纤维蛋白原和中性粒细胞-淋巴细胞比值联合预处理在各种癌症中的预后意义:一项系统综述和meta分析

摘要

目的．一种新的评分系统被称为F-NLR，它结合了预处理纤维蛋白原水平和中性粒细胞-淋巴细胞比率，对各种癌症的预后价值进行了评估。然而，研究结果备受争议。本研究旨在综合分析F-NLR评分对肿瘤患者的预后价值。方法．通过筛选PubMed和Embase数据库，对相关研究进行综合检索。计算总生存期(OS)和无病生存期(DFS)/无进展生存期(PFS)的合并危险比(95%置信区间(CIs))，以评估F-NLR评分在各种肿瘤患者中的预后意义。采用随机效应模型进行综合分析，采用亚组分析和meta回归分析探讨异质性来源。结果．13篇报道4747名患者数据的文章被纳入该研究。合并分析显示，F-NLR评分高与OS差显著相关( ；95% CI, 1.51-2.08)和较差的DFS/PFS ( ；95%可信区间,1.30 - -2.05)。子组和元回归分析没有改变OS和DFS / PFS中F-NLR得分的预后作用。结论．增加的F-NLR得分与癌症患者的预后差显着相关，并且可以作为有效的预后指标。

1.介绍

越来越多的证据表明肿瘤进展与炎症反应密切相关[1- - - - - -4］．通过抑制细胞凋亡和促进血管生成和DNA损伤，肿瘤的全身促炎作用被认为是结果和原因[3.］．许多炎症指数，包括全身免疫炎症指数，血小板/淋巴细胞比率，预后营养指数，改性Glasgow预后评分和C反应蛋白/白蛋白比例与癌症患者的预后密切相关[5- - - - - -10］．纤维蛋白原是通过肝细胞合成的340kDa糖蛋白，在凝血过程中具有重要作用，并且可以通过活化凝血酶转化为纤维蛋白。纤维蛋白原可以促进肿瘤细胞增殖，血管生成和血液源性转移，血清纤维蛋白原水平升高与各种肿瘤患者的预后不良有关[11- - - - - -16］．中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)是另一个评估炎症反应的有用指标，它是用中性粒细胞计数除以淋巴细胞计数计算的。许多研究报道，NLR的升高与各种恶性肿瘤患者的不良预后有关，包括肝癌、胆道癌、食道癌、前列腺癌和结肠癌[17- - - - - -21］．近年来，一种将预处理纤维蛋白原水平与NLR相结合的新型评分系统F-NLR逐渐成为人们关注的热点。一般根据血浆纤维蛋白原和NLR的截止值将F-NLR评分分为三组，并根据不同组评估癌症患者的预后情况。目前，F-NLR评分已被报道为不同类型癌症患者的一种有前景的预后标志物[22- - - - - -34］．然而，这些研究大多样本量小;因此，研究结果有些不可靠，也有争议。

在这里，我们进行了荟萃分析，综合评估F-NLR评分在预测癌症患者预后中的作用。我们还讨论F-NLR评分是否适合作为癌症患者的预后标志物。

2.材料和方法

2.1。搜索策略

我们在2019年6月之前搜索了PubMed和Embase数据库的文章，使用关键词“纤维蛋白原和中性粒细胞淋巴细胞比”。仔细筛选标题，摘要，全文和参考列表以确定客观研究。我们使用关键字搜索，没有任何限制，并在识别的出版物中手动屏蔽引用列表。

2.2。学习选择

如果他们符合以下标准，则认为文章是符合条件的：（1）他们调查了F-NLR得分与任何类型癌症患者的生存结果的关联;（2）它们提供了足够的数据以允许计算危险比（HR）和95％CI。排除标准如下：（1）他们提供了不充分的数据，以允许计算HR和95％CI;（2）他们是案例报告，动物研究，评论，信件，摘要或非英语出版物。

２.３.数据提取和质量评估

两位作者独立地提取了数据。相关信息包括第一作者姓名、发表年份、国家、肿瘤类型、肿瘤分期、样本量、平均年龄、分析类型、性别、截断值、总生存期(OS)、无病生存期(DFS)/无进展生存期(PFS)、危险比及相应的95% CI。如果一项研究同时报告了单变量和多变量分析的结果，则选择多变量分析的结果，因为这种方法考虑了混杂因素，更准确。根据纽卡斯尔-渥太华质量评估量表(NOS)对每项研究进行质量评估[35］．本研究不需要伦理委员会的批准。

２.４.统计分析

HR和相应的95％CI用于分析汇总数据。如果在研究中描述了这些统计变量，我们将直接在我们的分析中使用它们;否则，从图形生存图中提取数据。使用Zaplan-Meier生存曲线提取的数据使用换乘器版本4.1读取。如果使用随机效果模型 ；否则，使用固定效果模型。亚组分析和弥漫用于探索有助于异质性的因素。通过漏斗情节分析出版物偏见。所有分析都使用Stata版本12.0软件（Stata Corporation，College Station，TX，USA）进行。除非另有说明，< 0.05的值被认为具有统计学意义。

3.结果

3.1。研究特征

最初的数据库检索结果为185篇文章。筛选标题和摘要，排除摘要、会议文章、动物实验研究和报告数据不完整的研究。最终，有13篇文章分析了F-NLR评分与各种癌症患者预后之间的关系。所有收录的文章都发表到2019年6月。研究识别的流程图如图所示1．包含的文章中的患者总数为4747，每项研究的数量范围为68至1293.在所有研究中，在血液样品中检测到纤维蛋白原水平和中性粒细胞和淋巴细胞计数。十二项研究显示了OS数据和六个研究DFS / PFS数据。在中国进行了七项研究，在日本五个，以及意大利的一项研究。所有研究均报告了高F-NLR得分和预后差之间的重大关联。包含的文章的质量范围为6至7（NOS; )．所有包括研究的基本信息都在表中呈现1．

3.2。F-NLR得分和操作系统

二十次研究使用操作系统来描述F分和预后的关系。Meta分析的结果表现出中等的异质性（ ， ）;因此，我们使用随机效应模型来计算合并HR (95% CI)。meta分析结果显示，F-NLR评分高与OS差显著相关，合并HR为1.77 (95% CI, 1.51-2.08)(图2)．

３．3.F-NLR评分和DFS/PFS

六项研究还报告了DFS / PFS数据，以记录F分和预后之间的关系。我们使用了随机效果模型来计算汇集的HR（95％CI）值，基于六项研究中的透明异质性的检测（ ， )．结果表明，高F-NLR评分与差的DFS / PFS显着相关，汇集为1.63（95％CI，1.30-2.05）（图3.)．

3．4．亚组和元回归分析

鉴于各研究间存在显著异质性，我们根据肿瘤类型、发表年份、样本量、国家、分析类型、性别、平均年龄进行亚组和回归分析。亚组和元回归分析没有改变F-NLR评分在OS和DFS/PFS中的预后作用。我们注意到，根据消化系统肿瘤、发表年份(<2017)、样本量(≤390)、国家(日本)、单因素分析或性别( ）在操作系统(表2)．同样，我们在年龄(≤60岁)的分层研究中也没有发现异质性，在DFS/PFS中，样本量的分层研究也存在较小的异质性(表)3.)．

3．5．敏感性分析和发表偏倚

敏感性分析是将每个研究从组合数据集中依次删除。如图所示4，结果与总体分析没有显着差异，表明结果稳定。此外，我们使用漏斗图来使用Total OS或DFS / PFS数据评估出版物偏差。Begg的测试和Egger的测试应用于提供漏斗绘图对称的统计证据。如图所示5， Begg测试和Egger测试对于OS为0.537和0.01的DFS / PFS的值为0.06和0.047，表明存在任何类型的报告都存在出版物偏差。但是，TRIP和填充方法显示汇集的HR为OS为1.47（95％CI：1.263-1.732）和1.58（95％CI：1.187-1.916），用于DFS / PFS，进一步证实了结果不是做作的。

4.讨论

F-NLR评分基于纤维蛋白原水平、中性粒细胞和淋巴细胞计数，代表炎症反应和癌症微环境。纤维蛋白原是一种急性期反应蛋白，主要在肝脏中合成，但也可由肿瘤细胞产生[36］．特别是肿瘤细胞可以通过产生白细胞介素-6促进纤维蛋白原分泌[37］．当用炎症因素或肿瘤刺激时，活化凝血酶可以将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，其可以形成肿瘤细胞周围的稳定骨架和细胞外基质，防止免疫细胞造成肿瘤细胞[38］．此外，体内肿瘤转移在纤维蛋白原缺乏的小鼠中显著减少[39］．中性粒细胞可通过产生各种细胞因子，如肿瘤坏死因子- α、血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血管生成素、白介素等，促进肿瘤侵袭、转移和血管生成[40，41］．中性粒细胞也可以通过分泌中性粒细胞细胞外陷阱促进肿瘤细胞转移[42］．此外，中性粒细胞数量升高可阻止其他免疫细胞杀伤肿瘤细胞，浸润肿瘤的中性粒细胞水平高是胃癌预后不良的一个指标[43］．淋巴细胞在抗肿瘤免疫防御中具有重要作用，并且在抗肿瘤免疫应答方面，淋巴细胞减少可被认为是一种免疫缺乏症。淋巴细胞可以促进肿瘤细胞凋亡并产生细胞因子以抑制肿瘤细胞增殖和转移[44，45］．先前的研究报告说，淋巴细胞症与预后差有关[46］．研究证实，纤维蛋白原或NLR可以为癌症患者提供良好的预后指标。然而，纤维蛋白原或NLR单独可能对肿瘤进展产生有限的影响。F-NLR评分克服了纤维蛋白原和NLR的不利影响，有效提高了对癌症患者的预测值。

刘等。分析了1293名患有胃癌疗法手术的1293名患者。他们发现，较高的F-NLR分数与较大的肿瘤大小相关，更深的肿瘤侵袭和更多淋巴结转移，并且是独立的预后预测因子[32］．同样，Arigami等发现F-NLR评分与肿瘤浸润深度、淋巴结转移、淋巴管浸润、肿瘤大小和分期相关，是食管鳞癌的独立预后因素[22］．Wang等揭示，F-NLR 0、1、2组的5年DFS率分别为46.7%、36.4%、30.1%，上述三组的5年总生存率(OS)分别为52.0%、39.8%、32.1%。他们认为，通过亚组分析，术前F-NLR评分高的肺癌患者可能受益于辅助治疗[34］．Li等人的研究表明，在结直肠癌患者中，F-NLR评分升高与OS和DFS恶化显著相关。他们还发现，低F-NLR评分组的DFS在化疗后显著缩短，而F-NLR评分相对较高组的患者从辅助化疗中显示出轻微的OS获益[30.］．

据我们所知，本研究是第一个全面探讨F-NLR评分在各种肿瘤中的预后价值的meta分析。我们的meta分析显示，F-NLR评分高与OS较差显著相关，合并HR为1.77 (95% CI, 1.51-2.08)， DFS/PFS较差( ；95%可信区间,1.30 - -2.05)。亚组和元回归分析显示，肿瘤类型、发表年份、样本量、国家、分析类型和性别可能是OS异质性的来源，样本量和年龄可能是DFS/PFS异质性的原因。敏感性分析和填充法表明，聚合结果稳定。

我们的Meta分析有局限性。首先，所有包括的物品都来自小型样本尺寸的研究;因此，它们的结果可能有些不可靠。其次，所用研究中使用的研究方法和截止值彼此不同，这会影响F-NLR评分作为预后标志物的判断。第三，在三个国家进行了荟萃分析中包含的大多数研究，这可能会影响我们结果的可靠性。第四，我们承认，只有两个数据库引擎被用来检索数据的缺陷。第五，从生存曲线中提取HR和95％CI可能会带来轻微的误差。最后，由于缺乏所选文章的额外临床病理学参数，我们无法评估F-NLR评分与其他临床病理学参数之间的关系。

总之，我们的meta分析显示，F-NLR评分的增加与癌症患者的不良预后显著相关，F-NLR评分可以作为一种有效的预后指标。但考虑到本研究的局限性，在将F-NLR评分应用于各种癌症的预后之前，还需要进一步进行大规模、精心设计、多中心的前瞻性研究来验证我们的结果。

数据可用性

所有数据都在稿件中，可以从相应的作者获得。

利益冲突

两位作者否认存在任何利益冲突。

作者的贡献

刘荣强、郑世阳对这项工作贡献相当。

致谢

中国国家自然科学基金（No.81660158），江西省天然科学重点项目（20161ACB21017号），江西省青少年科学基金会（No.2001bab215016和20161bab215198），得到了这项工作。

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