患者的临床和成像评估患者的临床和成像评估结果，其通过全身性硬化和患有间质性的肺炎和1型糖尿病，尽管用Baricicinib成功治疗了多种疾病修饰的抗触发药物治疗：一个小写报告

抽象的

Baricitinib是用于治疗类风湿性关节炎的Janus激酶1/2（JAK1 / 2）抑制剂。一个71岁的女性，具有风湿性关节炎，由全身硬化和1型患者对多种疾病改性的抗胃酸药物进行复杂的，开始用Baricicinib治疗。在Baricicinib管理后，她的类风湿性关节炎的疾病活性从治疗的早期衰减，并且将其效果保持在52周。此外，系统性硬化症的皮肤硬化显示出改善。关于1型糖尿病的影响，所需的日常剂量和血红蛋白A1C（HBA1C）水平降低。迄今为止，没有研究证明了Baricitinib对系统性硬化或1型糖尿病的有效性。我们举报了Baricitinib对系统性硬化和1型糖尿病以及类风湿性关节炎，最长可达52周。

1.介绍

近年来，靶向合成疾病修饰抗风湿药物(tsDMARDs)选择性抑制Janus激酶(JAK)的临床疗效已在类风湿性关节炎患者中得到证实[1那2］．根据2016年发布的欧洲风湿病联盟(EULAR)推荐，JAK抑制剂被认定为等同于生物DMARDs [3.那4.］．在Jak抑制剂中，预计通过选择性抑制JAK1 / 2来控制各种免疫应答的条形蛋白是有效的[5.-7.］．在此,我们提出一个案件类风湿性关节炎复杂的系统性硬化症与间质性肺炎,1型糖尿病患者是对多个DMARDs但成功处理baricitinib长达52周,讨论联合超声图像的分析。

2.案例介绍

患者是一名71岁的女性，被诊断为X-5和X-4中与间质性肺炎相关的X-5和系统性硬化症中慢慢进行的患有1型糖尿病。10月X-1，她被诊断为具有类风湿性关节炎。尽管除了甲氨蝶呤（MTX）之外还引入了生物药物，但她的二次未能应对用Tocolizumab（TCZ）治疗，并且初步未能应对用Adalimalab（ADA）治疗，并且每日生活的活动减少对多产卵。10月，她被提交给我们的医院，立即录取。

在入院时，类风湿性关节炎的疾病持续时间为13个月。患者患有高疾病活动和功能损害，如下所示：招标联合（TJ）计数，21（33）;肿胀的关节（SJ）计数，20（32）;患者的全球疾病活动（PGA），8.0厘米;评估员的全球疾病活动，8.2厘米;临床疾病活动指数（CDAI），57.2;简单的疾病活动指数（SDAI），68.8;疾病活动评分28基于C反应蛋白（CRP）水平（DAS28-CRP），7.61;和健康评估问卷（HAQ）得分，2.00。皮肤硬化在脚的手指和背面存在于脚，并且改性的罗马总皮肤厚度得分（M-Rodnan TS）为8，其在12月X-1中保持不变。 Her blood test results revealed higher levels of inflammatory markers and disease activity as follows: CRP level, 11.6 mg/dL; erythrocyte sedimentation rate (ESR), 104 mm/h; matrix metalloproteinase-3 (MMP-3) level, 715.3 ng/mL; serum amyloid A (SAA) level, 789 μg / ml;类风湿因子（RF）水平，65 u / ml;和抗循环瓜氨酸肽（CCP）抗体水平，3472u / ml。手指放射线照相揭示了两只手中的关节空间缩小和骨腐蚀。关节超声检查显示多个活跃的滑膜炎。胸部计算断层扫描（CT）调查结果与高于双侧下叶的胸膜下方的间质性肺炎一致;然而，观察到血清标记物（KL-6水平，320u / ml; SP-D水平，24.4ng / ml）的水平没有增加。她的糖尿病在入院时用胰岛素4-2-2单位和胰岛素Degludec 3-3-3单位治疗。测试结果如下：禁食血浆葡萄糖水平，98mg / dL;血清C-肽水平，0.9 ng / ml; hemoglobin A1c (HbA1c) level, 7.4%; plasma C-peptide immunoreactivity (CPR) index, 0.9; pooled urine C-peptide level, 22.8 μ克/天;和抗谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体水平，1107u / ml。

根据2010年美国风湿病学（ACR）/欧洲分类标准进行类风湿性关节炎的诊断如下：肿胀/嫩关节计数> 10个关节（5分），强阳性抗CCP抗体（3分），疾病持续时间> 6周（1点），高CRP /红细胞沉降（1点），总得分为10分。根据2013年ACR /欧洲分类标准进行系统性硬化症的诊断如下：手指皮肤硬化（皮肤硬化从近端间骨髓间接头到Metacarpophalangeal关节）（4分），间质肺病（2分）那和Raynaud’s phenomenon (3 points), with a total score of 9 points (reference: fibrosis was present on skin biopsy of a subcutaneous tissue specimen). Computed tomography (CT) revealed mild interstitial pneumonia, but no pulmonary hypertension was found (estimated sPAP by cardiac ultrasonography, 32.7 mmHg). The diagnosis of slowly progressive type 1 diabetes was made in accordance with the diagnostic criteria of the Ministry of Health, Labour and Welfare (2012). The patient was anti-GAD antibody-positive and had a history of treatment with oral hypoglycemic drugs.

将治疗切换到jak抑制剂的Baricitinib，同时使用口服MTX 12mg /周。在含金尼布4毫克/天的治疗开始后，她的疾病活动迅速下降了2周;同时使用类固醇3周（最大泼尼松剂量，5mg /天）。血清学标志物的水平随着时间的推移而显着改善：抗瓜氨酸蛋白抗体水平显着降低;CRP Level / ESR，RF电平，MMP-3级和SAA水平被标准化（表1）。此外，在引入Baricicinib引入后4周观察到血流信号和滑膜增厚的改进，在24和52周观察到进一步改善（图1和2）。系统性硬化症的皮肤硬化也得到了改善。M-Rodman TSS在治疗开始后24周的8分至2点，并且在52周内未观察到皮肤硬化的进展。此外，高分辨率CT显示，在52周的观察期间控制了她间质肺炎的进展，并且呼吸道症状或功能障碍没有进展。关于对缓慢进展型1型糖尿病的影响，治疗开始后所需的日剂量的胰岛素（17×11单位）迅速下降，HBA1C水平也降低（7.4％±6.4％）。所需的胰岛素剂量未增加至多52周，胰岛素分泌能力几乎不变（合并尿CPR水平，22.821.8 μ克/天）。

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图1

联合超声检查结果。留下，前，巴西尼斯管理前;留下第24周后24周的中心;右，金床行政区初期52周。以下关节中的异常发现在PD和GS检查中消失了最多52周：（a）留下第一MCP接头，（b）留下第二MCP接头，（c）左侧接头，（d）左肘关节（伸肌表面/横截面图）。GS：灰度;PD：电力多普勒;MCP：Metacarpophalangeal。

图2.

联合超声检查（44个关节）上得分的变化。用超声检查评估共有44个关节。联合超声图像在GS和PD检查中通过Baricitinib管理显示了显着改善。在介绍BaricitInib之前：GS，30分和PD，23分，共为53分。在介绍了薏icit尼的4周：GS，23分和PD，12分，共35分。在介绍金龟子后24周：GS，14分和PD，7分，共有21分。在介绍了条形芽的52周：GS，1点和PD，0分，共1点。44个关节的评估包括DAS44指数（手的两侧，手指MCP接头和IP / PIP，弯头，肩部，胸蹄鳞状，acromioclavicular，膝关节，脚和脚趾MTP接头）。GS和PD检查中每个关节的严重程度分级基于Szkudlarek等人的分类。[8.］．为GS和Pd计算每个关节的总分。GS：灰度;PD：电力多普勒;MCP：Metacarpophalangeal;mtp：metaTarsophalangeal;DAS44：疾病活动得分44;IP：差异;PIP：近端间骨膜。

3.讨论

参与类风湿性关节炎的许多炎性细胞因子通过JAK /信号传感器和转录的激活剂（统计）信号传导途径介导它们的作用。jak家族由JAK1，JAK2，JAK3和TYK2组成，它与不同类型的细胞因子受体有特异性相关，其中Baricitinib选择性地抑制JAK1 / 2活动[9.］．Baricitinib在白细胞介素6（IL-6）上，IFN-γ，粒细胞 - 巨噬细胞殖民地刺激因子，等等，抑制炎症细胞因子的产生[10.］．迄今为止，已经进行了四项国际III阶段的金龟子阶段试验，报告该药物对MTX-NAIVE，MTX（或常规合成DMARD） - 耐药性和类风湿性关节炎的生物DMARtant患者具有高度有效[11.-14.]为抑制联合破坏和功能障碍的进展[11.那12.];然而，没有研究报告过风湿性关节炎患者的全身硬化或1型糖尿病的有效性。

在本案例中的条形芽碱的有效性的特征是三倍，包括抑制患有肿瘤坏死因子（TNF）/ IL-6抑制剂治疗的类风湿性关节炎的疾病活性，血清学和成像结果的显着改善，以及改进皮肤硬化在全身硬化和1型糖尿病（下降所需的胰岛素剂量和HBA1C水平）。

RA-Beam试验是国际期III临床试验，证明了条状in的有效性从患者的类风湿性关节炎患者的早期患者用MTX治疗而不用生物制剂治疗[11.那15.］．Ra-Beacon试验的细分分析报告了药物对抗TNF /抗IL-6药剂难以难治的疗效的有效性[16.］．本文描述的患者没有响应TNF / IL-6抑制剂，但是，她的疾病活性由Baricitinib控制，与治疗的早期阶段的足够剂量的MTX组合。通过治疗，SAA水平归一化，尽管在TCZ之前未降低。这被认为是由jak1 / 2抑制剂，抑制由IL-6激活的JAK2 / STAT3的磷酸化并因此抑制SAA mRNA的表达[17.］．

关于其对系统性硬化症的皮肤硬化的影响，建议抑制IL-6介导的成纤维细胞的胶原蛋白产生的胶原蛋白生成[18.那19.]，以及TGF-介导的成纤维细胞活化β[10.那20.那21.]，导致皮肤硬化的改善。

关于JAK1 / 2抑制剂对1型糖尿病的影响，Trivedi等人使用1型糖尿病的小鼠模型的研究。据报道，JAK1 / 2抑制了在胰腺中的主要组织相容性综合体（MHC）类的上调性β- 由IFN-介导的细胞γ并从早期阶段发出降血糖效果[22.］．在目前的情况下，婴儿毒素给药后所需的胰岛素剂量和HBA1C水平降低，患者的胰岛素分泌能力保持一年，这表明该药物抑制了胰腺的破坏β- 通过MHC等级I通过CD8 + T细胞。

总之，本病例表明，条形毒素对于将类风湿性关节炎和1型糖尿病治疗复杂的类风湿性关节炎有效。在复杂性疾病，即全身硬化和1型糖尿病中观察到改善。Baricitinib不仅可以用于类风湿性关节炎，而且还可用于系统性硬化和1型糖尿病。需要进一步研究案件的积累。

同意

书面同意是从患者获得出版物。

的利益冲突

Yoshiya Tanaka从Daiichi-Sankyo，Astellas，Eli Lilly，Chugai，Sanofi，Abbvie，辉瑞，YL生物学，Bristol-Myers，Glaxosmithkline，UCB，Mitsubishi Tanabe，Novartis，Eisai，Takeda，Janssen，Asahi Kasei并获得了Mitsubishi Tanabe，Bristol-Myers，Eisai，Chugai，Takeda，Abbvie，Astellas，Daiichi-Sankyo，ONO，MSD和Taisho Toyama的研究赠款。所有其他提交人宣布没有利益冲突。

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