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E. Anderson,J. Hatch,J. Cardinal,D. Langguth,D. Coman那 “Behçet疾病样症状与小说国王杯突变“,遗传学报告那 卷。2020.那 文章ID.8414857那 4. 页面那 2020.。 https://doi.org/10.1155/2020/8414857
Behçet疾病样症状与小说国王杯突变
摘要
COPA综合征是最近描述的常染色体显性障碍,其缺陷造成的缺陷引起的关键免疫失调国王杯基因。这些突变导致内质网应激和自身免疫反应,并上调Th17细胞因子。COPA综合征的临床表型主要包括继发于免疫失调的肺部疾病、关节炎和肾脏疾病,通常在生命的前十年出现症状。在此,我们描述了一个COPA综合征Behçet-like表型减弱的家族,进一步扩大了对该综合征表型的了解。
1.介绍
COPA综合征(OMIM 616414),也称为自身免疫性间质性肺,关节和肾(AILJK)疾病,是由丙蛋白亚基α的突变引起的(国王杯)位于染色体1q23.2的基因(OMIM 601924) [1那2].COPA是Coatomer蛋白质复合物1的关键组分,需要介导从Golgi到内质网(ER)的湿润逆行。受损的逆行囊泡运输导致ER应激,随后的展开蛋白质和全身炎症反应,以及各种人类疾病[3.-6.].
唯一最初才确定了COPA综合症,最初是在五个家庭的各种各样的家庭国王杯突变[2].它是一种自身免疫性疾病,早期发病,通常达到五岁[2],并且通常具有更大的女性到雄性比率[2那7.].它是在常染色体主导模式中遗传的,具有可变的渗透和表达,也可以反映性别偏见[8.].大多数COPA综合征患者的临床表现为肺病理(间质性肺疾病或弥漫性肺泡出血)、肾脏疾病,最主要的是关节炎[2那8.].炎症标记通常升高,包括C反应蛋白和红细胞沉降率(ESR)。在Copa综合征患者中看到的免疫失调剂的另外的指标包括阳性Ana滴度以及增加的类风湿因子和细胞质和细胞核抗中性粒细胞抗体[1].对Th17引发细胞因子的上调和CD4 + T细胞的显着偏移至COPA综合征患者的TH17表型[2]进一步证明涉及这种罕见疾病的自身免疫性炎症过程。
Behçet疾病(OMIM 109650)是一种罕见的自身免疫/自身炎症性疾病,具有广泛的血管炎[9.].最常见的症状是口服和生殖器溃疡,葡萄炎和关节炎。它通常以后看起来比COPA综合症,通常在20秒和30秒。虽然男性和女性之间的疾病分布平均,但是男性受到更严重的症状和早期发病时期的影响[10.].beh bepet疾病与之有关HLA-B基因(11.]但虽然这种相关性目前尚未充分理解。没有明确的遗传模式,遗传和环境因素的组合可能参与这种情况的发展。本报告描述了一种具有Bepçet的表型的家庭,具有新的序列变体国王杯与受影响的个体分离的基因,进一步扩大了这种综合征的基因型和表型理解。
2.案例报告
这里讨论的家庭(先证者、先证者的母亲和先证者的兄弟)表现出炎症损伤、神经病症状、多发性关节炎和滑囊炎的一致表型。与迄今为止描述的COPA综合征相比,他们的症状减轻了,更接近于Behçet-like表型,没有显示肺或肾功能障碍,自身免疫血清学标记物也没有增加。
先证者,确诊时32岁,患有衰弱性多关节病,主要累及手和膝盖,并伴有广泛的滑囊炎。她还患有慢性疲劳和广泛的疼痛,偏头痛,复发性严重口腔溃疡和慢性腹泻。她被诊断为Behçet疾病,并开始使用多种免疫调节剂的症状控制。服用阿达木单抗后,她的病情恶化,溃疡和腹泻增加,出现滤泡性低血管皮疹。在临床症状恶化期间,发现她的血沉(ESR)升高,CRP正常。她的肾功能检测仍然正常,迄今为止没有肾脏受累的证据。对她的B细胞和T细胞进行免疫检测,发现她的CD19和CD20B细胞较低,<0.01 × 109./ L。其他自体免疫血清学检测都正常先证者长期服用氨苯砜和叶酸,任何试验减少都会导致关节炎症状的增加。
先证者的母亲,64岁,由于髋关节内收肌腱炎和滑囊炎,多发性关节炎伴滑膜囊肿,口腔炎性病变和回肠血管炎,活动受限加速。除了这些更典型的Behçet-like症状,她还有卒中样复发症状和周围神经病变的病史。为了控制她的关节炎症状,她接受了secukinumab的试验,secukinumab是一种结合IL-17A蛋白的单克隆抗体。IL-17A在COPA综合征中可能因其对Th17细胞的优势而上调,而这种上调在之前已有报道[2].她报告了短期主观症状救济,在六个月后经历了关节炎的复发,并且Secukinumab偏好申请Adalimumab的试验。延长释放的口服冬冬胺治疗她的肠血管炎,导致良好的症状性浮雕。
先证者的弟弟(现已去世)表现出与他母亲和妹妹非常相似的表型,并因严重的双侧三叉神经痛和克罗恩病而进一步复杂化。
所有家庭成员在儿童时期均无提示Behçet疾病的症状。到目前为止,没有一例出现肺或肾方面的症状;然而,先证者被诊断为尿路感染的频率越来越高。先证者、母亲或兄弟未进行肺功能检查。
全外显子组测序(WES)鉴定出NM_001098398 c.2558G > A;p.Gly853Asp (het)变异国王杯基因在家庭中与疾病进行分离。家庭成员没有任何识别的变种TNFAIP3A20单倍体不足是一种类似于Behçet疾病的自体炎症综合征[12.].这国王杯之前在ExAC上的dbSNP上报道过该变异,等位基因频率为0.0007。该变体与一个进化约束元素(使用SiPhy-检测ω和SiPhy -π统计数据)。利用PhyloP(得分:2.83)对28个物种的保护进行了描述。GERP通过量化替代缺陷(得分:5.93)来识别多种对齐中的约束因素。在Silico.变体的分析还包括0.23的SIFT得分,复数分数为0.12,以及-1的泡沫分数。该变体的突变位点是用于替代拼接的转录物的起始站点(ENST00000545284)。
在富集以上提到的基因的所有编码和侧翼内部区域之后,使用Illumina HiSeq平台进行测序分析。质量标准需要至少10次读数;然而,97.7%的目标区域达到×100覆盖率,99.7%实现了×10覆盖率。仅具有等位基因频率<1%的序列变异被认为是致病性的。WES和随后的Sanger测序在CLIA认证的公司宏观原实验室中进行。
3.讨论
表格1概述当前报告的突变和对COPA综合征描述的相应表型特征,包括在本报告中的其他公布数据和家庭之间的比较。对于这个家庭的缺乏肾或肺部受累扩展了目前对COPA综合征表型的光谱的理解。
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ANA:抗核抗体;ANCA:抗中性粒细胞细胞质抗体;AVN:缺血坏死;CCC:透明细胞癌;CT:carcinoid肿瘤;DAH:弥漫性肺泡出血;FB:卵泡支气管炎;ILD:间质肺病;NR:未报告;RF:类风湿因素。 |
COPA综合征中的自身免疫使CD4+ T细胞向Th17表型倾斜,并促进1型干扰素途径的激活(2,5)。Th17细胞的这种增加也增加了Th17相关刺激因子的表达,特别是IL-1β、IL-6、IL-17A和IL-23 [1].文献尚未了解Th17与观察到的自身免疫之间的确切关系。我们的指标性病例中,secukinumab对关节炎症状的短期缓解支持了Th17只是一个复杂途径中的单一介质。目前尚不完全清楚Th17升高是否与COPA炎症症状有关或由其引起。虽然各种免疫抑制疗法在某些短期改善或稳定方面(特别是在COPA综合征的肺部症状方面)是有效的,但它们的长期效果可能是有限的[7.].
Th17和相关白细胞介素如IL-17A在炎症性肠病等胃肠道疾病中有重要作用[15.]但是此症状尚未涉及COPA综合征。本研究中的患者患有血换血管炎和克罗恩病的兄弟的证据可能是炎症性肠病相关表型作为COPA综合征光谱的一部分的证据。
COPA综合征的神经病变症状以前也没有广泛报道;然而,本报告的3例患者均表现出不同的神经症状。内质网应激与中枢神经系统炎症和神经元功能障碍有关[16.[可能是更广泛的COPA综合征表型的另一个方面。
所有国王杯先前在文献地图中鉴定的突变在高度保守的WD40功能域中产生八个和九个COPA蛋白的官能结构域[2那8.那13.那14.那17.那18.].相比来自WD40-结构型突变的表型,在蛋白质的C末端结构域中发现了本报告中鉴定的p.gly853ASP在蛋白质的C末端结构域中发现。本文中鉴定的突变位点是可选地剪接转录物的起始位点,因此,蛋白质转录可能受到影响。需要功能研究来确定变体是否会影响来自该剪接部位的转录,以及确认这种变体对家庭成员的症状确实是造成的。同时在Silico.如上定义的分析(Sift,Polyphen,Blosum)不预测该变体的致病作用,这些分析不考虑该变体的剪接部位活性和不同转录物的效果(其可以在不同组织中表达)。改变的接头位点,再次可能考虑本文中概述的衰减表型,并且需要功能性研究以进一步阐明该突变的致病性。
虽然在dbSNP上有报道该变异的ExAC等位基因频率为0.007,但该疾病的真实频率难以确定,因为COPA突变的表型相关性最近才得到描述,且具有可变外显率。我们认为该综合征可能是认识不足和诊断不足。
这个家庭独特的Behçet样表型增加了对COPA综合征表型的临床谱的了解。它呈现了突变中的证据国王杯基因可能有比以前报道的更广泛的表型,在诊断不明原因的关节炎、血管炎和/或神经病症状时应考虑。需要进一步的功能研究来证实这种变异确实对蛋白质功能有有害的影响,特别是这种表型的诱因。
的利益冲突
作者声明他们没有利益冲突。
致谢
作者要感谢家庭参与,以及凯文米洛的信任,使这项工作成为可能。
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