疟疾感染的脑和肝血糖利用不依赖于疾病的脑症状gydF4y2Ba

抽象的gydF4y2Ba

脑型疟疾每年造成数人死亡。全球代谢改变，特别是低血糖和乳酸酸中毒是严重疟疾的特征。葡萄糖是大脑的主要燃料来源，了解在疾病脑并发症中大脑葡萄糖在宿主中的利用是很重要的，这可能在脑发病机制中有重要的作用。我们使用gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC NMR分析脑型疟疾(CM)、非脑型疟疾(NCM)小鼠和对照组小鼠的脑和肝脏葡萄糖利用情况。给动物静脉注射葡萄糖，然后对其大脑和肝脏提取物进行代谢分析。我们的结果表明，与对照组相比，疟疾组的葡萄糖利用存在差异，而CM组和NCM组之间没有差异。gydF4y2Ba

1.介绍gydF4y2Ba

疟疾是由寄生虫的嗜胞内术阶段引起的全球威胁gydF4y2Ba疟原虫gydF4y2Basp。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba］．寄生的RBCs消耗比正常的RBC更多的葡萄糖[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba］．这些细胞对葡萄糖的利用率也高于正常红细胞[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba4gydF4y2Ba］．肾小球细胞内gydF4y2Ba疟原虫gydF4y2Ba寄生虫缺乏糖异生酶，果糖1,6双磷酸酶[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]和糖原分解酶[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba，依赖宿主红细胞来满足葡萄糖需求[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba］．糖酵解和三羧酸循环都起作用gydF4y2Ba疟原虫gydF4y2Basp。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]作为ATP生成途径。然而，糖酵解似乎是哺乳动物和啮齿动物宿主的主要途径与寄生虫中的TCA循环相反。寄生虫从寄生的葡萄糖摄取导致低血糖[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]及高乳症[gydF4y2Ba10.gydF4y2Ba并被报道为严重疟疾的主要特征。低血糖也可归因于葡萄糖吸收不良、细胞因子诱导的糖异生和组织代谢增加[gydF4y2Ba11.gydF4y2Ba］．有趣的是，低血糖和乳酸酸中毒等病理生理特征的发生似乎是疾病严重程度的功能，而不是脑并发症[gydF4y2Ba12.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba17.gydF4y2Ba］．然而，尚不清楚在CM和NCM条件下，肝脏和大脑等主要代谢组织的葡萄糖利用是否存在差异。葡萄糖是大脑能量的主要来源[gydF4y2Ba18.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba能量代谢可能在CM的病理生理学中发挥关键作用。因此，重要的是要理解脑症状一旦发育脑症状就如何使用葡萄糖。另一方面，肝脏是代谢过程的主要部位之一，是血糖稳态的主要调节部位[gydF4y2Ba21.gydF4y2Ba］．我们组的先前研究在肝癌和脑血糖新陈代谢中建立了显着的扰动[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba，gydF4y2Ba14.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba15.gydF4y2Ba小鼠脑型和非脑型疟疾。然而，这些研究是使用非靶向代谢组学方法进行的，该方法提供了代谢状态的快照[gydF4y2Ba22.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba23.gydF4y2Ba］．虽然这些方法有助于在特定的扰动条件下描述组织的生物标志物和指纹，但它们不能提供前体利用的特定途径水平信息。同位素示踪策略gydF4y2Ba^13.gydF4y2Ba碳核磁共振波谱可通过追踪代谢物同位素生成途径水平信息。在这个报告中，我们使用了gydF4y2Ba^13.gydF4y2Ba碳核磁共振波谱计算各种代谢物的周转同位素标记葡萄糖在大脑和肝脏。gydF4y2Ba

2.材料和方法gydF4y2Ba

２.１.动物的处理gydF4y2Ba

动物按照塔塔基础研究所(TIFR)当地动物伦理委员会制定的指导方针进行治疗:IAEC批准号:TIFR/IAEC/2010-3。gydF4y2Ba

2.2。动物实验gydF4y2Ba

二十名年轻成人（6-8周，称重24-25克）雌性C57BL / 6小鼠在22±2°C和12小时/夜周期下占5笼（每笼5只小鼠）。他们免费获得标准的食物颗粒和水。将这些小鼠的十五个腹腔内注射10gydF4y2Ba^7gydF4y2BaRBCS感染了gydF4y2BaPlasmodium Berghei.gydF4y2BaAnka维持在6-8周龄女性瑞士老鼠中。剩下的五只小鼠担任未感染的控制。每天测量感染小鼠的直肠温度。基于小鼠的直肠温度和神经系统症状确定Cm和NCM。伴随着天肠温度<34°C的小鼠，如亚日炎和瘫痪等神经症状，如前所述，如前所述[gydF4y2Ba22.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba24.gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

2.3。葡萄糖注射gydF4y2Ba

推注125 µgydF4y2BaL (1.2M) [1-gydF4y2Ba^13.gydF4y2Ba在感染后第9天，将葡萄糖静脉注射到未感染的对照组小鼠和CM、NCM小鼠。20 min后处死动物，行脑、肝解剖。器官采集后立即进行冷冻，保存在−80°C，直到进一步处理。20分钟的时间点是根据初步实验选择的(补充)gydF4y2BaS1gydF4y2Ba葡萄糖代谢产物的核磁共振信号在30 ~ 40 min表现最佳。gydF4y2Ba

2.4。2-脱氧葡萄糖注射（2只狗）在小鼠中gydF4y2Ba

在单独的实验中，12只小鼠（4个对照）125的推注 µgydF4y2BaL的1.2 M [1-gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC] 2-DOG在感染后第9天静脉注射CM、NCM小鼠和未感染对照动物。20分钟后，它们被处死，它们的大脑被解剖并立即冻结。gydF4y2Ba

2.5。脑和肝的组织提取gydF4y2Ba

如前所述，对大脑和肝脏进行甲醇/水/氯仿萃取[gydF4y2Ba25.gydF4y2Ba］．称量脑和肝脏样品并转移到玻璃均化器中。将组织用冰冷甲醇（4ml / g湿重）和冰冷的水（0.85ml / g湿重）均化。向匀浆中加入2ml / g氯仿并涡旋。然后加入2ml / g水和氯仿和涡旋。使匀浆在冰上静置15分钟并以1000离心gydF4y2BaggydF4y2Ba．将上清液在真空浓缩器中干燥并储存在-20℃直至另外用于NMR实验。干燥的质量在d中重构gydF4y2Ba_2gydF4y2BaO含TSP的核磁共振光谱采集。gydF4y2Ba

2.6。核磁共振实验gydF4y2Ba

^13.gydF4y2BaC {gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba在配备有三谐振宽带逆探针的700 MHz光谱仪中获得了脑和肝提取物的H-Decoupleed} NMR光谱。采集参数如下，光谱宽度 - 218ppm，数据点 - 64 k，瞬态 - 4000次数，放松延迟 - 1s和采集时间 - 每FID 0.85s。这gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba通过Waltz-16去耦序列实现H去耦。为了处理，将共同的FIDS进行指数乘法，导致5 Hz的额外线宽拓宽，然后进行傅里叶变换。光谱是手动分阶段的，并且基线校正。通过对整个光谱量化光谱峰并标准化。数据分析在Bruker Topspin 2.1中进行。人类代谢数据库（HMDB）（gydF4y2Bahttp://www.hmdb.cagydF4y2Ba）和出版的文献[gydF4y2Ba26.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba27.gydF4y2Ba用于峰值分配。gydF4y2Ba

2.7。统计分析gydF4y2Ba

数据显示为具有中位线的框图。数据通过Anova进行分析，具有Bonferroni校正。gydF4y2Ba表示统计学意义gydF4y2Ba ．gydF4y2Ba

3.结果gydF4y2Ba

３.１.脑性疟疾的发展gydF4y2Ba

在15只小鼠中，14只小鼠暂到9天，而在实验期间1只小鼠死亡。7只小鼠发育了CM症状，并表现出直肠温度<34℃。由造成的小鼠表现出的症状是共济失调，瘫痪，癫痫发作等.6小鼠被认为是NCM。1鼠标被远离分析，（边缘直肠温度）。在处死小鼠时，寄生虫载量为20％和25％。gydF4y2Ba

3.2。从[1--的下游产品形成gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC]葡萄糖gydF4y2Ba

[1-gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC]-葡萄糖被代谢为[3-gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC] - 通过两种可能的途径进入TCA循环 - 丙酮酸脱氢酶（PDH）和丙酮酸羧化酶（PC）途径进入TCA周期。流动gydF4y2Ba^13.gydF4y2Ba从葡萄糖中描述了下游代谢物中的gydF4y2Ba1gydF4y2Ba．代谢物的标记模式取决于所涉及的代谢途径的相对贡献。简单地说,[1 -gydF4y2Ba^13.gydF4y2Bac]葡萄糖被转化为[3-gydF4y2Ba^13.gydF4y2Ba丙酮酸通过糖酵解。然后，PDH路由通向[2-gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC]乙酰辅酶a，进而通过[4-gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC] TCA的2-氧代戊二酸盐。TCA中标签的回收产生了[2-gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC]和[3 -gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC]谷氨酸同位素。另一方面，用作翼锥途径的PC途径导致通过TCA循环形成标记在C2位置的谷氨酸。在TCA周期中的标签再循环导致[3-gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC]和[2 -gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC]谷氨酸。氧化与间溶通路的确切作用很难评估。这是因为C2和C3标记的谷氨酸来自这两种途径。然而，由于C4谷氨酸只通过PDH形成，氧化途径的相对贡献可能来自C4-/ c2 -谷氨酸的比例。gydF4y2Ba

３．3.大脑葡萄糖利用的改变gydF4y2Ba

代表维gydF4y2Ba^13.gydF4y2Ba来自对照鼠标后标带标记葡萄糖注射的脑提取物的C-NMR谱如图所示gydF4y2Ba2gydF4y2Ba．虽然不是富人的信息gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba氢核磁共振由于相对不敏感，谱识别关键能量代谢产物与同位素水平信息。有趣的是,没有gydF4y2Ba^13.gydF4y2Ba检测到C多胞胎。具体来说，我们检测到乳酸(3-gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC)、谷氨酰胺(3 -gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC，4-gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC，2-gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC), GABA (2 -gydF4y2Ba^13.gydF4y2Bac），谷氨酸（3-gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC，4-gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC，2-gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC)和天冬氨酸(3-gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC，2-gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC）。分析了检测到的峰的标准化强度并显示在图中gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba．与对照动物相比，下列同位素[3-]有显著差异gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC]乳酸水平升高(gydF4y2Ba )，gydF4y2Ba虽然所有三个检测到的谷氨酸同位素和[2-gydF4y2Ba^13.gydF4y2Bac] -gaba减少（gydF4y2Ba )．gydF4y2Ba[4-gydF4y2Ba^13.gydF4y2Ba[2 - C)gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC] - 在任何疟疾群体中并不重要。有趣的是，与NCM相比，没有同位素在CM动物中差异地改变。gydF4y2Ba

进一步的光谱检查发现了残差[1-gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC]-葡萄糖信号在CM和NCM动物的大脑提取物，而对照组没有(图)gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)．我们试图调查这种差异是改变葡萄糖运输或下游利用的结果。[1-gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC]-2-脱氧葡萄糖(2-DOG)注射于动物体内，检测其水平gydF4y2Ba^13.gydF4y2Bac nmr。没有显着差异（图gydF4y2Ba5gydF4y2Ba观察到暗示下游通量的耗竭，主要是通过TCA循环，对残留葡萄糖信号的铅。gydF4y2Ba

3．4．肝糖代谢的改变gydF4y2Ba

数字gydF4y2Ba2gydF4y2Ba显示了一个代表gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC对照小鼠肝提取物的C NMR光谱标记后葡萄糖注射液。除了来自标记葡萄糖的峰，[4-gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC]谷氨酸,[3 -gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC]丙氨酸,[3 -gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC]也观察到寄生。[1-]的显着消耗gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC]在疟疾感染动物中观察到 - 葡萄糖（图gydF4y2Ba6gydF4y2Ba，gydF4y2Ba )．gydF4y2Ba[3 -gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC]疟疾感染动物的泌乳和丙氨酸显着增加（图gydF4y2Ba6gydF4y2Ba，gydF4y2Ba )．gydF4y2Ba[4 -gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC] - 谷氨酰胺未显示对照和受感染的动物之间的任何变化。gydF4y2Ba

4.讨论gydF4y2Ba

葡萄糖新陈代谢的改变是疟疾感染的标志。寄生虫利用宿主资源，包括葡萄糖，以维持其生命周期。因此，在疟疾感染中改变宿主葡萄糖代谢。gydF4y2BaP. falciparum.gydF4y2Ba已显示感染在来自受感染的RBC培养物中的非乳腺化RBC中改变糖酵解通量[gydF4y2Ba28.gydF4y2Ba］．进一步的研究表明，寄生虫的可持续性需要特定的宿主代谢重编程[gydF4y2Ba29.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba］．除此之外，饮食的改变，如高脂肪饮食和热量限制，已经被证明可以改变影响gydF4y2BaP. falciparum.gydF4y2Ba感染 [gydF4y2Ba31.gydF4y2Ba］．此外，抑制糖溶解的赋予保护方法[gydF4y2Ba32.gydF4y2Ba］．葡萄糖是大脑能量的主要饮食来源。因此，葡萄糖胁迫后底物利用的变化可能为CM特定的代谢重编程提供线索。在本研究中跟踪的流动gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC标签为注射后的各种代谢物[1-gydF4y2Ba^13.gydF4y2Ba在CM、NCM和对照组小鼠中进行了一些重要的观察。与对照组相比，两组受疟疾折磨的小鼠表现出相对增加的糖酵解活性，通过形成升高的乳酸来识别，而通过TCA循环的通量相对减少，通过减少的量来显示gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC谷氨酸的所有三个同位素（C2，C3和C4）中的C标签。这些观察结果不依赖于疟疾群（CM和NCM）和对照组的差异葡萄糖输送，并通过三组小鼠的脑中的脑中的类似2爪水平提出，暗示葡萄糖的下游代谢被改变在疟疾中感染。gydF4y2Ba

在疟原虫组中，从丙酮酸的乳酸乳酸盐产生的增加可能导致TCA循环的相对减少的通量，因为它是TCA循环的饲料。在这方面，最近的文献报告了通过靶向谷氨酰胺代谢来拯救小鼠中的厘米[gydF4y2Ba29.gydF4y2Ba］．这可能是由于TCA循环通量引起的谷氨酰胺形成改变。gydF4y2Ba

谷氨酸的各种同位素的乳酸水平和水平在Cm和NCM中没有不同，表明通过厌氧和有氧途径的通量在两组受感染的动物中没有差异。与对照小鼠相比，相对减少的TCA循环通量可能表明CM和NCM小鼠的大脑中ATP的产量降低，然而，这种观察需要进一步验证。此外，丙酮酸进入TCA循环的两条路线（PDH和PC）的相对操作在所有三类动物中类似CM，NCM和控制。从大脑中的C4- / C2-谷氨酸的比率明显。此外，从我们的研究来看，还可以清楚，葡萄糖的代谢在CM和NCM中减少。大脑比肝脏更少的葡糖苷器官。疟疾感染可能会降低脑葡萄糖利用，以避免一种低血糖状态，这可能是调节疾病表现的宿主反应[gydF4y2Ba32.gydF4y2Ba］．与正常疟疾相比，疟疾的神经症状并不影响葡萄糖的下游利用。这一结果证实了我们之前发表的结果[gydF4y2Ba14.gydF4y2Ba]在CM和NCM中展示脑葡萄糖的分子指纹没有差异。gydF4y2Ba

此外，从实验中得出的一个重要结论是，与对照组相比，CM和NCM中的葡萄糖运输没有受到干扰，因为CM、NCM和对照组小鼠的大脑中对2-DOG的摄取没有差异。CM/NCM w.r.t对照中葡萄糖水平的差异是由于其下游利用受到干扰。有报道称CM中存在未利用葡萄糖，而NCM中没有[gydF4y2Ba33.gydF4y2Ba］．然而，那项研究中使用的寄生虫是gydF4y2Bap .鼠gydF4y2BaK173为不合格品。因此，这项研究表明葡萄糖的利用也依赖于用于研究的寄生虫的性质。gydF4y2Ba

脑疟疾中的肝脏葡萄糖利用实际上是未开发的。然而，已知系统性葡萄糖利用在脑疟疾并发症期间改变[gydF4y2Ba23.gydF4y2Ba］．肝脏中代谢物池的研究表明，从较低水平的残差下证明了增加的葡萄糖利用[1-gydF4y2Ba^13.gydF4y2Bac]葡萄糖。乳酸和丙氨酸的标记水平增加表明，在CM和NCM造成动物的肝脏中有增强的厌氧糖酵解。通过丙氨酸转氨酶的作用由丙酮酸形成丙酮。因此，丙酮酸浓度的浓度增加导致丙氨酸的形成在CM和NCM两种情况下。因此，疟疾的升高的全身糖酵解也是部分原因是肝葡萄糖利用改变。gydF4y2Ba

总的来说，我们观察到疟疾感染后糖代谢的显著影响;而CM和NCM对肝脏和脑葡萄糖的利用无显著差异。然而，值得注意的是，这些实验模拟了葡萄糖激发状态，并不能反映稳态葡萄糖利用情况，而稳态葡萄糖利用可能依赖于感染的大脑状态。gydF4y2Ba

我们也应该注意到我们研究的局限性。具体来说，实验设计不允许我们分离寄生虫和宿主来源的代谢物。然而，由于核磁共振相对不敏感的性质，检测寄生虫的代谢物是不太可能的。这对于肝脏代谢物来说尤其如此，因为CM组和NCM组之间的寄生虫负荷具有可比性。gydF4y2Ba

5.结论gydF4y2Ba

疟疾显着改变葡萄糖挑战后的组织水平葡萄糖利用。具体地，脑糖醇似乎升高，而TCA循环减少。肝糖醇还升高，这也可以调节全身糖酵解。然而，在CM和NCM动物之间没有观察到差异效应。进一步调查稳态葡萄糖利用可能脱落到葡萄糖代谢和脑疟疾之间的联系。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

用于支持调查结果的数据包含在文章中。gydF4y2Ba

的利益冲突gydF4y2Ba

作者声明他们没有利益冲突。gydF4y2Ba

补充材料gydF4y2Ba

^13.gydF4y2BaC NMR谱后收获的肝脏gydF4y2Ba^13.gydF4y2BaC小鼠葡萄糖推注注射。在注射器注射后在不同的时间点收获肝脏以了解最佳时间点。gydF4y2Ba（gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba）gydF4y2Ba

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