急性巨核母细胞白血病伴21三体和21四体克隆，表型正常，21花叶三体

摘要

儿童急性巨核母细胞白血病(AMKL)是一种罕见的急性髓系白血病(AML)亚型，可分为两个亚组:(1)唐氏综合征- (DS-)相关的AMKL通常预后良好(2)非DS相关的AMKL通常预后较差。我们报告了一个表型正常的AMKL儿童，21三体(T21)和21四体克隆。随后，她被诊断为马赛克T21。她接受了低强度治疗，效果良好。我们回顾了有关AMKL相关的细胞遗传学异常和AMKL与退行性椎体滑移相关的文献。我们建议对表型正常的T21阳性AML儿童患者进行镶嵌T21的评估。

1.介绍

AMKL是一种罕见的AML亚型，大约发生在4-15%的新生儿AML中[1，2］．然而，在唐氏综合征(DS)患儿中，AMKL是最常见的AML类型;退行性椎体滑移患者的AMKL发生率比一般人群高500倍[2，3.］．历史上，非DS-AMKL与较差的预后相关，需要更高强度的化疗，而DS-AMKL与较好的预后相关，尽管降低强度的方案[1，2，4，5］．先前的研究也表明，21型嵌合体三体(T21)和相关AMKL患者也可以接受降低强度的方案，效果良好[6，7］．因此，重要的是要正确识别具有DS-AMKL与非DS-AMKL的患者，因为每个每个的最佳治疗强度很大（表1）.在这里，我们报告了一例AMKL与T21和四染色体组21克隆，表型正常的儿童随后被诊断为马赛克T21。我们回顾了有关AMKL相关的细胞遗传学异常和AMKL与退行性椎体滑移相关的文献。

2.病例报告

1例2岁女童，疲劳和易怒症状加重1个月。她没有明显的既往病史。她的发育历史正常，除了轻微的说话迟缓。她的检查显示没有矮小的身材，上倾的眼睛，扁平的鼻梁，短的手指，低沉的音调，或其他表型证据退行性椎体滑移。她的实验室显示全血细胞减少(WBC 7.8 TH/μ.L, Hgb 5.8 g/dL，血小板129 TH/μ.L，和ANC 608 /μ.L)尿酸、乳酸脱氢酶和铁正常，无外周血管母细胞。胸部x光检查正常。

行骨髓抽吸、活检、腰椎穿刺。脑脊液细胞学检查未见恶性细胞。她的骨髓吸液(BMA)的流式细胞术显示没有免疫表型异常，主要包括成熟的造血细胞与淋巴细胞(t细胞和多克隆b细胞)和少量b细胞共表达CD19/CD10(8%)，最符合造血素。BMA差异显示3%的原细胞。BMA涂片细胞密度低。未见明显骨髓颗粒。造血细胞主要由淋巴前体和散在的红细胞和髓系衍生物组成。未发现发育不良。偶见血原。未见肿瘤细胞簇。 However, her bone marrow core biopsy was hypercellular (>95% cellularity) with a few dysplastic cells (Figure1(一)）.网状纤维染色显示网状纤维增加(图)1 (b)）.由于BMA和活检是非诊断性的，在骨髓核心进行巨核细胞标志物CD61的免疫染色，发现大量(>20%)CD61阳性的未成熟细胞显示组织学上的巨核细胞分化，呈薄片状(图)1 (c)）.核心活检的形态学特征结合CD61免疫染色结果诊断为AMKL。

在BMA上进行的FISH显示了两个细胞群体——t21(13%)和21四体(9%)。以下是FISH阴性:缺失9p21;t (9;22);髓系肿瘤中常见的MYC、MLL、IGH、E2A和GLIS2位点重排和细胞遗传学异常。通过RNA测序鉴定aml相关融合基因的结果为阴性:DEK-NUP214 [t (6; 9)], KAT6A-CREBBP [t(8; 16)],−7−5 5 q, KMT2A-MLLT10 [t (6; 11)], KMT2A-MLLT4 (t(10、11)),发票(3)(q21q26.2) CBFA2T3-GLIS2(发票(16)(p13.3q24.3)], NUP98-KDM5A [t(11、12)(p15; p13)], ETV6-HLXB [t (7; 12) (q36; p13)], NUP98-HOXA9 [t (7; 11) (p15.4; p15)], NUP98-NSD1。PCR未检测到FLT3-ITD。靶向Sanger测序未检测到GATA1突变;靶向NGS未检测到WT1突变。

一旦诊断为AMKL，获得IRB同意，接受SJCRH方案AML16 (NCT03164057)治疗。她接受氮胞苷(75 mg/m)的表观遗传引物²/d静脉滴注，第4天至第0天)，随后用阿糖胞苷诱导治疗(100 mg/m²/q12 h静脉滴注，第1-10天)、柔红霉素(50 mg/m²/静脉滴注，第1、3和5天)，右唑唑烷作为心脏保护剂，依托泊苷(100 mg/m²/第IV天，第1-5天)。诱导第22天，她的BMA和活检的恶性细胞形态学阴性，四体21克隆检测不到。然而，T21仍然存在于11%的细胞中。由于担心根除四体性21克隆代表治疗AMKL爆炸,她可以镶嵌T21尽管缺乏表型DS的证据,她接受了皮肤活检/纤维母细胞文化鱼筛选显示T21在86%的成纤维细胞,从而确认马赛克T21的诊断。

根据COG协议AAML1531 (NCT02521493)标准风险组，她的治疗从强化非DS-AML治疗改为DS-AML的降低强度化疗，并按照2018年10月18日COG AAML1531备忘录的建议，增加一个阿糖胞苷和天冬酰胺酶周期[8］．阿糖胞苷、柔红霉素当量、依托泊苷总剂量及化疗周期数见表1与非DS-AMKL和DS-AMKL疗法进行比较。

她对治疗的耐受性很好，有两次3级菌血症，没有4级非血液学并发症。在最后一次医疗随访中，她停止治疗11个月，情况良好，没有治疗相关毒性或复发的证据。

3.讨论

在本报告中，我们在带马赛克T21的患者中提出了AMKL的案例。患有唐氏综合症的大约1.3-5％的人有马赛克T21 [9］．根据群体研究，T21嵌合体患者中约37.5%的人仅通过体格检查就能检测到，而非T21嵌合体患者的检测率为100% [9］．有儿童AMKL与GATA1突变的病例报告，导致诊断为以前未识别的嵌合T21;其中一部分患者表型正常[9］．由于单纯体格检查无法排除嵌合体T21，且儿童非ds - aml中体细胞T21的发生率较低[10]，我们建议没有已知退行性椎体病但T21阳性的AML患者，即使在没有退行性椎体病表型特征的情况下，也应通过皮肤活检评估种系T21。DS-AML与非DS-AML的区别非常重要，因为DS-AML的预后总体上优于非DS-AML，而DS-AML患者接受的治疗强度较低，但预后良好[5- - - - - -7］．此外，退行性椎体滑移患者的治疗相关毒性风险增加;高强度治疗不必要地增加了治疗相关的毒性和死亡率。如表所示1，这名患有AMKL和mosaic T21的儿童能够接受较低的累积剂量的蒽环类药物和阿糖胞苷，而不影响治疗结果。

AMKL是由一组异质突变引起的[2，4，11］．根据这些突变，儿科AMKL可分为高危组和标准危险组。NUP98/KDM5A、CBFA2T3/GLIS2、kmt2a重排病变和单体7 (NCK-7)独立预测不良预后，具有这些基因改变的AMKL患者应接受强化治疗[4］．非ds -AMKL合并RBM15/MKL1融合的患者预后良好，如果他们的AMKL对诱导治疗反应良好，可以接受标准强度治疗。DS-AMKL以GATA1突变为特征，经低强度化疗后预后良好。在非DS-AMKL中常见的重排(RBM15/MKL1、CBFA2T3/GLIS2、NUP98/KDM5A和KMT2A重排)在DS-AMKL中不发生[2，4，5，12，13］．虽然GATA1突变通常与DS-AMKL有关，但也有少数非DS-AMKL伴有GATA1突变的病例，通常与获得性T21有关。这些患者似乎也有良好的预后[2，4］．

AMKL通常与骨髓纤维化有关，这可能导致难以通过骨髓抽吸获得足够的白血病细胞造成诊断。在骨髓纤维化的设定中，骨髓抽吸的免疫型，细胞遗传学和遗传异常的评估可以产生假阴性结果。在使用马赛克T21和DS-AMK1的儿童的这种情况下，对BMA进行的流式细胞术没有显示出免疫型异常，BMA的形态综述显示没有肿瘤细胞的簇，BMA未能显示预期的GATA1突变。上述阴性结果可归因于BMA中的低白血病负担。值得注意的是，在靶心的Sanger测序方法中可能无法检测到患者核核酸的细胞中少于50％的GATA1序列变体，用于评估该儿童BMA的GATA1突变。为了促进疑似AMKL的诊断，我们建议免疫染色骨髓核心活组织检查对于巨核核核心标记CD42B和/或CD61 [14］．本例中，CD61免疫染色证实了AMKL。

综上所述，本病例强调了在AML和T21阳性克隆儿童中检测嵌合T21的重要性。单纯缺乏典型的DS表型特征不足以排除T21花叶。患有T21花叶病和急性髓细胞白血病的儿童患者可接受低强度治疗方案，效果良好，并可降低治疗相关的发病率和死亡率。

缩写

AMKL:	急性megakaryoblastic白血病
AML:	急性髓系白血病
DS:	唐氏综合症
T21:	称21三体综合症
Non-DS-AMKL:	没有唐氏综合症的患者AMKL
DS-AMKL:	AMKL在唐氏综合征患者中的作用
Non-DS-AML:	没有唐氏综合征的AML患者
DS-AML:	唐氏综合征患者的急性髓细胞白血病
白细胞:	白细胞计数
血红蛋白:	血红蛋白
非洲国民大会:	绝对中性粒细胞计数
CSF:	脑脊髓液
鱼:	荧光原位杂交。

利益冲突

作者没有利益冲突需要披露。

参考

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