在用泼尼松龙治疗后，在Behçet的疾病的情况下成功怀孕

摘要

一名34岁妇女(孕妇1号，第0段)因不孕症前往生殖医学部/国家儿童健康和发育中心;她还患有未完全治疗的生殖器溃疡和口腔炎10年。该病例被国家儿童健康与发展中心母胎生物学部门诊断为不完全类型Behçet’s病(BD)。由于常规不孕不育检查未见明显异常，故对不明原因不孕患者行丈夫精液人工授精(AIH)，未见异常。然而，用强的松龙治疗BD后，慢性炎症(口腔炎和生殖器溃疡)和免疫异常(Th2和NK细胞活性)改善，AIH可能受孕。因此，强的松龙可能诱导了BD患者的免疫耐受，这可能是AIH成功的原因之一。

1.介绍

Behçet的疾病（BD）是日本常见的炎症疾病，发病的高峰年龄在30岁[1］.虽然该病的发病机制尚不清楚，但它是多种因素破坏免疫系统的结果。其中，一些外部环境条件作用于特定的内部遗传因素[2］.由于若干受体中的遗传突变，产生了大量的炎性细胞因子，并且识别它们的受体的敏感性增加，导致其他淋巴细胞和中性粒细胞的积累在病变和建立BD免疫应答中。更重要的是，这种具有BD妇女的这种免疫反应可能影响生育能力，因为在Orgul等人的研究中观察到了在研究中观察到流产和死产的高风险。[3.］.他们建议母婴界面的BD相关炎症过程与这些并发症的发生有关。然而，免疫系统影响女性对BD的生育能力的机制尚未得到阐明。

在这里，我们报告了一种案例，其中通过施用免疫抑制剂改善了慢性炎症和免疫条件后患有丈夫精液（AIH）的人工授精后构思的女性。我们还提供有关该患者中不孕症相关的免疫机制的细节。

2.案例介绍

一个34岁的无烟女性（Gravida 1，Para 0）的158厘米，53公斤重量没有过敏，没有疾病的家族史。她一直患有经常性的口服和生殖器溃疡，其没有适当治疗10年。此外，她有早期流产的历史，在这种不利事件发生后两年后遭受不孕症。出于这个原因，患者访问了不育中心，后来咨询了母体生物学部。此外，生殖器溃疡和口腔炎变得更糟。她的体格检查显示了舌头左侧的5毫米的肺气溃疡。此外，在左唇米莫纳的内部确定生殖器溃疡（图1（a）和1（b））。患者的诊断是一种不完全的BD，主要症状是复发性生殖器和口腔溃疡（血疱疹）和皮肤病变。此外，没有观察到关节炎，胃肠，血管或眼病变。实验室分析显示，总蛋白质（TP）[8.2g / d1（正常范围，6.5-8.2）]，C-反应蛋白（CRP）[0.44mg / dL（正常范围，0.00-0.30）]，免疫球蛋白G（IgG）水平[2266 mg / dL（正常范围，870-1700）]，白细胞计数（WBC）[9300 /μ.L（正常范围，4000-9000）]和50％溶血性补体活性（CH50）[57.3 U / ml（正常范围，30-45）]高于正常水平，而铁（FE）水平[29 μ.G / DL（正常范围，48-154）]低于正常。Th1（干扰素（IFN）的百分比γ.+ / IL-4- / CD4 +）细胞，TH2（IFN-γ.- / IL-4 + / CD4 +）细胞和活性天然杀伤（NK）细胞分别为10.1％，4.2％和56％（正常范围，18-40）。与流产相关的其他实验室发现，如抗磷脂综合征（抗Cl IgM AB，抗PE IgG Ab和抗PE IgM Ab），自身免疫疾病（ANA和抗DNA AB）和血液凝固障碍（蛋白质S活性，蛋白C活性和因子XII活性）都是阴性的。

在生殖医学部门进行的所有一般生育率测试，包括丈夫的精液分析表明没有明显的异常。因此，我们通过用克洛米芬柠檬酸盐进行排卵诱导进行AIH，用于治疗无法解释的不孕症。在第一AIH失败后，患者用10mg /天泼尼松龙（PSL）处理4周，其改善了生殖器溃疡，慢性炎症（TP，血小板（PLT），CRP，CH50，FE和IgG），和免疫状态（Th2和NK活动）（表1， 图2（b）和2（c））。怀孕是在PSL管理后的第二次AIH尝试时建立的。在怀孕过程中，PSL保持在8毫克/天，并且没有观察到粘膜病变。在妊娠38周和4天，一个体重3090克的健康男婴被阴道递送。

3.讨论

在该患者中观察到慢性炎症标志，增加Th2细胞的百分比和增强的NK细胞活性。此外，尽管由于临床实验室的限制，但不能分析在BD中发挥着中心作用的Th17细胞的百分比，但我们预计它们会增加，而监管T细胞（Tregs）的增加会因Th17 / Treg在幼稚CD4 +细胞分化过程中的平衡。这些参数恢复正常，患者在施用PSL后构思。

胚胎植入和成功的妊娠仅在母体免疫宽容下建立[4.］.因此，本例中出现的T细胞数量异常和NK细胞活性增加，提示慢性炎症，明显干扰了植入。Medawar在1953年首次指出了这种免疫差异[5.］.Lédée等。据报道，在植入失败的情况下，免疫系统被激活或抑制[6.］.通常，将T细胞分为Th1，其产生IL-2和IFN-γ.和Th2细胞，其产生IL-4，IL-5，IL-10和IL-13（图2（a）Th1细胞参与细胞免疫，当它们占主导地位时，就攻击胎儿，导致流产和妊娠高血压[7.］.相比之下，成功的植入和怀孕需要Th2的优势。复发性植入失败和妊娠损失与Th1细胞数负相关[8.］.此外，在染色体正常流产的情况下，蜕膜处的NK细胞数量增加[9.］.

BD是一种多瘤，慢性和经常性的系统性血管炎[10.]与IL-12R和IL-23R基因中的突变相关，并降低IL-10蛋白表达[11.那12.］.IL-12R和IL-23R的增强敏感性导致Na -Ve CD4 +细胞的分化为Th1和Th17细胞。此外，IL-23R激活TH17细胞（图2（a）A)，它们深入参与了对感染的防御，如消除细胞外细菌、中性粒细胞炎症和自身免疫发病机制。BD主要诱导以Th17为中心的中性粒细胞炎症，其活性与Th17血清水平显著相关[13.］.Naïved4+细胞在TGF存在下分化成Th17和Treg细胞β。IL-6强烈诱导Th17细胞通过IL-2抑制了Treg细胞的产生，扰乱了免疫耐受性（图2（a）， C）。此外，IL-10表达的抑制增加了Th1细胞增殖[14.］.因此，通过活化的T细胞释放的各种炎性细胞因子可以以复杂的方式作用于其他淋巴细胞和中性粒细胞，以建立对BD的炎症和免疫应答，并导致不孕症。

在这种情况下，由于强的中性粒细胞炎症，通过IL-17A和B可能通过IL-17a和B的活化Th17细胞引发了高量的Th2细胞。当激活先天免疫时，产生许多炎症细胞因子，例如IL-1，其衍生自巨噬细胞，并通过PGE2和IL-12和IL-18诱导朝向TH2细胞的分化，其激活NK细胞（图2（a）B).给药PSL降低了Th1和Th2细胞的数量和NK细胞的活性，这是胎儿排斥反应的重要细胞。PSL治疗后Th17细胞减少，导致Treg细胞正常诱导，诱导免疫耐受。此外，IgG、TP、CRP、CH50和PLT水平的降低和铁含量的增加可改善慢性炎症状况。此外，患者从生殖器溃疡和复发性口腔黏膜溃疡病变中恢复。

适当治疗的BD患者未经萎缩率没有增加[15.］.PSL给予患者的给药改善了慢性炎症（表1）和降低Th2细胞分数和NK细胞活性（图2（b）和2（c）），从而促进可能有助于受孕的免疫耐受性。已经知道PSL下调TH1和TH2响应[16.］.BD等自身免疫疾病的发病机制在很大程度上是未知的，其与不孕症的关联仍在进行调查中。根据所提出的情况的结果，患者的免疫状况及其与不孕症的关联需要更详细的检查。

与BD发育相关的免疫异常并不完全已知。在我们的情况下，他们阻碍了胚胎植入。然而，在PSL给药后建立妊娠，因为它导致患者与BD的改善的免疫学状态。

伦理批准

按照人类实验委员会（生殖医学，国家儿童健康和发展司，国家卫生和发展中心）和赫尔辛基宣言，按照负责人委员会的道德标准进行所有程序。该研究项目的议定书由机构伦理委员会批准。

同意

获得纳入研究的患者的知情同意。

利益冲突

作者宣布关于本条的出版物没有利益冲突。

致谢

作者感谢国家儿童健康和发展中心的母亲胎儿生物部的人员，在围产期期间在本案例报告中管理和治疗患者。

参考

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