唑吡坦在创伤性脑损伤后的作用:MEG研究

摘要

在过去的二十年中，许多研究表明Zolpidem的矛盾疗效，一种催眠术用于诱导睡眠，瞬间减轻了各种意识障碍，如创伤性脑损伤（TBI），Dystonia和Parkinson的疾病。这种Zolpidem效果的作用机制具有很大的研究兴趣。在这种情况下，我们使用磁性脑图（MEG）来研究由于创伤性脑损伤而遭受神经系统困难的完全意识的前昏迷患者。在伤后几年后，患者患有Zolpidem的药物，急促改善他的症状。在Zolpidem之前和之后拍摄的MEG录制表明THETA-α（4-12Hz）和下β（15-20 Hz）频带的功率降低。在更高的β/下伽马（20-43Hz）频带中发现Zolpidem进气后的功率增加。使用加权阶段滞后指数测量的源电平功能连接显示Zolpidem进气后的变化。观察到左前部和颞大脑区域之间的强烈连接。我们报告Zolpidem在患者中引起MEG休息功率和功能连接的变化。MEG是一种信息和敏感的工具，可以检测TBI的大脑活动的变化。

1.介绍

唑吡坦是常用于治疗失眠短效催眠药nonbenzodiazepine [1并已被证明对GABA-A受体具有高度选择性[2］．据我们所知，Daniele和他的同事们是第一个报告帕金森患者治疗效果看似矛盾的人。3.］．他们报道了一位有25年帕金森病史的61岁女性，在服用10mg剂量的唑吡坦后，运动和强直的抗帕金森改善，而不是嗜睡。这一发现来源于对一名持续植物人状态患者的案例研究，该患者在服用唑吡坦后从半昏迷中醒来，能够认出并与母亲交谈[4.］．此后，有许多报道称唑吡坦已被用于治疗各种意识神经障碍[5.-10］．在系统回顾,Bomalaski和同事讨论了文献关于潜在的唑吡坦治疗各种神经疾病和得出结论,还需要更多的研究来审问背后的复杂的神经生理学机制,为了理解唑吡坦的有用性作为治疗药物(11］．

它公知的是静止状态脑磁图（MEG）是在理解功能和功能障碍的有用工具在人脑中[12］．静息状态中缓慢和快速的振荡变化脑磁图中的功能连接已经被证明反映了各种大脑疾病，如中风，癫痫[13、创伤性脑损伤[14]，老年痴呆症[15和自闭症谱系障碍[16］．因此，在寻找大型MEG休息状态网络可以让我们见识到了脑损伤的功能组织和各种药物对其影响的研究。它已经表明，MEG可以拿起在大脑中的GABA功能改变和唑吡坦对GABA的行动变化[影响17］．这使得使用脑磁图分析静息状态的脑振荡与了解唑吡坦的作用特别相关。

不幸的是，只有为数不多的研究使用脑磁图或脑电图(EEG)来观察唑吡坦治疗减轻神经症状后大脑活动的变化。然而，Hall及其同事进行的一项研究使用MEG(与fMRI、MRS和SPECT一起)(功能性磁共振成像、磁共振波谱和单光子发射计算机断层扫描)观察了中风患者的感觉运动和认知能力的巧合改善[18］．The authors reported reduced MEG signal power in the theta (4–10 Hz) and beta (15–30 Hz) bands after zolpidem uptake. Subsequently, Williams and colleagues investigated the resting state brain using EEG in order to identify a possible mechanism underlying zolpidem response after brain injury and reported reduced EEG power and coherence at low frequencies (6–10 Hz) [19］．其他一些使用脑电图的研究报告的结果不完整或不确定[20.-22］．在一项结构化研究中，Whyte和Myers调查了84名意识障碍的参与者，报告称4.8%的参与者对唑吡坦有反应[23］．这样的情况相对少见，缺乏参与机制的理解是继续研究强大的动力。

在这里，我们使用加权相位滞后指数(WPLI)报告了源级频谱功率和MEG功能连接性的差异[24]在患有Zolpidem的休息状态脑录像患者。

2.案例介绍

该研究对象(男性，35岁)，在2005年的一次重大车祸中，左脑遭受了严重的创伤性脑损伤，此后被称为W。根据CT (computer - tomography, CT)的脑部扫描结果，W在事故发生后19天内脑室出血症状消失。左侧额颞部集合很小，未引起明显的占位效应，左侧额叶下侧有一些萎缩改变，下侧有沟槽突出。数字1显示了事故发生后和19天后患者大脑的CT扫描。事故发生后，他昏迷了几周，逐渐进入植物人状态，最终在事故发生三个月后完全恢复了意识。经过一段时间的医院康复，他在一年后回到了家。那次事故使他残疾，行走困难，一瘸一拐。他的协调性、短期记忆和讲话(特别是辅音发音)也受到影响，导致在日常活动中缺乏信心。2011年，人们发现，在给予10mg剂量的唑吡坦后，这些缺陷显著改善。在这个阶段，神经系统检查显示W是右撇子，在时间、地点和人上都正常。W有严重的构音障碍和小舌升高障碍，但没有吞咽困难。左肱二头肌和肱桡肌反射缺失，左肱三头肌反射受损。双侧心动过缓异常，左侧更明显，指鼻和脚跟到胫骨测试有发音障碍。 There was a broad-based gait, impaired tandem walking, an abnormal postural response, and a broad-based stance. The Romberg test was abnormal. The unified Parkinson’s disease rating scale (UPDRS) measured 10, and the Tinetti and Barthel scores were 21 and 10, respectively [25-27］．在摄入ZOLPIDEM后，W的言语，运动，协调和步态表现出剧烈改善。摄入后，改善在约30分钟后开始，持续到长达4小时，大约1小时后最大效果。虽然在Zolpidem之前和之后，W的Barthel指数保持正常，但他对Tinetti的能力从21/100到15/100增加了疗效量表。基线^99米在2011年的Tc-HMPAO脑SPECT扫描显示在左额顶叶和颞区和左丘脑，其唑吡坦摄入后改善降低的脑灌注。Upon starting 10 mg of zolpidem daily, W’s speech, movement, coordination, and gait improved, leading to him being able to lead a near normal life. After two years, along with the MEG measurements,¹⁸F-FDG和¹¹在Zolpidem摄入前后进行C-Flumazenil PET扫描，并且在W的大脑中没有出现异常。在2014年重复的99M TC-HMPAO脑SPECT扫描似乎正常，并且在Zolpidem Intrake上没有显示任何变化。在2013年11月的MEG测量（本研究中使用的）时，W日报的10毫克下降了10毫克。在无任务休息条件下获得MEG测量，眼睛睁开（EO）和眼睛关闭（EC）3分钟。第一次测量在没有W的情况下服用Zolpidem 24小时。随后，施用10毫克唑吡锌矿，一小时后拍摄测量。因此，W在两个条件下测量：没有任何唑吡斑（Nozo）和Zolpidem（ZO）。在进行测量之前获得了来自受试者的自愿同意，并在受试者的监督医生的存在下进行测量。

3.结果

此前在2011年，服用唑吡坦后，W在语言、运动、步态和协调性方面有显著改善。然而，在2013年测量时，经神经系统检查，患者在服用唑吡坦后没有临床效果，仅报告了轻微的主观改善。例如，W的家人认为服用唑吡坦后他的功能更好。在MEG测量时进行的结构磁共振扫描显示没有重大结构异常。

在传感器级分析时计算MEG功率谱密度，以确定受试者服用唑吡坦前后是否存在差异。如图所示2，一种排列群集测试[28显示出显著的下降( ）在4 - 12hz和15 - 20hz的频率范围内，功率会增加，而在20hz以上到43hz的频率范围内，功率会增加(见图)3.)．

在摄入ZO之前和之后的感兴趣的频带上计算传感器水平地面图，显示了功率如何在传感器之间分布。在4-12 Hz频段，ZO后功率明显下降。15-43赫兹的频段显示出能量的增加，特别是在大脑左侧额叶区域上方的传感器。

对来自不同脑区的代表时间课程进行连接分析[29]由使用最小范数估计(MNE)投影到源空间的MEG数据获得[30.］．WPLI被用来量化大脑区域之间的连接强度。在图4.a circle plot shows the contrast of WPLI strength between NOZO and ZO conditions for different brain areas in the 15–43 Hz frequency band. The areas, corresponding to the 68 anatomical labels, are grouped according to cortical regions and color-coded accordingly. The strength of connectivity (WPLI) is indicated using the color of the lines connecting various areas. Differences in connections between the frontal and temporal regions that are absent in NOZO show up strongly (blue lines) in the ZO condition, particularly in the left hemisphere.

4。讨论

W，从几个神经残疾的痛苦作为TBI的后果表现在言语和运动功能显着改善的唑吡坦在低剂量摄入后。唑吡坦，常用的催眠，这种短暂的违反直觉的效果已经在许多人被观察到各种神经系统疾病。虽然这种效应在文献中有据可查的，仍然有许多可以理解[11］．

在本案例研究中，我们使用ME测量了W静息状态下的大脑活动，并记录了摄入唑吡坦前后源功率和功能连接的差异。

在传感器水平上发现了强大的权力差异。试验之间的光谱置换聚类在4至12Hz之间的唑吡斑段介于4至12Hz之间的功率下显着降低，包括θ，α和下β范围的15至20Hz。我们发现这与使用MEG和EEG的先前研究一致[18那19］．在一个病例报告中描述了唑吡坦对持续植物人状态患者的反常作用，Hall和他的同事们证明了高θ (4-10 Hz)和β (15-30 Hz)的脑电在唑吡坦摄入后下降。同时，患者的认知和运动功能也有所改善[18］．Williams和他的同事报告说，在几个脑损伤的受试者中，6-10赫兹的脑电图功率也有类似的下降[19］．在M / EEG的健康受试者中也观察到效果[2那17]及功能核磁共振成像(fMRI) [31］．尤其相关的是，在其他区域中，Licata和他的同事也报告了在枕区服用唑吡坦后，静息状态血氧水平依赖(BOLD)反应显著增加[31］．MEG能力和BOLD之间的反相关性，尤其是在枕叶皮层，已经被充分证明[32那33］．我们的研究结果还显示，尚未迄今报道下伽玛范围内功率的增加。该topomaps显示，唑吡坦摄入后唑吡坦那消失前右半球不对称强劲的动力。这可以通过使得w从左侧头部TBI遭遇，具有在左额顶叶观察到，时间函数一些休眠的事实，和丘脑区域（所报告的来解释^99米TC-HMPAO从他的医生脑部SPECT扫描）。

功能连通性分析结果显示，服用唑吡坦后，左半球前额和颞区连通性变化最为显著。使用脑磁图对健康受试者的研究表明，额叶和颞叶在静息状态下活跃[34］．此外，唑吡坦是一种众所周知的正调节因子γ.- 氨基丁酸_一种（GABA_一种)受体(1那35，对健康人群的研究表明，GABA水平与功能连接有关[36］．使用fMRI BOLD时间序列测量的健康参与者静息状态网络中唑吡坦增加的功能连接[31］．人们提出了许多假说来理解唑吡坦的作用机制，并解释其在临床观察中的作用的功能意义[37-39］．

值得注意的是，在测量时，患者每日服用唑吡坦2年，实验开始前24小时未服用唑吡坦，这增加了由于耐受性影响而导致结果混淆的可能性。唑吡坦的半衰期约为2.4小时。24小时的唑吡坦游离期相当于10个半衰期这段时间足以让前一剂药物的影响从体内消失。至于唑吡坦的长期耐受性，目前的文献并不十分清楚。1999年的一项荟萃分析表明，长期来看唑吡坦只能产生最小的耐药量[40];然而，该分析没有包括一项自相矛盾的研究，该研究报告了唑吡坦的催眠作用耐受性[41］．2012年的一项研究报告称，在使用唑吡坦一年后，对失眠无耐受性[42］．当W被首次引入药物唑吡坦在2011年，一^99米Tc-HMPAO脑SPECT扫描显示唑吡坦治疗后脑灌注减少，短暂改善。2014年的扫描显示灌注正常，唑吡坦治疗后无明显变化。正电子发射断层扫描(PET)的测量¹⁸F-FDG和¹¹在2013年进行的c -氟马西尼测试与MEG测量结果大致相同，显示唑吡坦后糖代谢和苯二氮卓受体分布正常，无显著变化。这些未发表的SPECT和PET扫描结果表明，W可能显示了次级的长期改善，与唑吡坦引起的日常短暂改善平行。考虑到文献对唑吡坦引起的耐受性尚不清楚，我们假设患者多年来经历了部分愈合而不是对药物产生耐受性。因此，有可能观察到的部分变化也会发生在健康的大脑中。这种逐渐自然恢复的过程也在其他创伤性脑损伤患者中观察到[43］．

需要考虑的是，唑吡坦给药后MEG数据的谱功率变化和功能连通性分析无法通过神经学检查得到证实。以往的研究表明，与脑电图、SPECT和MRI相比，MEG是检测创伤性脑损伤患者大脑功能变化的一种非常敏感的方法[44-46］．在他们1999年的研究中，Lewine和他的同事们发现，与对照组相比，即使是有轻度创伤性脑损伤病史的无症状患者也表现出MEG异常。同样地，Tarapore和他的同事发现，脑外伤后数年患者的脑磁图功能连接中断，即使MRI检查结果正常[46］．基于这些观察，我们可以合理地假设在我们的研究中通过MEG观察到的功能变化是真实的，尽管它们没有被神经学检查直接证实。在这种情况下，我们认为患者及其家属报告的主观改善是一种确认，而不是功能改变的证据。

综上所述，我们可以认为唑吡坦在患者脑磁图、静息状态、光谱功率和功能连接中产生短暂的变化。我们假设，尽管随着时间的推移，大脑损伤会慢慢愈合;服用唑吡坦可改善皮质网络活性，但皮质网络活性仍有下降。观察到的唑吡坦引起的变化程度可能与损伤后的时间有关，因此在解释结果和比较不同研究时必须记住这一点。通过静息状态脑磁图观察到的脑外伤连接性异常降低已被证明随着时间的推移而改善[46］．纵向研究涉及Zolpidem对受伤性脑的影响也有助于进一步了解日常剂量的唑吡斑症是否会对辅助恢复有任何长期影响。使用休息状态MEG的较大诉讼较大的裁员看ZOLPIDEM对健康受试者的影响将极大地帮助了解所涉及的机制。

5.结论

我们报告了一例创伤性脑损伤病例，其中唑吡坦对神经功能障碍患者产生了短暂的矛盾改善。我们报告在服用唑吡坦后，在- α频段(4-12 Hz) MEG功率降低，在频段(20-43 Hz)增加。同时观察唑吡坦摄入后皮质-皮质功能连接的变化。我们的发现支持唑吡坦对神经元活动有影响的假设。然而，这需要在更大的队列中进一步评估，以便有助于未来治疗受此类神经障碍影响的患者。我们也强调静息状态MEG作为脑外伤调查工具的有效性。

同意

已获得患者的书面同意书，可根据要求提供。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

作者的贡献

Praveen Sripad是MEG专家，参与了数据采集、分析、研究设计以及手稿的撰写和修订。杰西卡·罗森伯格是一名临床专家，参与了对手稿的修改。Frank Boers负责数据采集和实验设置，并对手稿的修改做出了贡献。卡尔-约瑟夫兰根是临床和PET专家，参与了手稿的修订。Christian P. Filss是临床专家，负责PET测量。Norbert Galldiks是一名神经学和临床专家，在研究过程中参与了对患者的检查。Ralf claus是一名神经学和临床专家，参与了患者的临床监测和手稿的编写和修订。N. Jon Shah是MEG和MR专家，参与了手稿的修订。Jürgen Dammers是MEG专家，参与了研究的设计和手稿的修订。

致谢

作者要感谢Andrea Muren帮助进行脑磁图测量。作者还要感谢Markus Lang和Johannes Ermert在放射合成11C-Flumazenil和Silke Frensch、Suzanne Schaden、Natalie Judov和Kornelia Frey在PET测量中提供的技术援助。

补充材料

补充材料包含对患者进行的其他成像方式(CT、SPECT、PET和MRI)获得的结果。还包括对所使用的成像方法的简短描述。这些图像显示了患者在服用唑吡坦和不服用唑吡坦时的脑部扫描结果的不同。（补充材料）

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