克拉霉素相关的急性肝功能衰竭导致致命的上消化道大出血:病例报告和系统文献综述

抽象的

红霉素引起了许多急性肝衰竭(ALF)病例，而克拉霉素，一种类似的大环内酯类抗生素，仅引起6例急性肝衰竭病例。本文报道了一例克拉霉素相关ALF的肝组织病理学检查，并通过广泛的检查排除了其他病因，通过系统回顾，克拉霉素相关ALF综合征的特征更好。一名60岁非酒精性男性，基线肝功能测试正常，在完成7天疗程的克拉霉素500 mg，每日2次治疗疑似上呼吸道感染后的第6天，弥漫性腹痛，AST = 499 U/L, ALT = 539 U/L入院。入院第2天AST、ALT分别上升至约1000 U/L，第3天上升至≥6000 U/L，出现严重肝性脑病和严重凝血功能障碍。原计划的肝活检因凝血障碍而取消。对感染性、免疫性和代谢性肝病原因的广泛评估均为阴性。腹部电脑断层扫描及腹部超声多普勒检查均无明显异常。患者出现大量急性上消化道出血并伴有凝血功能障碍。在大量输血后，原计划进行食管胃十二指肠镜检查，但患者因失血性休克而迅速死亡。尸检显示肝呈金黄色，有大量肝坏死和肝窦充血。 Rise of AST/ALT to about 1,000 U/L each was temporally incompatible with shock liver because this rise preceded the hemorrhagic shock, but the subsequent AST/ALT rise to ≥6,000 U/L each may have had a component of shock liver. The six previously reported cases were limited by failure to exclude hepatitis E (4), lack of liver biopsy (2), and uninterpretable liver biopsy (1) and by confounding potential etiologies including disulfiram, israpidine, or recent acetaminophen use (3), clarithromycin overdose (1), active alcohol use (1), and severe heart failure (1). Review of 6 previously reported and current case of clarithromycin-associated ALF revealed that patients had AST and ALT values in the thousands. Five patients died and 2 survived.

1.介绍

急性肝衰竭（ALF）是指严重的急性肝损伤性脑病和受损的肝脏合成功能与现有正常肝功能或井补偿肝病[患者在4周内显影1］．ALF通常是由药物诱导的肝损伤(DILI)引起的，在美国涉及的药物包括醋氨酚过量(46%)，对各种药物的特殊反应(12%)，偶尔(14%的病例)一种药物可能导致起源不明的ALF [2］．克拉霉素是一种大环内酯类抗生素，广泛用于治疗呼吸道、皮肤或软组织感染鸟型分支杆菌复杂或幽门螺杆菌。而红霉素，一种相关的大环内酯类抗生素，已经引起了许多ALF病例[3.那4.]，综合文献回顾仅报道6例克拉霉素诱导的ALF [5.-10]，此外还有中度肝损伤伴中度肝酶升高和克拉霉素引起的胆汁淤积性肝炎[11那12］．本文报告一例克拉霉素继发的ALF病例，并对该综合征进行系统回顾。

2.方法

使用PubMed和Medline系统检索克拉霉素肝损伤相关文献，医学主题词/关键词如下:[("肝损伤")或("药物性肝损伤")或(" DILI ")或("急性肝衰竭")或("暴发性肝衰竭")或("急性肝衰竭")和[("克拉霉素")]，并通过回顾医学、肝病或病理学教科书中关于DILI的章节。我们回顾了所有的文章，包括病例报告。两位作者独立进行文献检索，独立审查以前的病例报告，并协调差异以减少错误。两位作者从电子病历中提取病例报告，并协调差异以减少错误。

3.病例报告

一名60岁的非酒精中没有已知的肝病，慢性施用以下药物：哮喘患者的阿巴丁醇和Budesonide-Formoterol吸入器;左旋噻嗪100mcg每日一次甲状腺功能亢进;和氨氯地平5毫克每日一次，美托洛尔25毫克每日一次，均多普罗尔每天两次为高血压，呈现出非典型胸痛，呼吸困难和生产咳嗽。体格检查显示正常的生命体征，肺部田间的双侧喘息，无肝脾肿大或慢性肝病的疟疾。串行心脏酶和心电图在正常限度范围内。胸部leentgenogram没有透露腐态整合或渗透。实验室分析显示白细胞增多，正常血红蛋白和血小板计数，血液尿素氮和肌酐水平。肝功能试验最初正常，除了丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平为72 U / L（表1诊断为上呼吸道感染继发哮喘加重，口服克拉霉素500 mg，每日2次，连续7天;静脉注射皮质类固醇，随后转换为逐渐减少剂量的口服强的松;以及恢复家庭用药。在完成3天克拉霉素治疗后症状消退，于第6天出院。


实验室价值（正常实验室范围和单位）	第一次住院(2^nd入学)	第1天第二次住院（完成克拉霉素的7天的疗程后6天）	第2天	第3天	第4天

白细胞计数(3500 - 10100 /μL)	15,000 /µL.	12200 /µL.
血红蛋白（13.5-17.0克/ dL）的	13.6 g / dL	14.5 g / dL		5.5 g / dL
血小板(150000 - 400000 /μL)	209000 /μL.	129,000 /μL.		35000 /μL.
天冬氨酸转氨酶（10-37 U / L）	3.9. U/L	499 U / L	1那119 U/L	9470 U / L	10820 U / L
丙氨酸转氨酶(9-47 U/L)	7.2 U/L	539 U / L.	1那110 U/L	6.那4.20. U/L	7.那210 U/L
碱性磷酸酶(30-110 U/L)	55 U / L	127 U / L	171 U/L	3.5.8. U/L	202 U / L
白蛋白（3.5-4.9克/分升）	3.5 g / dL	3.4. g/dL	3.6 g / dL	2。9. g/dL	2.6 g / dL
总胆红素(0.3-1.2 mg/dL)	1.0毫克/分升	1.0毫克/分升	0.6 mg/dL	2.3毫克/分升	1.9 mg / dl
直接胆红素(0.0-0.4 mg/dL)	NA	NA	NA	1。8. mg/dL	1.3毫克/分升
INR（0.9-1.2）	NA	0．9		> 9.0	> 9.0

国际标准化比率;NA,不适用。

出院后10天和完成7天克拉霉素疗程后6天，患者表现为弥漫性腹痛4天。体检发现血压147/92 mmHg;否则生命体征正常;腹部柔软、肿胀、弥漫性压痛，肠音减退，无反跳压痛或保护性;没有慢性肝病的痕迹白细胞轻度增多，血红蛋白正常，转氨酶明显升高，国际标准化比(INR)为0.9(表)1，第3栏）。The lactic acid was 0.6 mmol/L (normal: 0.5–2.2 mmol/L), ammonia was 22 µ摩尔/ L（正常11-35 µmol/L)，对乙酰氨基酚<4.0µg / ml。第二天生命体征稳定，腹部检查没有变化。AST和ALT水平升至> 1,000 U / L，乳酸脱氢酶为4,200 U / L.对病毒性肝炎的广泛测试，包括抗HAV，抗HBS，抗HBC，HBS抗原，抗HCV，HCV-RNA和抗HEV，是阴性的，如人类免疫缺陷病毒，巨细胞病毒和疱疹的测试单纯x病毒。血液培养是无菌的。自身免疫性肝炎面板，包括抗核抗体（ANA），抗线粒体抗体（AMA），抗滑肌抗体（ASMA），抗肝肾微粒体（LKM）抗体和总免疫球蛋白是阴性的或内部正常限制。遗传血细胞瘤的测试是阴性的。刺激素水平正常。 Slit-lamp ophthalmologic examination did not reveal Kayser-Fleischer rings. Abdominal computerized tomography (CT) with IV contrast and abdominal ultrasound with Doppler studies were unremarkable. Echocardiography was normal.

第3天，患者因精神状态改变、不育和氨浓度96，被转移到重症监护病房µ摩尔/ L，发现与III级肝性脑病是一致的。The AST and ALT rose to ≥6,000 U/L (Table1那column 5), and the hemoglobin declined to 5.5 g/dL, with severe melena from acute upper gastrointestinal bleeding and development of borderline hypotension (Supplementary Table1）.出血量35000个血小板相关的/µL，凝血酶原时间>100秒，活化部分凝血酶活时间>124秒，d -二聚体> 9999 ng/ml，纤维蛋白原<35 mg/dL。大量的血液制品被输血。EGD(因急性黑素瘤而计划)和肝活检(因肝衰竭恶化而计划)均因血流动力学不稳定和凝血功能障碍而推迟。尽管进行了积极的复苏，患者病情迅速恶化，心脏骤停，最终死亡。

本人同意尸检局限于肝脏，肾脏，肺和胰腺。肝脏后期检查概括地揭示了重型1,980克的金褐色软肝病。组织病理学肝脏检查显示出大量的肝细胞坏死，偶尔对围绕肝细胞的备用，并弥漫性正弦充血（图1和2）.没有明显的小叶或门脉炎症、纤维化、病毒细胞病变效应、血栓栓塞或恶性肿瘤。免疫组化未发现1型、2型单纯疱疹病毒或巨细胞病毒。

4.讨论

DILI约占急性肝炎的10%，但在美国是ALF最常见的原因，也是药物撤出市场最常见的原因[13］．DILI分为可预测性，如对乙酰氨基酚，或特发性，如阿莫西林/克拉维酸。DILI也根据肝损伤类型分为:(1)肝细胞性(主要是谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高)，(2)胆汁淤积性(主要是碱性磷酸酶升高)和(3)混合性(谷草转氨酶、谷丙转氨酶和碱性磷酸酶升高)。

该患者在启动克拉霉素治疗后10天开发ALF。除了包括病毒，缺血性，自身免疫和威尔逊疾病和血细胞症的其他原因被排除在外。超声心动图显示出正常的喷射分数。第二家住院时间第2天的AST和ALT到约1,000 U / L的升高在出血休克的低血压之前，次数开始1天（AST和ALT调至> 6,000 U / L.表1，补充表1）.最初AST和ALT的升高不能归因于休克肝，但第3天AST和ALT的急剧升高可能部分是由于肝缺血，由肝衰竭引起的大量上消化道出血和严重凝血功能障碍引起。这可能有助于在尸检时发现肝坏死。伴随药物不太可能导致ALF，因为它们都是长期服用的，除了强的松，强的松被认为不会导致ALF，此前曾用于治疗一例克拉霉素引起的严重肝毒性[14］．尽管肾功能不全可促进克拉霉素引起的肝毒性[15，患者在克拉霉素治疗过程中肾功能正常。

通过用甲氧基取代红霉素的C-6羟基合成克拉霉素，以提高口服生物利用度和胃肠道耐受性[16］．ALF已经报道继发于其他大环内酯，特别是红霉素罗红霉素和[3.那4.那17那18］．克拉霉素一般耐受性良好，肾功能不全患者需要减少剂量[15］．Clarithromycin-induced hepatotoxicity is attributed to (1) dose-related hepatotoxicity with elevated liver enzymes with ≥2 gm/day of clarithromycin in the elderly [19]和（2）能够特异或过敏，没有明显的剂量依赖关系反应[11］．

表中总结了之前6例与克拉霉素相关的ALF病例和目前报道的病例的流行病学、症状、体征、肝功能检查、克拉霉素使用、预后和混杂因素2［5.-10］．回顾这7例患者，5例男性(71%)，平均年龄41.7±14.5 (SD)岁，ALF发病时间为使用克拉霉素后的7.0±3.4天。所有患者AST和ALT峰值> 1000 U/L。除1例患者为1095 U/L外，碱性磷酸酶峰值范围为220-358 U/L。总胆红素峰值范围为1.7-33.4 mg/dL。所有患者均有明显的肝细胞损伤，除1例患者合并肝细胞和胆汁淤积损伤外[6.］．所有患者均有显著的凝血功能障碍(峰值INR≥1.9)。4例患者在死前或死后进行了可解释的肝活检，结果包括3例中度至大面积肝坏死，1例伴有胆管增生、局灶性结节再生、微泡性脂肪变性、嗜酸性浸润或弥漫性肝窦充血。


作者，年份	Shaheen and Grimm, 1996 [5.]	克里斯托弗等人，2002年[6.]	拉玛西亚等人，2002年[7.]	Tietz等人，2003 [8.]	Albataineh and Siddiqui, 2007 [9.]	美极等人，2012 [10]	目前的情况

年龄(以年计)、性别。入院时的症状和体征	恶心、黑尿、胆甾醇性便。发热，深黄疸，右上腹压痛。	40，F无力，恶心，腹痛，和发热。有右上腹压痛。	47, M.全身黄斑丘疹和不适，高热，血压90/60 mmHg，脉搏130/min，黄疸，四肢水肿。	恶心、黄疸、腹泻。右肋缘下2cm扪及无压痛肝脏，双侧足踝水肿。	开始使用克拉霉素后1天，右上腹疼痛，反复呕吐，神志不清。	23，M腹泻，呕吐，发热服用克拉霉素后启动。Took overdose of clarithromycin 2 gm as initial dose.	60，M.胃脘腹痛。弥漫招标腹部，机能减退肠鸣音，且无慢性肝病的红斑。

既往病史	非缴费。	不使用皮质类固醇的终末期肾病、贫血、高血压、胰腺炎和肺肉瘤的血液透析治疗房室瘘术后状态及全腹子宫切除术和胆囊切除术。	因慢性酒精中毒接受双硫仑治疗1个月。对乙酰氨基酚1500 mg/天与克拉霉素。	高血压和二尖瓣脱垂伴反流。腰椎间盘突出修补术。	充血性心力衰竭(射血分数10%)，高血压，酗酒。	用阿非索普利、奥非那德林和碳酸锂治疗分裂情感性精神病。既往有两次短暂性轻度转氨酶升高。	用沙丁胺醇和布地奈德治疗哮喘，用氨氯地平、美托洛尔和赖诺普利治疗高血压，用左旋甲状腺素治疗甲状腺机能亢进(所有这些药物都是长期服用的)。

峰值关键肝脏实验室值和影像学检查	AST 3,510 U / L. ALT 4,790 U/L 高山225 U / L 结核病32毫克/分升, PT 30.9 s (no peripheral eosinophilia)	AST 2,255 U/L, ALT 1,974 U/L, ALP 1,095 U/L, TB 33.4 mg/dL, pt21 s(嗜酸性粒细胞计数430/µL)	AST 1,149 U/L, ALT 2,603 U/L, ALP 240 U/L, TB 15.29 mg/dL, PT 21 s (no peripheral eosinophilia).	AST 23166 U/L, ALT 13853 U/L, ALP 258 U/L, TB 4.6 mg/dL, INR 5.7。腹部超声:肝脏肿大及高回声。	AST > 6000 U/L, ALT > 4000 U/L, pt22 s。腹部超声:弥漫性脂肪肝，严重肝肿大。	AST 2,007 U/L, ALT 4,065 U/L, TB 10.0 mg/dL, INR 1.9	AST 10,820 U/L, ALT 7,210 U/L, ALP 358 U/L, TB 1.7 mg/dL, PT > 100 s. Abdominal ultrasound and CT: unremarkable liver. (No peripheral eosinophilia).

原因克拉霉素的使用;开始克拉霉素治疗后发病	鼻窦炎，9天	上呼吸道感染;10天	发热，吞咽疼痛和不适7天	胸片示干咳、发热、右下肺浸润;4天	胸片上见生产性咳嗽、呼吸困难、胸膜炎性胸痛、左上叶浸润。1天。	喉咙痛。8天	非典型胸痛、呼吸困难和生产性咳嗽。胸片未见肺浸润。开始7天疗程的克拉霉素治疗后13天。
肝脏组织学研究	移植的肝：肝细胞大量坏死，胆管增生和结节性再生领域。	经颈静脉肝活检:中度胆汁淤积，微泡性脂肪变性，嗜酸性浸润。	没有肝脏活检。	弥漫性、融合性坏死累及小叶中央和中央区。	患者拒绝肝活检。	尸检显示明显的胆汁淤积。无法完全因为尸检死后进行40天微观结构肝由于先进的自溶评估。	尸检：弥漫性充血正弦，大量肝坏死，汇管区与肝细胞偶尔备用。

结果	在发育肝脑病后接受肝脏移植，并升高肝功能试验。从颅内出血中术后死亡。	发展为进行性肝性脑病，肝和肺衰竭。	转肝移植中心评估。然而，很快死于败血性休克。	转肝移植中心评估。出现严重白细胞增多，肝性脑病，高转氨酶水平，INR为5.7。停药后恢复。	服用克拉霉素后肝功能衰竭迅速恶化，停用克拉霉素后肝功能迅速恢复正常。	从颅内出血死亡（如由头部CT）。出血与急性肝功能衰竭凝血功能障碍。	因急性上消化道大出血引起的失血性休克而迅速死亡，并伴有严重的凝血功能障碍。由于严重的凝血功能障碍，原定的肝活检无法进行(见尸检)。

在肝损伤的混杂因素	服用对乙酰氨基酚<5克/天，直到出现症状前9天。入院时血清对乙酰氨基酚水平为零。很少喝酒。没有戊型肝炎血清学检测。	负广泛的后处理对肝脏疾病的代谢和感染性原因。普通ERCP发现。最近没有对乙酰氨基酚的使用。事先没有酗酒。提起克拉霉素治疗前长期使用药物的广泛的名单。	负广泛的后处理对肝脏疾病的代谢和感染性原因。双硫仑暗示为肝损伤的辅助因子;双硫仑是细胞色素P450酶抑制剂这可以增加克拉霉素的水平。Taking acetaminophen 1,500 mg/day. No serologic testing for hepatitis E.	最近访问印度。酒精的社交饮酒。从阿替洛尔治疗左心心脏衰竭的痛苦。此外，开发肝衰竭时收到israpidine。	Possible ischemic hepatitis from heart failure (ejection fraction = 10%); heavy alcohol use; started ceftriaxone concomitant with clarithromycin. Extensive workup found no other metabolic or infectious causes of acute liver failure. No serologic testing for hepatitis E.	了克拉霉素的四倍正常初始剂量。服用抗精神病药物。丰富的后处理，没有发现其他代谢性或急性肝功能衰竭的传染性病因。因为尸检死亡后40天进行了戊型肝炎。肝脏病理组织学尸检价值有限，由于先进的自溶无血清学检测	服用其它几种药物用于治疗各种疾病，但所有这些药物均长期采取不事先毒性。极为广泛的后处理没有发现其他代谢性或急性肝功能衰竭的感染原因。Had terminal hypotension from massive gastrointestinal hemorrhage in last 24 hrs (after having AST and ALT levels about 1,000 U/L each on the previous day).

AST、天冬氨酸转氨酶;ALT,丙氨酸转氨酶;高山,碱性磷酸酶;结核病,总胆红素;PT,凝血酶原时间;国际标准化比率;F,女;米,男;N / A,不适用。

目前患者肝脏的组织病理学分析显示弥漫性肝细胞坏死，与先前报道的病例一致，如先前报道的[20.]，但具有一定的DILI病理学的特征没有嗜酸性浸润。两名前患者还缺乏嗜酸性粒细胞浸润[5.那8.］．明显的嗜酸性浸润可提示药物诱导的超敏反应，但在特殊的药物反应中很少发生。组织病理学检查未见DILI的病理表现;诊断需要高指标的临床怀疑和相容的组织病理学发现。

此项审查的6先前报道的情况下受到限制，其中包括缺乏肝活检（2）的[7.那9.]，未解释的肝活检（1）[10]，给药混杂潜在肝毒性药物(3)，包括双硫仑[7.]，异丙胺[8.，或对乙酰氨基酚[5.］．其他混杂变量包括酒精中毒(1)[7.]，心脏衰竭（1）[9.]，克拉霉素过量(1)[10］．此外，戊肝，这可以模仿帝[21]在先前的4宗个案中未被排除[5.那7.那9.那10］．这项工作也受到追溯报告的案件的限制。克拉霉素诱导的肝毒性的临床图可能已通过末端缺血性肝炎从巨大的胃肠道出血，在他的最后24小时生命中产生非常高的AST和ALT水平。然而，前一天，AST和ALT上升至约1,000 U / L与正常血压读数相关，不能归因于休克肝脏/肝缺血。

5.结论

A 60-year-old nonalcoholic man, with normal baseline liver function tests, was admitted with diffuse abdominal pain and AST = 499 U/L and ALT = 539 U/L, 6 days after completing a 7-day course of clarithromycin 500 mg twice daily. AST and ALT each rose to ≥6,000 U/L two days later, accompanied by severe hepatic encephalopathy and coagulopathy. Extensive workup revealed no infectious, metabolic, or immunologic etiology of liver failure. The patient died soon thereafter from hemorrhagic shock from massive upper gastrointestinal bleeding and coagulopathy. Postmortem histopathologic hepatic examination revealed massive hepatocyte necrosis and diffuse sinusoidal congestion. Systematic review of 6 prior reported cases and this case of clarithromycin-associated ALF promotes further understanding of this syndrome.

披露

Dr. Cappell，作为美国食品和药物管理局(FDA)胃肠药物咨询委员会的顾问，确认本文没有讨论任何提交给FDA的专有机密药物数据。Cappell博士也是阿斯利康和第一三共(Movantik的共同营销者)的发言人局成员，直到两年前。本研究不讨论阿斯利康或第一三共制药生产或销售的任何药物。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

艾德希博士和博士Cappell是主要作者。艾德希博士和哈基姆博士写道病例报告和讨论部分的初稿。Cappell博士导师编辑的情况下，报告部分，写了大量的其他部分。阿明博士均表现微观病理和写文章的病理切片。沙姆斯博士和博士贝迪参加了病人护理。

补充材料

补充表1中的第一次住院，每天早上报告的日常血压记录并报告所有的血压记录为第二次住院。This table demonstrates that the blood pressure throughout the first hospitalization was stable (and not hypotensive) and throughout the second hospitalization was stable (not hypotensive) until late in the evening of day 3 of the second hospitalization 16 hours before the patient’s demise. These recordings demonstrate that the patient developed hypotension from hemorrhagic shock as a terminal event (associated with profound coagulopathy) after suffering acute liver failure associated with clarithromycin. Therefore, the hypotension did not directly cause the acute liver failure but was a consequence of the acute liver failure.（补充材料）

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肝脏病例报告