钙霉素治疗肝硬化的风险增加了克罗恩病

抽象的

Azathioprine是克罗恩病治疗的基石。不幸的是，感染和恶性肿瘤与这种药物相对常见的不利影响;然而，肝硬化被例外报告为副作用。我们举报了一个49岁男性患者的案件，患有Eleocolonic Steno-Perentaling Crohn病的疾病，他们在用氮杂唑治疗时开发了肝硬化。服用含氮素3年后经常随访后，他开发了PancyTopenia，肝硬化被诊断出用超声，腹部计算断层扫描，瞬时弹性造影和肝活组织检查。随着肝脏损伤的所有其他原因被排除在外，据信AzathioPrine是肝损伤的原因，因此被中断。

1.介绍

硫嘌呤(硫唑嘌呤AZA和6-巯基嘌呤6-MP)是治疗中度至重度疾病活动的激素依赖性回结肠克罗恩病的金标准[1］.

与这些药物有许多不良事件，例如非曼洲皮肤癌（NMSC）[2- - - - - -5]、淋巴瘤、感染、胰腺及肝脏损伤[6］.在大多数情况下（5-15％的硫嘌呤治疗患者[6])，升高的肝酶(谷氨酸草酰乙酸转氨酶(GOT)和谷氨酸丙酮酸转氨酶(GPT))检测肝损害的存在，尽管患者一般保持无症状。肝功能测试通常在减少或停止治疗后恢复正常[3.，6，7］.少常见，硫嘌呤可引起胆汁淤积性肝炎，并且在极少数情况下，它们可以与非抑菌门静脉高压有关，由结节再生增生或通过肝静脉闭塞疾病引起[3.，6，8］.

在这个报告中，我们提出的情况下，克罗恩病谁发展肝硬化治疗与硫唑嘌呤。

2.案例报告

一位49岁的意大利男性患者于1997年被诊断为回结肠狭窄穿透性克罗恩病。他最初接受口服类固醇治疗，病情得到缓解。随后他接受美沙拉嗪单独治疗多年。患者于2014年9月因病情复发转至我中心。他接受了结肠镜检查和消化MRI检查，结果显示回肠和降结肠最后35厘米的肠壁增厚;因此，我们建议患者于2014年10月开始接受硫唑嘌呤2 mg/kg/天的逐步治疗。患者每3个月定期随访一次，血常规全血计数、c反应蛋白、胰肝酶正常，至2017年12月，全血细胞减少(WBC 2200细胞/mm)^3.，RBC 2500细胞/ mm^3.，和PLT 108000细胞/ mm^3.），高水平的胆红素（总2.2mg / d1和直接0.77mg / dl），以及GOT，GPT和的正常水平γ.GT（分别为41,26和59 U / L）。患者被肝硬化诊断出用超声，腹部计算断层摄影扫描，瞬时弹性造影和肝脏活组织检查。超声表现出肝硬化的迹象，如肝脏左侧叶的肥大，边缘的边缘和略微增加的肝回声;门静脉多普勒超声显示门静脉直径为1厘米，肝术门静脉循环，静脉流动为16厘米/秒，薄肝静脉和脾脏扩大（17厘米）。腹部CT扫描如图所示1．瞬态弹性摄影结果如下：刚度21.6kPa，IQR 3.4 KPA和受控衰减参数（帽）246 dB / m。肝脏活组织检查（图2）显示肝硬化的迹象，不包括结节再生增生，静脉闭塞性肝脏疾病或胆道疾病。胃镜检查显示充血性胃病。研究可能的病毒性肝脏损伤（HAV，HBV，HCV，HEV，EBV和CMV）出现了负面。没有血脂血症，胰岛素抵抗或糖尿病的实验室迹象。自身免疫性肝病的实验室测试（抗核抗体研究）（ANA.)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA.），抗溶性肝抗原抗体（抗SLA.），抗滑肌肉抗体（Asma.），抗SP100抗体，抗肝肾微粒抗体（抗LKM.），抗度抗体抗体（ama.），抗线粒体M2抗体（AMA-M2），抗GP210抗体，抗肝细胞溶症1型抗体（反LC1））都是消极的。进行特定的测试以排除铁和铜过载。随着肝脏损伤的所有其他原因被排除在外，认为AZA治疗被认为是肝损伤的原因，因此被打断。六个月停止AZA治疗后，超声波和CT扫描显示出类似的结果，而白细胞和血小板计数逐渐标准化。在整个后续期间，患者是Child-Pugh级A.用腹部超声和血清α-胎儿蛋白每6个月监测患者。患者目前单独用甲烷嗪治疗，并定期参加我们中心的后续访问。

3.讨论

3.1。文学评论

只有另外两种报道的硫嘌呤诱导的肝硬化病例。trabelsi等。描述了在手术治疗期间被诊断出肝硬化的肝硬化的肝硬化患者的患者。患者已经用AZA治疗治疗了4年，并且在[中文中未检测到肝酶的改变。9］.在第二种情况下，由De Boer等人提出，肝脏肝硬化被发现，因为进一步调查是对新发病血小板减少症进行的，这是用氮杂唑治疗三年后产生的。在这两种情况下，使用肝脏活组织检查来诊断肝硬化，以排除门静脉高血压的非抑弹性原因（静脉闭塞疾病，结节再生增生，肝细胞源等）[10］.

３．２．硫嘌呤引起肝损伤的原因是什么?

AZA引起的肝损伤似乎与其甲基化代谢物的积累有关[11，12］.硫唑嘌呤通过谷胱甘肽- s -转移酶(GST)转化为6-巯基嘌呤(6-MP)。然后，6-MP被次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)、肌苷-5 ' -单磷酸脱氢酶(IMPDH)和鸟苷单磷酸合成酶(GMPS)转化为6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)。6-巯基嘌呤也可被硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)转化为6-甲基巯基嘌呤(6-MeMP) [13，14］.Meijer等。表明，硫嘌呤诱导的肝损伤是患者患者含量较高的6-Memp（> 5700 pmol / 8×10⁸RBC）比范围内6-Memp水平的患者[11］.

３．3.硫代嘌呤甲基转移酶基因突变:硫嘌呤甲基转移酶引起的肝损害是否有预测试验?

TPMT的突变可以导致在6-MEMP中转化6-MP的改性能力。因此，用标准剂量的硫嘌呤（AZA 2-2,5mg / kg /天和6-Mp 1-1,5mg / kg /天）治疗的改性TPMT活性的患者具有更高的6-MEMP并因此具有增加的硫嘌呤诱导的毒性风险[15］.筛选TPMT中的变体可能允许鉴定硫喷妥嘌呤诱导的毒性风险很高的患者，这些患者应该在减少剂量中给药[16］.

4.结论

肝硬化是克罗恩病的AZA治疗的罕见但可能的不良事件;因此，我们建议在克罗恩病患者接受硫嘌呤治疗的患者中添加常规血小板数和上腹部。如果在AZA治疗期间出现血小板减少症，则应进行进一步调查。此外，对于预防目的，在启动硫嘌呤疗法之前，应在所有患者中进行TPMT的变体的筛选，以调节药物剂量，降低并发症的风险，并避免浪费有效的治疗选择。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

参考

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