放射性标记金纳米粒子的杂交（2D / 3D）剂量测定乳腺癌患者淋巴结检测的杂交金纳米粒子

摘要

之前，我们报道了该制剂的制备和临床前研究^99米tc标记的金纳米颗粒-甘露糖(^99米tc - aunp -甘露糖)的潜在前哨淋巴结(SLN)检测使用核医学程序。本研究旨在评价其生物动力学和混合(2D/3D)剂量学^99米在Sentinel淋巴结检测方案下的5例乳腺癌中的TC-AUNP-MANNESE。在后面获得前和后身体平面图像（2D，0.5,2,6和24小时）和单光子发射计算机断层扫描（3D在6.5小时）/计算机断层摄影（SPECT / CT）图像^99米TC-AUNP-MANNOSE管理（37 MBQ）。通过杂种量化方法，确定和整合在不同采集时间的感兴趣组织中的活性，随着时间的推移，以获得总核转化（N)，以及在每个组织中的平均停留时间。N值和OLINDA代码用于估算内辐射吸收剂量。结果表明,^99米tc - aunp甘露糖成功地在前哨淋巴结积累并保持24小时，没有可检测到的迁移到其他淋巴结，对患者没有副作用。观察到，放射性标记的纳米粒子进入循环系统的吸收可以忽略不计，由此，放射性纳米系统被肾脏迅速消除。混合(2D/3D)剂量评估显示，对SLN、乳房和肾脏的等效剂量分别为172.34、5.32和0.08 mSv/37 MBq，有效剂量为2.05E−03 mSv /兆贝可。平均有效停留时间为0.92 h。本初步研究表明^99米tc - aunp甘露糖用于成功检测患者的SLN是安全的，可产生诊断研究推荐的有效剂量(<10 mSv)。

1.介绍

在乳腺癌患者中，前哨淋巴结(SLN)被定义为恶性细胞从原发肿瘤迁移时到达的第一个淋巴结[1，2］.SLN的组织学研究对评估癌细胞的侵袭性是疾病预后的关键。对于SLN的检测，通常使用蓝色染料或胶体放射性药物，或两者都使用。SLN检测技术提高了手术和活检程序的准确性[2，3.］.然而，目前可供临床使用的染料或放射性药物会在相对较短的时间内从SLN释放到其他淋巴结[3.］.

用于诊断、治疗和药物输送系统的受体特异性/生物相容纳米颗粒(1-100纳米)的发展，已经证明了纳米技术在生物医学成像和医学领域的潜力[4，5］.其中，金纳米颗粒(AuNPs)具有适合于许多生物医学应用的特性[6］.最近，基于AuNPs的不同系统已经开发出来，并对SLN检测进行了临床前评估[5，7，8］.在我们的案件中，^99米Tc标记的aunp-mannose（^99米tc - aunp -甘露糖(tc - aunp -甘露糖)是一种放射性示踪剂，专门针对SLN中大量存在的巨噬细胞甘露糖受体[5］.临床前研究证明了这一点^99米tc - aunp甘露糖在Wistar大鼠皮内给药后1小时至至少24小时内显著保留在第一淋巴结。由于这些特点，^99米tc - aunp甘露糖可用于1天或2天临床方案的SLN检测[9］.

虽然平面淋巴闪烁显像已被广泛用于SLN检测[9，10.]，单光子发射计算断层扫描（SPECT）3D成像，与计算机断层扫描（CT）相结合，改善了乳腺癌患者中SLN的鉴定[10.- - - - - -12.］.定量三维SPECT/CT成像是评价患者剂量学最准确的方法;然而，必须在多个时间点获取多个3D图像，导致患者的治疗时间延长和不舒服。近年来，人们提出了平面/SPECT (2D/3D)混合定量方法，以在相对较短的时间内获得放射性药物的生物动力学和剂量学数据[13.，14.］.这些方法采用多个平面图像来获得生物分布模型和至少一个SPECT / CT图像，通过使用特定的成像校正因子来缩放感兴趣的器官和组织的模型[13.- - - - - -15.］.

本研究涉及生物动力学和混合(2D/3D)剂量学^99米tc - aunp甘露糖对5例乳腺癌患者的SLN检测方案

2.材料和方法

２.１.的制备^99米Tc-AuNP-Mannose

加入锝-99m标记的aunp甘露糖^99米Tc-EDDA / HYNIC-Tyr^3.-octreotide（0.1ml; 0.15 gbq; 0.3 μ肽的痣;1.3E14分子）以先前报道的，在GMP认证设施中制备的AUNP-MANNES（1.5ml; 12nm; 6e12颗粒）的无菌溶液[16.］.>放射化学纯度95%由ITLC-SG/甲基乙基酮(R_f= 0.0^99米Tc-AuNP-mannose和R_f= 1.0^99米TcO₄Na)和超滤(Amicon Ultracel, Millipore, 30,000 MW截止)，其中^99米tc - aunp甘露糖仍在过滤器中，而^99米Tc-EDDA / HYNIC-Tyr^3.-octreotide和^99米TcO₄钠通过过滤器。

２.２.临床研究

2.2.1。病人

经医院医学伦理委员会批准后，该研究招募了5名女性患者(见表)1)，诊断为乳腺癌(平均年龄±标准差，53.60±19.54岁;年龄:29 - 76)。所有患者都收到了关于研究程序和目的的详细信息。每个人都同意参加并签署了一份同意书。给每个病人的活动是37mbq，分成四个等量，使用皮内乳晕周围技术注射。

2.2.2。成像研究

^99米使用配备低能量高分辨率(LEHR)准直器的双头伽米相机(Symbia TruePoint SPECT/CT, Siemens)获取tc - aunp甘露糖平面和SPECT/CT图像，计算生物动力学和剂量学参数。

(1)平面显像．光峰窗口居中为140 keV，宽度为15% (129.5-150.5 keV)。为了利用双能量窗口方法校正光子散射，我们设置了一个以119 keV为中心、宽度为15% (108.5-129.5 keV)的窗口。扫描速度为12 cm/min，矩阵大小为256 × 1024像素。

以计数率的比值计算胸腹传播因子 ，得到一个37mbq^99米充tc的洪水源，连同 ）和没有( ）病人，从中计算出身体的局部衰减。在给药后0.5、2、6、24 h进行全身前后闪烁检查[18.，19.］.

(2) SPECT / CT．SPECT图像是使用前一节描述的相同的准直器和能量窗配置获得的。每个研究包括120个覆盖360°的投影;每次投影的获取时间为15秒。矩阵大小设置为128 × 128像素，像素大小设置为4.8 mm。核图像的重建采用Flash-3D算法(改进的OSEM算法)，考虑4个子集，8次迭代，没有平滑滤波。获得130 kV、30 ma的CT图像。这些图像的重建算法是滤波后的反投影(FBP)。矩阵大小设置为512 × 512像素，像素大小设置为1.2 mm。重建切片厚度分别为1.2 mm和5mm。 The CT reconstructions with slices of 1.2 mm were used to draw the regions of interest (ROIs), to obtain segmented volumes of interest (VOIs). The CT slices of 5 mm were used to get the attenuation map, in order to apply attenuation correction in the SPECT images. The SPECT/CT images of the chest and abdomen were performed 6.5 h after radiopharmaceutical administration [20.，21.］.

2.2.3。^99米Tc-AuNP-Mannose生物运动学

平面和SPECT图像均以DICOM(医学数字成像和通信)格式存档，并使用Matlab (MathWorks, 2018)、ImageJ (National Institute of Health, 2016)和OsiriX MD (Pixmeo, 2019)进行处理。

(1)平面显像．利用透射系数对平面图像进行衰减校正 ．采用Koral等人提出的方法对这些图像进行散射校正。在这种方法中，真正的photopeak计数为下式[22.]： W在这里为phototopewindow内记录的总数，计数在散点窗口内吗是乘数(通常用于^99米Tc)。在每个时间段，在源器官(乳腺、SLN、肾脏、膀胱和全身)周围绘制roi。对于所有扫描，使用相同的ROI集合，每个ROI中的计数使用传输因子( ）如前文所述，根据共轭视图计数法进行附加散射校正，实验计算如下: 在哪里是包厢里的替角，( ）是通过实验计算的传输因素，和和是前后计数率。计数也通过物理衰变来纠正。每个器官的活动被全身（ ）从获得的第一张图像中获得的活性(100%注入活性)。每个源器官的注射活性(INA)的分数计算如下:

(2) SPECT / CT．利用衰减图对SPECT图像进行衰减校正，衰减图由HU转换为线性衰减系数得到。采用双能量方法对光子散射进行校正，该方法在光峰窗口附近使用一个较低的散射窗口。分散的估计在phototopewindow内由下列公式给出: 在哪里和是phototopewindow吗宽度和散点窗口 ,分别。投影图像是否在散射窗口内［20.］.

系统灵敏度系数，（CPS / MBQ）是通过以下等式获得的： 在哪里计数率是由重建图像和分割后的图像得到的吗 ， 是幻影中已知的活动，是收购的起始时间，为活动校准时间，放射性同位素的半衰期，和为学习的总习得时间。来确定 ，jaszczak标准Spect Phantom™充满了已知的和均匀分布的解决方案^99米TC。进行该实验（n= 3)为37 MBq、185 MBq和370 MBq(幻肢浓度分别为0.005、0.026和0.054 MBq/mL)。用等式计算（5)，重构图像分割VOIs [20.，23.］.

校正因子( ）基于SPECT/CT系统的部分体积效应(PVE)，采用5个不同直径的空心球填充等体积的PVE，通过标定的方法计算了不同尺寸的PVE^99米在均匀分布的背景活动中，TC活性浓度（0.818,0.409和0.164 MBQ / mL）。重复该实验，为2：1,5：1和10：1的背景比重复（n = 3). The对于每个球体，根据以下公式计算[20.，24.]： 在哪里是否在SPECT重建图像中确定了活性为活度计测量的填充活度。的意思是对于每个球体，计算大小，并且在以下等式的功能中安装了所获得的数据： 在哪里 ，和拟合常数是和吗是被研究领域中感兴趣的体积。

vois中的活动（ ）使用以下等式计算： 在哪里为VOI的计数率，是与voi相关的校正因子，以及为系统灵敏度系数[20.，23.］.在研究的VOI的SPECT/CT切片上绘制roi，得到SPECT图像的计数率。所有的SPECT重建都经过了衰减校正。

（3）杂种方法．考虑到SPECT/CT定量更准确，计算成像方式之间的校正因子(式(9))按比例从平面成像获得的活动: (在哪里 ）是混合方法的校正因子，感兴趣器官的活动是否通过SPECT进行量化为平面图像中测量到的活度[13.］.

应用于平面法( ）以获得容积活性定量 ，根据下式:

的比例利用OLINDA/EXM拟合各器官的三指数模型。

2.2.4。^99米tc - aunp甘露糖吸收剂量计算

器官吸收剂量按以下公式计算: 在哪里 对目标组织的平均吸收剂量是多少从一个来源组织 ， 发生的核变换的总数是多少在剂量整合期 ，和 吸收剂量在吗每原子核变换 ．在本研究中，通过进入实验获得了等效吸收剂量估计值 将所有来源器官的值输入OLINDA/EXM [19.，25.］.

3.结果与讨论

正如预期的那样，SPECT探测器显示出线性响应。是 cps/MBq. The拟合由方程(12.)，其中三指数参数分析得到相关系数为R²= 0.99:

数字1显示不同时间获得的注射部位和前哨淋巴结(患者1)的全身二维图像(左)和正面二维图像。图中仅观察到肾脏排泄，主要是由于甘露糖的放射性纳米系统功能化[5，16.］.数据2(一)和2(b)显示射频纳米系统给药后6.5 h获得的正面和侧面三维图像。数字2(c)显示融合SPECT/CT成像的切片，其中^99米tc - aunp甘露糖在SLN中的吸收可以很容易地观察到。

5名患者均未报告副作用，如冷却，肌肉痉挛，血压下降，呕吐，呕吐，咳嗽，瘙痒，呼吸困难，支气管痉挛，冲洗，恶心，荨麻疹或施用后，施用放射性标记纳米颗粒后。表格中显示在源器官（乳房，SLN，膀胱和肾脏）中发生的核转化总数2．的等效辐射吸收剂量和有效剂量^99米tc - aunp甘露糖见表3.．

有效的平均停留时间（ ）将SLN中的纳米颗粒计算为0.92小时，而生物平均停留时间（通过腐烂校正）为6.13小时。从后一数据来看，由于可能由纳米颗粒本身引起的可能性，可以质疑未标记的AUNP-MANNOSE的安全性，与延长的AUNP-组织相互作用相关。在这方面，重要的是提及纳米颗粒对细胞和组织的影响，这取决于接触处的相互作用的类型。有几种试验表明，用柠檬酸盐（5至13nm）盖上的金纳米颗粒引起反应性氧物质的增加，因为AUNPS与细胞内谷胱甘肽和硫醇 - 蛋白形成强的AU-S键[26.，27.］.然而，在甘露糖或肽附着在其表面的AuNPs的情况下，由于生物分子诱导的生物相容性和空间效应，避免了au -谷胱甘肽/ au -硫醇-蛋白质反应，活性氧物种的生成是可以忽略不计的[27.］.

在本研究中，采用混合(2D/3D)剂量测量法评估吸收剂量计算，假设平面成像(2D)方法因组织活动重叠或小组织位置而高估或低估辐射吸收剂量[13.，15.］.以三维SPECT剂量学为参考，Lehnert等[28.[中]展示了¹⁷⁷以lu为基础的治疗，使用二维平面成像时肾脏吸收剂量被高估95%，使用混合(2D/3D)剂量测量时被高估13% [28.］.在另一项研究中，Koral等人[13.]观察到12例患者的小病灶平均肿瘤剂量被低估^131.I-tositumomab疗法。

为了便于比较，我们还进行了剂量计算，排除了3D SPECT成像数据。与Lehnert等人一致[28.]，肾脏辐射吸收剂量比2D/3D混合剂量法(0.08 mSv/37 MBq)高45% (0.11 mSv/37 MBq)，提示剂量高估。乳房和膀胱的辐射吸收剂量分别被高估了5% (2D = 5.58 mSv/37 MBq, 2D/3D = 5.32 mSv/37 MBq)和14% (2D = 0.12 mSv/37 MBq, 2D/3D = 0.11 mSv/37 MBq)。

与上述器官相比，二维剂量法计算出的SLN辐射吸收剂量(97.26 mSv/37 MBq)比二维/三维混合剂量法估算的(172.34 mSv/37 MBq)低1.77倍。这种SLN剂量低估主要是由于平面成像在检测小组织方面的局限性，这证明了3D和SPECT/CT系统对其评估的偏好[10.- - - - - -12.］.

基于这些结果，认为本研究获得的二维/三维混合剂量计算比传统的二维共轭视图方法更准确。

值得一提的是，工业用的颗粒尺寸^99米用于前哨淋巴结检测的tc胶体也是纳米级的。胶体硫化铼(Nanocis，粒径8-68 nm)的有效剂量为4.7μSv /兆贝可和^99米tc - dtpa -甘露糖-葡聚糖(Lymphoseek，粒径~ 7 nm) 17.8μSv /兆贝可(29.，30.］.然而，有效剂量^99米tc - aunp -甘露糖纳米颗粒(20 nm)显著降低(2.1μSv/MBq)关于Nanocis和Lymphoseek。放射性标记的金纳米颗粒在肝脏中也产生较低的当量剂量(1.6μSv/MBq)，与Nanocis (2.8μSv/MBq)和Lymphoseek (1.8μSV / MBQ）。在肾脏中，在纳米尼斯之间观察到类似的等同剂量（1.8 μSv /兆贝可)和^99米Tc-AuNP-mannose (2.0μSv/MBq)，但淋巴寻求组(10μSv /兆贝可)(29.，30.］.

4。结论

这是第一个将放射性标记的金纳米粒子应用于患者分子成像的报告。这项初步研究表明，使用^99米用于患者SLN检测的TC-AUNP-MANNOSE是安全的。杂交剂量测定法计算的有效剂量在推荐用于诊断研究（<10MSV）的水平。

基于二维图像的量化过程往往会高估或低估感兴趣区域和器官的活性，导致剂量计算时的不准确性。虽然在诊断放射性药物的评估过程中这些不准确性可以被认为是微不足道的，但在治疗性放射性药物的情况下，患者的治疗反应可能会受到显著影响。

数据可用性

用于支持这项研究结果的数据包括在文章中。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

这项研究是“墨西哥国家实验室Investigación y Desarrollo de Radiofármacos, CONACyT-Mexico”活动的一部分。这项研究得到了墨西哥国家科学技术委员会(CONACYT)的支持(Grant: A1-S-36841)。

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