1例继发于派姆单抗的HIV糖尿病酮症酸中毒患者的重症监护入院

摘要

背景．Pembrolizumab是一种靶向程序性细胞死亡-1受体(PD-1)的检查点抑制剂，已被证明对多种恶性肿瘤有效，包括肺癌。然而，这些免疫治疗可导致危及生命的免疫相关不良事件。案例展示．一名62岁的男子患有艾滋病毒，肺部转移性腺癌，并没有患有新的糖尿病史，伴有新的肿瘤，呕吐和广泛的弱点。葡萄糖为1191mg / dl，血红蛋白A1c 11％，钾6.9meq / l。他的代谢酸中毒具有6.6mmol / L和阴离子间隙的乳酸性，并且在尿液分析上检测到酮。诊断出严重的糖尿病酮症病症，患者进入重症监护病房。另外的研究显示低C-肽和阴性抗谷氨酸脱羧酶抗体，抗胰岛素抗体和抗胰岛抗原2Ab抗体。在裁定其他可能的病因后，Pembrozumab被认为是糖尿病和酮症中的原因。结论．威胁威胁与蛋白质抑制剂如斑块抑制剂相关的不良药物发生。我们建议密切关注并监测接受这些免疫治疗的患者。这种策略可能导致早期检测和预防，以及减少需要重症监护的更严重的危及生命并发症。

1.介绍

许多类型的肿瘤细胞通过几种机制避免了免疫系统的审查。最多研究的是免疫检查点蛋白的过表达，这些蛋白涉及维持自分子的外周耐受[1］．免疫检查点抑制剂是提高免疫系统识别和攻击肿瘤细胞能力的单克隆抗体。通过抑制程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)、程序性细胞死亡1配体(PDL-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)，细胞毒性T细胞和树突状细胞对肿瘤细胞的反应增强[1］．近年来，检查点抑制剂已经成为几种恶性肿瘤的标准治疗。例如，pembrolizumab以PD-1蛋白为靶点，在转移性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的治疗中与更好的总体生存率相关[2那3.］．然而，通过降低免疫自我耐受性，检查点抑制剂可以增强免疫细胞向正常组织的浸润，导致危及生命的免疫相关不良事件(IR-AEs) [4.］．最常见的IR-AE之一是自身免疫内分泌疾病。胰岛素依赖性糖尿病（IDD）已被报告为Pembrozumab患者的内分泌自身免疫毒性[5.］．我们提出一个病例的糖尿病酮症酸中毒(DKA)继发于派姆单抗患者与艾滋病，需要重症监护管理。

2.案例展示

一名62岁的非洲裔美国男性，有多卢替格韦、恩曲他滨和替诺福韦艾滋病控制史(CD4 600细胞/mm^3.和一个不可检测的病毒载体）和肺部的转移性腺癌（PD-L1 80％和KRAS G12V阳性）呈现给急诊部，具有新的发病性恶心，呕吐，渐进疲劳和广义的弱点。他前两周，他收到了卡铂，Pemetrexed和Pembrozumab的第三个周期。那时，他被血流动力学稳定，心动卡坦，非手肘和警报。他的血糖为1191mg / dl，血红蛋白A1C 11％（前一剂Pembrolizumab之前的5.3％），血清钾6.9meq / L，23.2 k / Ul白细胞，Bun 48mg / dl，肌酐2.45mg / dl（基线1.12 mg / dl）和脂肪酶水平为17u / l。他的代谢酸中毒，ph 7.19，paco₂24毫米汞柱,HCO_3.尿检时检测9 mmol/L，乳酸6.6 mmol/L，阴离子间隙38 mEq/L，酮类。患者因不明原因的严重DKA入院，可能因脓毒症加重。根据DKA的机构方案，开始以20ml /kg/h的速度注射生理盐水(0.9% NaCl)， 0.15单位/kg的胰岛素，然后以0.1单位/kg/h的速度持续静脉注射胰岛素，碳酸氢盐输注，以及广谱抗生素覆盖。对病人进行细菌、真菌和病毒培养;然而，所有的结果都是阴性的，排除了感染的可能。

进行了完整的1型糖尿病抗体检测。抗谷氨酸脱羧酶抗体(gad)、抗胰岛素抗体、抗胰岛抗原2Ab抗体均为阴性。c肽0.2 ng/mL(正常范围0.5 ~ 2.0 ng/mL)，诊断为免疫治疗相关的1型糖尿病(T1DM)。探讨鑑别诊断以找出可能的病因。高活性抗逆转录病毒治疗可导致高血糖，但患者已接受抗逆转录病毒治疗4年，从未出现高血糖。在血清脂肪酶正常的情况下，超声和CT检查胰腺结构正常，无外分泌功能障碍征象，也排除胰腺功能不全。在新发T2DM的情况下，患者不太可能在三个月内有如此快速的进展。此外，启动免疫治疗后，糖化血红蛋白显著升高，表明派姆单抗与DKA的发展之间存在时间相关性。在排除了其他原因后，派姆单抗继发的新发IDD被认为是最终诊断。

在重症监护病房治疗4天后，酮症酸中毒和负离子间隙消失，血糖得到控制，临床症状有明显改善。患者被转移到病房，接受皮下胰岛素治疗后出院。在评估胰岛素方案的充分性和依从性后，重新开始免疫治疗。他完成了卡铂、培美曲塞和派姆单抗的第四个周期，后来过渡到培美曲塞和派姆单抗的维持期。内分泌科建议在每个周期的第2-4天给予肌肉内地塞米松预防急性胰腺炎。

3.讨论

糖尿病酮症酸中毒是胰岛素依赖型糖尿病的常见表现，可因感染而加重。我们的患者最初在脓毒症的情况下进行了DKA评估。在发现阴性培养并排除其他常见病因后，我们得出结论，DKA是由pembrolizumab的IR-AE引起的。这在之前的文献中已经描述过，估计发病率<1% [6.］．

免疫治疗诱导的IDD被归类为新发T1DM或原有T2DM的恶化。约67%的IDD病例以DKA为首发表现[5.］．这些IR-AES的外观有几个假设。动物研究表明，胰腺β-细胞中的PD-L1表达抑制来自CD4 + T淋巴细胞的细胞因子的释放，从而防止胰腺中CD8 + T淋巴细胞的积累[7.］．另外，当PD-1和PD-L1在糖尿病小鼠中抑制时，胰淋巴结中的自活性T细胞数量增加[8.］．因此，基于免疫检查点抑制剂诱导的IDD的发展的机制很可能是T细胞介导的胰腺β细胞的破坏[5.］．有趣的是，IR-AEs似乎与更好的肿瘤对检查点抑制剂治疗的反应有关[9.］．

最近的一项研究评估了nivolumab和pembrolizumab (PD-1)作为糖尿病的紧急病因，发现新发IDD的总发生率为1.8%，最常发生在四个疗程后。在使用派姆单抗的774例患者中，11例(1.4%)患有T1DM, 6例(0.8%)既往T2DM加重[5.］．尽管使用糖皮质激素治疗IDD的尝试没有成功[10.，只有一例报告的病例自发解决[5.］．正如在我们的患者中所看到的，大多数检查点抑制剂诱导的IDD患者仍然是永久性糖尿病患者。

在我们的患者中，IR-AEs的表现发生在HIV感染的背景下。直到最近，大多数临床试验都排除了需要免疫抑制治疗的HIV患者，以避免加剧病毒感染的潜在风险[11.］．感染爱滋病毒会增加自身免疫的风险[12.]，通常表现为免疫系统正常时的系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、格雷夫氏病，或在艾滋病期表现为瑞特氏综合征、牛皮癣、弥漫性浸润性淋巴细胞增多症[13.］．因此，可以假设HIV患者发生IR-AEs的风险增加。然而，艾滋病毒感染并不会增加患糖尿病的风险[14.］．一项小的多中心1期临床试验没有在接受pembrolizumab治疗的HIV人群中发现IDD的证据[15.］．有一个据报道的艾滋病毒患者患者接受过霍奇金淋巴瘤的Nivolumab，并开发了抗GAD 65阳性IDD [16.］．我们的患者没有检测到抗gad 65。这些抗体存在于多达85%的T1DM患者中。两名患者均接受了高活性抗逆转录病毒治疗，接受了额外的细胞毒性化疗，并对PD-1抑制剂显示了足够的肿瘤应答。

由于艾滋病毒患者患者的恶性肿瘤的兴起[17.由于PD-1抑制剂的使用将继续增加，因此评估HIV患者中IR-AEs可能增加的风险至关重要。未来的临床研究应该评估这种关联。

与使用检查点抑制剂(如派姆单抗)相关的危及生命的药物不良事件正变得越来越普遍。通过报道这种联系，我们旨在提高临床医生对这些反应的认识。我们还建议对发生IR-AEs的高危患者进行彻底的随访和监测。疾病特异性筛查应进行大规模前瞻性研究。这一战略可导致早期发现和预防，以及减少更严重的危及生命的并发症，需要加强护理。如果不能预防已知的并发症，就会降低护理的整体质量，并可能导致死亡。

同意

在准备案件报告之前，从患者获得书面同意。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者想感谢Mary Ann Oler女士的语言帮助，她是德克萨斯大学MD安德森癌症中心重症护理和呼吸护理部门的教育项目协调员。

参考文献

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