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案例报告|开放访问
Sayeeda Hana, Deepak karthik, Jingxuan Shan, Stephany El Hayek, Lotfi Chouchane, André Megarbane， ＂关于一个家庭的报告TMTC3.相关综合征及回顾"，医学病例报告， 卷。2020， 文章的ID7163038， 6 页面， 2020． https://doi.org/10.1155/2020/7163038
关于一个家庭的报告TMTC3.相关综合征及回顾
Sayeaa Hana.，1 迪帕克恋人，2 京轩山，2，3. Stephany el Hayek.，1 Lotfi Chouchane.
，2，3.，4
和
andrémegarbane.5，6，7
1阿拉伯基因组研究中心，迪拜，阿拉伯联合酋长国，卡塔尔
2遗传智能实验室，威尔康奈尔医学 - 卡塔尔，卡塔尔基金会，多哈，卡塔尔
3.纽约，纽约州威尔康奈尔医学遗传医学系
4美国纽约威尔康奈尔医学院微生物与免疫学系
5黎巴嫩美国大学，黎巴嫩，黎巴嫩大学吉尔伯特和玫瑰玛丽的人类遗传学系
6法国巴黎·吉埃·埃吉蒙恩
7黎巴嫩大学医学院，黎巴嫩
摘要
隐性突变中的隐性突变TMTC3.在十三名患者中报告了基因迄今为止表现出发展延迟，智力残疾（ID），癫痫发作和肌肉低氧基因，偶尔被神经元迁移缺陷表达为鹅卵石展示症或病症的高亢。在这里，我们报告了一个新的案例TMTC3.一个黎巴嫩家庭的两个患病兄弟姐妹表现出严重的精神运动迟缓、智力残疾、小头畸形、言语缺失、肌肉张力减退和癫痫。全外显子组测序显示为纯合子致病变异c.211C > T（p.r71c）在TMTC3.两个兄弟姐妹的基因。文献综述TMTC3.- 提供了综合征及其因果突变。
1.介绍
蛋白质O-mannosyl-transferaseTMTC3.属于一家四口之家最近发现的ER跨膜O-甘露糖基 - 转移酶，其特征在于存在四个四肽重复的存在。最近的研究表明，该蛋白质参与了钙丝蛋白和原子蛋白的O-甘露基化，从而影响细胞粘附[1]。此外，还有一些证据支持TMTC3.调节内质网应激反应[2]。
隐性突变中的隐性突变TMTC3.在十三个患者中报道了基因迄今为止表现出发展延迟，智力残疾（ID），癫痫发作和肌肉肺促胰岛[3.，4]。其中许多患者表明了一种表型，其伴随着神经元迁移缺陷，表达为鹅卵石展示术或脑室高渗。
在这项研究中，我们报道了一个黎巴嫩家庭TMTC3.有两个兄弟姐妹表现出严重的精神运动迟缓、智力残疾、小头畸形、语言缺失、肌肉张力减退、全身性癫痫和携带纯合子致病变异TMTC3.基因。我们也提供了一个文献的病人与因果突变在该基因。
2.材料和方法
先证者和她健康的表亲姐妹在黎巴嫩贝鲁特的诊所就诊。他们接受了广泛的检查，包括全面的临床评估、全身x光、超声心动图、核型、常规血液检查和分子分析。
2.1。DNA孤立
遗传分析的知情同意是从家庭遵守国家道德规范的。使用标准技术与血液样品中分离出两个姐妹的基因组DNA。
２.２.外显子组测序
Shotgun库是由1μg基因组DNA（GDNA）。对于每个样品，在以下条件下，使用Covaris E220仪器（Covaris，Inc.）将GDNA剪切至150-200bp：50 μL总容积，占空比10%，强度175，每次爆发200次，频率扫描360秒。
库准备的其余部分按照sureelectxt2库准备套件(安捷伦技术公司)中描述的制造商说明进行。简而言之，剪切后的DNA进行末端修复和a尾化，形成钝端，然后连接到Illumina兼容的索引适配器;最后，结合的DNA片段被pcr富集。每个文库的质量和数量由2100 Bioanalyzer DNA 1000 Assay(安捷伦技术公司)评估，以确定平均DNA片段大小约为250至275 bp的分布。将每个被索引的全基因组库的等量集合起来，在7中生成1500 ngμ湖汇总图书馆与遵循制造商的指示，杂交以掩盖人类全外外显子V6（Agilent Technologies，Inc。）。然后，PCR扩增富含富集的富集的分度库DNA池。最后，使用Agencourt Ampure XP珠粒（Beckman Coulter，Inc。）纯化扩增的捕获文库。用2100生物分析仪高敏感性DNA测定评估图书馆的质量（Agilent Technologies，Inc。）。捕获库在Illumina Hiseq4000上的单个通道上排列在制造商的指令之后的配对端150bp上，并使用标准排序引物。
２.３.生物信息学分析
捕获的库使用Illumina Hiseq4000分析仪进行测序，遵循制造商的说明（Illumina，San Diego，USA）。使用挖掘机轮式对准器（http://bio-bwa.sourceforge.net/)．用GATK 3.8，SAMTOOLS调用单核苷酸变体和诱导型（http://samtools.sourceforge.net/）和Picard（http://broadinstitute.github.io/picard/)．通过多个数据库过滤所有单核苷酸变体和诱导。根据美国医学遗传学和基因组学颁发的议定书评估病原变异[5]。
3.结果
３.１.病例报告
渊源者(图1(一)，II.I）在妊娠正常妊娠期术语中出生，头圆周（OFC）为33厘米（25TH.百分位数);重量1800克(3rd.百分位数);长度48厘米(35TH.百分位数)。当她坐在2岁时，她暂时延迟了发展里程碑并开始在3岁时行走。
（一种）
（b）
（C）
在5年代，她的父母开始注意到夜间危机，主要是夜间危机，包括异常呼吸和肢体的概括和收缩。启动不同的治疗方案，直到她在甲巢和rivotril下稳定或多或少稳定。
她在14岁时来到诊所(图)1 (c))．她有严重的精神感延迟，这是无言以对的，可以了解简单的订单。她持续搬家，有一个尖端的行走，有刻板手动运动，并不时击中自己。她的ofc是50.8厘米（<3rd.身高143 cm (<3rd.Cenile），她的体重为33千克（<3rd.百分位数)。经检查，她没有畸形的面部特征。在右手有一个单一的手掌折痕。她表现出肌肉张力减退，没有骨腱反射。由于乳房刚刚开始发育，她的青春期推迟了，而且她仍然没有月经。心脏、眼科检查及脑干听觉诱发反应均正常。脑MRI显示Arnold-Chiari 1型畸形(见表)1)．
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注意：+：目前的标志;- ：缺席标志;GTC：广义滋补克隆。 |
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她的妹妹(图1(一)在正常怀孕7年后出生。出生时OFC为33.2 cm (25TH.百分位数);重量2410 g (5TH.百分位数);长度47厘米(25TH.百分位数)。据父母说，她的临床课程与她受影响的妹妹相同。急性癫痫发作出现在3.5岁以上，并由Convulex和Lovipram控制。
她8岁时被检查(图)1 (c))．她的ofc是49.7厘米（5TH.魅力），高度为123厘米（50TH.Celile），体重为17千克（<3rd.百分位数)。她有严重的精神运动迟缓，表现出自闭症行为。她的血压偏低，仍然不能独自行走，在得到帮助后，出现了严重的共济失调。然而，在她的病例中，她有辐散性斜视，牙缺失，左侧单侧手掌折痕，没有心脏异常(表)1)．MRI进行了，但没有透露任何显着的发现。
对于姐妹们来说，常规血液分析和核型的结果都是不起眼的。
３．２．分子分析
全外显子组测序(WES)显示在大肠杆菌中存在纯合子致病变异c.211C >T (p.R71C)TMTC3.两个受影响的姐妹中的基因。父母均发现这种变体对杂合子。通过Sanger分析证实了这种变体的存在（图2 (b))．该变体引入了一个错义突变，这被预测是一种破坏突变，改变了蛋白质的结构及其生物学作用。在1000个基因组计划(http://www.1000genomes.org/home）或NHLBI EXMEME测序项目（http://evs.gs.washington.edu/evs/），但它是在DBSNP（RS758540759）和基因组聚合数据库中（GNOMAD;https://gnomad.broadinstitute.org/)．在后者中，这种变异极其罕见，在280532个个体中只有两个人被检测到;两者均为杂合子。CADD评分为32，表明该变异在人类基因组中0.1%的有害变异范围内[6]。SIFT功能预测损坏，而多酚-2功能预测可能损害。为了确定氨基酸保守，使用CLUSTALW将人蛋白序列与来自分散的物种的其他蛋白质序列对齐[7]突出了在这里报道的兄弟姐妹受影响的残留物的保护（图2(一个))．
（一种）
（b）
4.讨论
在这里，我们报道了一个黎巴嫩家庭，有两个兄弟姐妹患有严重的精神运动迟缓、ID和肌肉张力减退，并伴有纯合子突变TMTC3.基因。迄今为止，据报道，来自六个家庭的纯合或复合杂合突变的13名患者[3.，4]。
患者之间表型的比较显然标记着温和至中等的ID，并且癫痫发作的存在作为所有情况下的常见临床特征（表1)．在这里描述的患者中，精神运动的发育严重延迟，因为它在Jerber等人报告的少数案例中。[3.]。但是，在巴基斯坦家庭[4]但没有注意到这种延迟。讲话开发也据报道，从正常到严重延迟。这里报道的两个兄弟姐妹缺席了讲话，年龄较大的兄弟姐妹仍然无法在14岁时发言。在大多数患者中也报告了Truncal Hypotonia，就像这里一样。根据到目前为止提供的数据，我们提出了一个临床关键TMTC3.- 相关的障碍。该疾病的核心表型包括在普通滋补克隆，肌阵挛或夜间癫痫发作的存在下的ID。此外，大多数患者还可以表现出附加特征的组合，例如精神接受和/或语言延迟，肌肉低氧紊乱，自闭症行为和脑检查员暗示神经元迁移缺陷。
对所有11的比较TMTC3.迄今为止已知与致病表型相关的突变显示出一些有趣的结果（表2)．所有的突变都位于外显子内，或者是错义、无义或移码突变。剪接位点突变尚未观察到。我们使用了棒棒糖，一种不同的可视化工具[8]，将这11个突变映射到主要结构上TMTC3.蛋白质(图2)．发现突变位于蛋白质的若干区域上。最严重的报告表型，特别是与精神术和语音延迟相关的表型与纯合突变有关N- 蛋白质的末端部分。有趣的是，我们在我们患者中报告的C.211C> T突变在密码子71中影响了相同的精氨酸残留物，其已被证明在先前报告的家庭之一中被突变[4]。虽然这些患者的ID和癫痫发作的表型相似，但后者家族的表型较温和，特别是在运动和语言发育方面。这种差异可以解释为，在本文报道的家族中，突变是纯合状态，而表型较轻的患者携带复合杂合突变，第二次突变影响c端结构域。
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根据蛋白质的位置排列突变。 |
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众所周知，细胞表面结合受体的糖基化，如钙粘蛋白和α -难stroglycan，对于维持胶质限制细胞和细胞外基质之间的相互作用是重要的。这些蛋白的甘露糖基化缺陷导致与神经元迁移缺陷相关的发育障碍[9]。在我们的研究中，没有注意到这样的迁移缺陷。在第一次脑部扫描中可以看到Arnold-Chiari I型畸形，但在10年后的再次扫描中却看不到。未发现其他异常。这是有趣的，因为迄今为止报道的所有患者，除了巴基斯坦家庭中最小的兄弟姐妹，都被报道在MRI中有迁移缺陷，或以鹅卵石状无脑畸形或脑室周围肥大的形式。
除一名来自美国的患者外，其他患者均来自东地中海地区。事实上，最初的13个病人中有6个来自阿拉伯血统。罕见的隐性疾病往往出现在血缘关系高的人群中[10.，11.]。除了巴基斯坦家庭和美国患者外，所有其他患者来自近亲家族，携带纯合TMTC3.突变。
临床中的高通量分子技术等高通量分子技术（如全面的exome测序（WE）和全基因组测序（WG）都为稀有遗传疾病患者的分子诊断开辟了新的vistas [12.，13.]。特别是对于表型尚未明确描述的疾病，如许多ID疾病，WES提供了一种直接和可靠的诊断工具，这反过来将导致对此类疾病的更全面的临床特征。
数据可用性
没有数据用于支持这项研究。
的利益冲突
作者声明没有利益冲突。
参考
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