确定与改善的生存结果相关的有效性和因子的预测因子。

2。材料和方法

2.1。学习设计与人口

BC癌症是省级机构，负责加拿大不列颠哥伦比亚省的约460万居民的癌症疗法。分布在全省的六个中心，BC癌管理癌症治疗指南，放射治疗和居住在省内的患者的所有癌症治疗，包括系统性和当地疗法，允许基于人口的结果评估。BC癌症省级药房在全省分销了这些资助的全身和当地疗法。

y-90最初为2011年6月1日的先进，肝脏主导，渐进网患者资助的省级用途。有一个题为Giyt的典型协议（http://www.bccancer.bc.ca/health-profestmans/clinical-resources/chemotherapy-protocols/gastrightestinal.）符合y-90疗法的预先限制的资格标准。通过成像标准和肠系膜血管解剖学患者患有肝转移网和可定义的疾病负担，可符合Y-90。排除标准包括腹水或脑病的存在，浸润性疾病大于50％，终身疾病是寿命限制，预期寿命不到3个月，损害肝功能（总胆红素≥2.5x上限正常（ULN），白蛋白<3g / dl，和Alt，AST或ALP> 5 x ULN。此外，所有病例均在多学科肝脏肿瘤栏中审查，涉及放射学，介入放射学，肝病，医学肿瘤学和放射肿瘤学。这个BC癌症批准需要进行省份资助的Y-90治疗。

所有患有2011年6月1日至2017年1月1日之间的转移性肝脏主导网的患者，并从BC癌症省级药房数据库中确定了Y-90。使用7进行TNM分类^TH.美国癌症联合分类(AJCC) TNM分期系统版本[9.］．通过回顾性图表审查提取患者人口统计学，疾病特征，治疗细节，基线生物化学和生存结果。在研究期间的治疗指南推荐了Somatostatin类似物治疗，仅针对患有症状，功能性肿瘤的患者在先进的环境中而不是无症状患者。基于实体肿瘤的响应评估标准评价治疗响应（重新入住）1.1标准[10.］．手术后约3个月获得CT成像以测量反应。使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE) 4.0版评估毒性[11.］．本研究经BC癌研究道德委员会批准。

2.2。统计分析

使用描述性统计，总结了基线人口统计学，临床病理学特征和治疗相关的毒性。OS是根据诊断日期和Y-90辐射性栓塞的发起之日计算的。进行了不可变化和多变量的Cox回归和物流分析，以探讨与改善的反应率和生存结果相关的因素。使用Kaplan-Meier方法估计OS。所有测试都是双面的，与作为截止统计显着性的截止。SPSS版本22.0用于统计分析（SPSS，ARMONK，NY）。

结果

2011年6月至2017年1月期间，49名顺序患者在BC癌症中心接受了Y-90尺度栓塞。中位年龄的诊断年龄为56岁（范围20.7-78.1），24名患者（49％）是男性。在接收到Y-90治疗时的ECOG性能状态为46名患者（94％）。主要网的位置包括胰腺（31％），小肠（41％），大肠（6％），未知（14％）等（8％）。我们的大多数队列显示出较低的疾病，1级（61％），2级（25％），3级（2％），未知（12％）。69％的患者只有肝转移。现有疗法包括手术切除原发性肿瘤（63％），局部烧蚀治疗（25％），生长抑素类似物（69％）和全身治疗（35％）。

中位Y-90剂量为2.2 GBQ（范围0.8-3.6），递送为先生 - 球体（69％）和TheraWheres（29％）。从诊断到转移诊断的y-90治疗中的中值时间为1.54岁。大多数患者接受分段Y-90（88％），1（69％），2（29％）和3（2％）治疗。接受双障碍治疗的患者在这队列中早期治疗，因为自2015年以来尚未给出双子鼠治疗，有利于仅治疗肿瘤进展的区域，并最大限度地减少治疗毒性。Y-90疗法显示部分反应（53％），稳定疾病（33％）和渐进性疾病（12％）。我们的队列没有完整的回应。基线特征在表中详述1。


基线特征	患者数量（％）

诊断转移性疾病的年龄（年）
中位数（范围）	56.0（20.71-78.14）

性别
男性	24 (49%)
女性	25（51％）

Y-90治疗的ECOG状态
0-1	46（94％）
≥2	2 (4%)
未知	1

主要网的位置
胰腺	15（31％）
小肠	20（41％）
大肠	3（6％）
未知	7（14％）
其他	4（8％）

年级
1	30（61％）
2	12（25％）
3.	1（2％）
未知	6 (12%)

ki - 67 (%)
≤2.	18（37％）
3-20	17（34％）
> 20	1（2％）
未知	13（27％）

有丝分裂（/ HPF）
<2	23（47％）
2-20	13（27％）
> 20	0.
未知	13（27％）

基线chromogranin
中位数（范围）	325 (7 - 44100)

肝脏肿瘤负担
<33％	9（18％）
33-66％	32（65％）
> 66％	7（14％）
未知	1（2％）

脱毛转移次数
0.	34（69％）
1	11（22％）
2	3（6％）
3.	1（2％）

以前的疗法
手术切除原发性肿瘤	31 (63%)
局部消融治疗	12（25％）
SSA.	34（69％）
系统治疗	17（35％）

Y-90剂量(GBq)
中位数（范围）	2.2（0.80-3.60）

Y-90的类型
TheraMheres.	14（29％）
sir-spheres.	34（69％）
未知	1（2％）

治疗类型
肝脏段	43（88％）
整个肝	5 (10%)
未知	1（2％）

响应y-90辐射释放
完全响应	0.
部分反应	26（53％）
稳定的疾病	16 (33%)
进步疾病	6 (12%)
未知	1（2％）

治疗的肝节数
1	9（18％）
2	31 (63%)
3.	4（8％）
4.	3（6％）
未知	2 (4%)

Y-90治疗的数量
1	34（69％）
2	14（29％）
3.	1（2％）

Y-90放射栓塞的中位OS为27.2个月(95% CI 8.0-46.5;数字1），而诊断中的中位OS测量7.06岁（95％CI 4.3-9.8;图2)．y-90通常耐受良好，少级3-4生物化学毒性（2％）和3级腹痛（6％）。1级毒性包括疲劳（4％），胃溃疡（2％）和Odyodnophagia（2％）。表中包含生化参数和临床毒性2。


生物化学和临床毒性	患者数量（％）

alt（U / L）
1级	2 (4%)
2级	0.
3年级	1（2％）
4级	0.

AST（U / L）
1级	11（22％）
2级	1（2％）
3年级	1（2％）
4级	0.

ALP（U / L）
1级	26（53％）
2级	3（6％）
3年级	0.
4级	1（2％）

白细胞
1级毒性	4（8％）
2级毒性	1（2％）
3年级	0.
4级	0.

胆红素（μmol/ L）
1级毒性	5 (10%)
2级毒性	0.
3年级	0.
4级	0.

临床毒性
疲劳，1级	2 (4%)
腹痛，3级	3（6％）
胃溃疡，1级	1（2％）
odynophagia，1级	1（2％）

AST =天冬氨酸氨基转移酶;Alt =丙氨酸氨基转移酶;ALP =碱性磷酸酶。

在单一的分析中，y-90治疗时间的延长Os与先前的原发性肿瘤，分化良好的组织学和低ki-67的切除相关（表3.)．小样本量和低事件数量排除了有意义的多变量分析来证实这一关联观察。在缓解率方面，没有相关的基线临床病理特征，包括肝脏肿瘤负荷和肿瘤分化，或既往治疗(所有在Logistic回归）（见表3.)．


	不明确
	人力资源(95%置信区间)	价值

年龄（连续）	1.01（0.98-1.04）	0.59

性别		0.88
女性	参考(1.00)
男性	1.06（0.50-2.28）

ECOG在Y-90治疗
0.	参考(1.00)
1	1.64（0.66-4.13）	0.29
2	1.25（0.15-10.42）	0.84

肿瘤分化
好	参考(1.00)
中等	2.23（0.89-5.59）	0.09
贫穷的	13.29（1.42-124.41）	0.02

ki67
≤2.	参考(1.00)
3-20	1.95 (0.77 - -4.79)	0.16
> 20	15.56 (1.50 - -160.98)	0.02
脱毛转移	2.14（0.97-4.71）	0.06

肝脏肿瘤负担
<33％	参考(1.00)	0.46
33-66％	2.01（0.60-6.78）	0.26
> 66％	1.32（0.26-6.60）	0.74
基线CGA（连续）	1.00	0.16
以前的当地疗法	0.79（0.33-1.88）	0.59
以前的SSA	0.87（0.39-1.96）	0.74
以前的全身疗法	1.56（0.72-3.37）	0.26
以前的手术	0.42（0.19-0.91）	0.03

HR =危险比;ECOG =东方合作肿瘤学组性能状态;CGA = Chromogranin a;SSA = Somatostatin类似物。

4。讨论

在这个以人群为基础的转移性肝显性NETs患者队列中，Y-90治疗一般耐受性良好，毒性不常见。大多数患者(86%)达到部分缓解或病情稳定，只有12%的患者病情进展。既往手术切除与Y-90治疗后的较长OS相关，但没有基线临床病理特征可预测缓解率。据我们所知，这项研究首次代表了加拿大对Y-90在转移性肝显性NETs患者中的实际疗效和耐受性的观点。目前关于Y-90的使用和疗效的文献资料有限，本研究有助于集体体验。

在我们的研究中，我们发现53%的患者获得部分缓解，Y-90放射栓塞治疗的中位OS为27.2个月。这些缓解率和结果与之前报道的缓解率(范围为22-63%)和中位生存期(测量范围为22-70个月)相似[4.］．在研究之间也可比毒性，3-4级生物化学毒性的2％发病率和6％的3级腹痛发生率。Rhee等人。报告了14％的3-4级毒性率，而其他群体如肯尼迪等人。发现6.5-33％的3级毒性[12.那13.］．如净肝转放会议的指南中总结，许多这些数据都来自小的回顾性研究而不是I级数据[7.］．这强调需要扩展我们在高级肝脏主导网中的Y-90和更大的合作中的共同经验。

在我们的单变量分析中，既往手术切除、高分化组织学和低Ki-67与Y-90治疗后的较长OS相关(见表)3.)．没有发现基线特征在逻辑回归上与Y-90的反应速率显着相关。初中转移，在全身疗法的进展之前，所有的Y-90课程都被据报道，在该患者人群中存活的预后因素是预后因素。这些以前的大多数研究也受到小样本尺寸的限制，因此这可能是为什么在我们的队列中没有看到效果。singla等人。提出了一项研究检查KI-67与Y-90受益的相关性，报告患有Ki-67得分≥3％的患者可能导致Y-90的更大益处[14.］．Ki-67在36%的患者中检测到≥3%，但在我们的分析中不是预后指标。这可能与两项研究的样本量较小有关。在他们的研究中，有44例患者接受Y-90治疗，Ki-67可用，占64%的病例，而我们的队列总共有49例患者。也有一些新技术可能在预测中发挥作用，比如^68.GA-DOTATOC扫描现在在神经内分泌恶性肿瘤的管理中具有既定作用。在一项小型研究中，Filippi等。雇用了^68.GA-DOTATOC扫描以确定分子响应并证明了所看到的分子反应^68.Ga-dotatoc扫描与改进的操作系统相关联[15.］．

我们的研究的回顾性和有限的样本量妨碍了对响应率的预测标记的多变量分析。此外，样本大小限制了我们数据的概括性，但是可能让人放心，即响应率，生存结果和耐受性仍然在文献中目前可用的小型回顾性研究之间进行比较。探讨患者与病理因素之间关联的前瞻性多期式试验，以反应率和结果有助于我们风险分层，并更好地选择最有可能从Y-90放射释放中受益的符合条件的患者。这种描述性研究有助于分享我们的省级数据和结果。

结论

在这种基于群体的队列中，Y-90在转移性肝脏占优势网患者中耐受良好。先前的手术切除是从Y-90治疗时的操作系统的重要预测因子。前瞻性协作队列将有助于更好地描绘患者选择标准，以确保患者从Y-90放射性栓塞中获得最大益处。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求可从相应的作者获得。

披露

这些数据以前在美国旧金山的2018年ASCO胃肠道癌症研讨会上呈现为海报演示。

利益冲突

提交人没有申报利益冲突。

参考

A. Dasari，C. Shen，D. Halperin等，“美国神经内分泌肿瘤患者发病率，患病率和生存结果的趋势”贾马肿瘤学，卷。3，不。10，pp.1335-1342,2017。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
A. Frilling，G.C.Sotiropoulos，J.Li，O. Kornasiewicz，以及U.Plöckinger“神经内分泌肝脏转移的多式联马阶，”HPB.，第12卷，第2期6，页361-379,2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
I. M. Modlin，K. D. Lye和M. Kidd，“5岁的分析为13,715个类癌肿瘤”，“癌症，卷。97，没有。4，pp。934-959,2003。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
A. Frilling, i.m. Modlin, M. Kidd等，“神经内分泌肝转移患者的管理建议”，柳叶刀肿瘤学，卷。15，不。1，pp。E8-E21,2014。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
M.H.Kulke，L. B. Anthony，D. L. Bushnell等，“Nunets治疗指南”，胰腺第39卷第3期6，第735-752页，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
M. Pavel，E. Baudin，A.Couvelard等，“Emets达成肝脏和其他远处转移患者的共识指南，来自前述内容，中肠，后肠和未知初级的神经内分泌肿瘤，”神经病药物学，卷。95，没有。2，pp。157-176,2012。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
A. Kennedy，L. Bester，R. Salem等人，“肝脏动脉内疗法在转移性神经内分泌肿瘤中的作用（网络）：来自网肝转放的准则协商会议”HPB.，卷。17，不。1，pp。29-37,2015。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
T. yang，T.C.Chua和D.L.Morris，“不可切除神经内分泌肝转放酶的放射性辩护和化疗化 - 系统评价”外科肿瘤学第21卷第2期4, pp. 299-308, 2012。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
美国联合癌症联合委员会，“美国癌症联合委员会”AJCC癌症暂存手册，S. B. Edge，D. R. Byrd，C.C.Cchton，A.G.Fritz，F. L. Greene和A. Trotti，EDS。，春天，纽约，美国，2010年第7版。查看在：谷歌学术搜索
E. A. Eisenhauer，P. Therasse，J.Bogaerts等，“实体肿瘤的新响应评估标准：修订重新编辑指南（版本1.1），”欧洲癌症杂志第45卷第5期2，第228-247页，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
国家癌症研究所,通用术语不良事件标准(CTCAE) 4.0版，国家卫生研究院，贝塞斯达，马，美国，2009，NIH公布No.03-5410。
A. S. Kennedy, W. A. Dezarn, P. McNeillie等，“使用树脂90y微球放射栓塞治疗不可切除的神经内分泌肝转移:148例患者的早期结果，”美国临床肿瘤学杂志，卷。31，不。3，pp。271-279,2008。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
T. K. Rhee，R. J. Lewandowski，D. M. Liu等，“90岁的转移性神经内分泌肝脏肝脏肿瘤：来自多机构经验的初步结果”手术史，卷。247，没有。6，pp。1029-1035,2008。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
S. Singla，C.M.Levea，V.K.Pokuri等，“Ki67作为潜在的预测因子，在选择转移神经内分泌肿瘤的肝脏定向疗法中：单一的制度经验”胃肠肿瘤学杂志，卷。7，不。3，第441-448,2016。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
L. Filippi，F.Scopinaro，G.Pelle等人，“由肝脏转移患者从神经内分泌肿瘤的肝脏转移患者中评估的分子响应，并在90岁的微球疗法中评估，”欧洲核医学杂志和分子成像，卷。43，不。3，pp。432-440,2016。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索

加拿大胃肠病学和肝病杂志