胃类癌的最新概念

抽象的

胃癌肿瘤（GCS）是罕见的病变，代表少于10％的癌肿瘤，占所有胃肿瘤的1％。有三种不同类型的胃类致癌物质;I型包括这些肿瘤的绝大多数（70-85％）与慢性萎缩性胃炎密切相关。占5-10％的II型与Zollinger-ellison综合征有关，并且经常发生在多种内分泌肿瘤型1. III型的上下文中，最终代表胃癌的15-25％，其特征在于积极的课程。根据类别，尺寸和种族素数，GCs的最佳临床方法仍有待阐明的。虽然有关III型GCS的手术治疗的普遍协定，但I型和II型的当前选择包括简单的监测，内窥镜膜切除术，与或没有手术嗜睡术的手术切除，或者没有胃切除术。此外，Somatostatin类似物的引入可以代表另一种治疗选择。

1.介绍

神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine tumors, NETs)是内分泌系统与神经系统交界的肿瘤。它们的特征是存在分泌颗粒以及产生生物胺和多肽激素的能力。这些肿瘤起源于肾上腺髓质、垂体、甲状旁腺等内分泌腺，以及甲状腺或胰腺内的内分泌胰岛，散布于呼吸道和胃肠道内的内分泌细胞。NETs的临床行为变化很大;它们可能有功能或无功能，从生长非常缓慢的肿瘤，这是大多数，到高度侵袭性和非常恶性的肿瘤。

术语胃肠内科神经内分泌肿瘤（GEP网）占了上风，包括胃肠道（GI）神经内分泌肿瘤/类癌和胰腺内分泌肿瘤（宠物）。他们被认为是从局部胃肠杆菌茎干细胞中产生的，而不是神经嵴，如第一次所认为[1］．根据世界卫生组织(WHO) 2010年发展的肿瘤组织学分类(表1)， GEP网络分类如下:(一)低、中分化神经内分泌肿瘤(G1、G2);（b）差异化的神经内分泌肿瘤高等级（G3）[2］．

在新分类中出现了两个争论不休的术语问题。使用术语神经内分泌和肿瘤代替肿瘤(神经内分泌肿瘤- nen)。此外，分化良好(低级别和中级别)的胃肠道网被不同程度地称为类癌肿瘤。尽管可能会有支持每一个术语的论点，但必须承认，它们本质上是同义的，并被广泛理解。为了一致性，本文将使用神经内分泌肿瘤和胃类癌肿瘤。基于TNM系统的分类，并将年龄和侵袭深度考虑在内，已经为患者和临床医生提供了有意义的预后信息，但这些信息是次要的[3.，4］．

胃类癌(GCs)是相对罕见的病变，约占所有类癌肿瘤的7%，占所有胃肿瘤的不到1%。然而，有报告表明，这些病变实际上可能更常见。GCs有三种亚型，每一种亚型都有不同的病理生理机制，导致不同的临床结果，需要不同的管理[5- - - - - -7] （桌子2)．I型胃类癌(GC-I)(约占总数的70-80%)与自身免疫性慢性萎缩性胃炎相关。它们在女性中更为常见[8］．完全氧化粘膜萎缩导致患有症和内在因子缺乏。响应于持续性胰腺缺乏症，胃窦中的G细胞经历增生并分泌更多的胃泌素导致高纤维刺激血症。大约，5％的自身免疫性慢性萎缩性胃炎患者将产生胃类肿瘤[9，10.］．这些肿瘤的预后良好，5年生存率为96％，与年龄匹配的正常人群没有差异[11.］．

II型病变与胃泌素组织相关，导致Zollinger-Ellison综合征（ZES）。患者的高毒血症不受椎管细胞损失引起的，但是由于胃泌素分泌与ZES和/或多个内分泌肿瘤型1型（MEN-1）的胃泌素瘤。它们占大约5-8％的胃类致癌物质[12.］．大多数GC-II预后良好，但少数GC-II表现出更强的侵袭性，高达30%的GC-II发生转移。在ZES和MEN-1患者中，它们出现的比例高达20%。I型病变局限于胃体和胃底的粘膜，II型病变偶尔见于胃窦[13.，14.］．

III型是与正常胃泌素水平相关的散发性疾病;它具有最高的转移速率（> 50％），因此最糟糕的预后[15.］．与其他两种类型的胃癌不同，已显示在男性中具有更高的频率。它具有孤立，溃疡和深深的侵袭性病变，通常大于1-2厘米。它也可以与呈非典型的类癌综合征的呈递相关联，其中瘙痒，皮肤颤动和支气管痉挛占主导地位，因为从肠溶铬相似（ECL）细胞释放的高水平组胺。

已经描述了另一种类型的GCS，并被归类为IV型。这种极其稀有的类型来自胃的不同内分泌细胞，例如生产血清素或胃泌素的那些，并且可能具有非常侵略性的过程[16.］．

2.流行病学

人们注意到，最近全球昏迷事件的发生率明显增加是由于下列原因:胃镜检查作为筛查工具的广泛使用,同一个人的定期胃镜检查,常规习惯获得活检在上消化道内窥镜检查,具体immunohistological识别技术的应用,更大的临床关注的主题17.，18.］．质子泵抑制剂的广泛使用也可以诱导胃酸性症，从而有助于高毒血症血症。此外，遗传和分子背景的重要性仍有待阐明。

胃类癌占切除的胃息肉的0.6-2% [19.］．然而，报告的胃类癌病例从1981年的每百万0.3例增加到2000年的1.8例，2010年超过2.5例。目前尚不清楚这是发病率的真正增加还是仅仅是报告的假象。性别分布似乎也发生了动态变化，2010年报告的胃类癌中超过三分之二是女性(相比之下，所有胃肠道类癌中有51.6%是女性)，而1970年报告的女性中只有55% [20.，21.］．这可能再次反映越来越多的I型病变（在女性中更常见）现在被内窥镜检查发现，而在过去中，症状III型肿瘤的比例增加，这在男性中更常见。

3.病理生理学

I型和II型胃类癌与高胃泌素血症有关。在对食物的反应中，胃泌素由胃窦G细胞分泌，主要与位于ecl细胞膜上的胆囊收缩素(CCK)受体结合，从而触发组胺的释放。组胺随后与位于壁细胞上的H2受体结合，从而刺激酸的分泌(图)1(一)）[22.］．除了其酸促分泌特性外，胃泌素还刺激胃上皮细胞增殖，但由于胃中增殖的和假定的干细胞不表达CCK-2受体，这被认为是仅次于其他生长因子的释放，如肝素结合表皮生长因子和转化生长因子a [23.，24.］．然而，在胃癌的开发过程中，胃泌素似乎对ECL细胞产生了直接的促进促进作用（图1 (b))．在自身免疫性慢性萎缩性胃炎中，胃壁细胞无法分泌酸，随之产生的胃酸中毒导致G细胞增生和高胃泌素血症。胃泌素对ecl细胞有营养作用，ecl细胞发生增生，在某些情况下进展为GC-I。由于只有少数自身免疫性慢性萎缩性胃炎、胃酸酐和高胃泌素血症患者发生胃类癌，因此肿瘤发生需要除胃泌素外的其他因素。其他导致高胃泌素血症的情况，如迷走神经切开术和慢性质子泵抑制剂(PPI)的使用与人类胃腺类癌的发展无关。这表明，虽然高胃泌素血症是I型和II型肿瘤发生的必要前提，但其本身并不足以形成肿瘤[25.］．

因此，已经提出了一些发展胃类癌的辅助因素。这包括基因突变、生长因子、细菌感染和对底层间充质的影响(图)2)．这些因子可能会影响细胞凋亡、自噬、增殖和分化等多种途径，从而促进肿瘤的发展。在所有GC-II中，在17-73%的GC-I和25-50%的GC-III中发现了MEN-1基因位点11q13杂合度的丢失，尽管这些肿瘤在MEN-1患者中没有发生[26.］．还提出了对凋亡抑制蛋白Bcl-2的作用，并且Bcl-2的抗透露活动可能通过将过增殖Ecl细胞暴露在其他未知，致癌因素。MCL-1蛋白表达也明确增加人类高刺激蛋白酶相关的GC-I。因此，胃泌素诱导的MCL-1表达可能是促进I型GCS发育的重要机制[27.，28.］．

4.诊断

4.1。临床表现

胃癌的临床介绍通常是非特异性的，并且在常规内窥镜检查中检测到许多病变作为偶然的发现。在一系列65例胃癌患者中，通过筛选患有可怕贫血患者的19（29％）;这些患者无症状，定义具有I型病灶[29.］．胃类癌通常在内镜下表现为粘膜息肉(图)3.)．在I型和II型疾病中，多个息肉常成簇出现，而III型病变通常是孤立的。周围粘膜在宏观上可能是正常的，特别是在III型病变中，或者可能有萎缩(I型)或相关消化性溃疡(II型)的证据。尽管镜下II型病变已经在胃窦被描述过，并且散在病变可能发生在胃的任何地方。病变的组织学分析是确定的诊断工具;然而，分析明显未受影响的粘膜活检，以确定可能的背景条件，如萎缩性胃炎和评估是否存在微癌，也很有用[30.］．

除了偶然出现的症状外，一组胃类癌也会引起症状。这些症状可能是局部机械性影响的结果，也可能是神经内分泌的基础。因此，一些患者表现为腹痛、恶心或胃肠道出血，因为肿瘤的局部影响。许多III型肿瘤已被证明与伴随的血管异常有关，并伴有严重出血[31.］．有人提出，这可能是由于与肿瘤产生生长因子相关的血管生成场效应的结果。在罕见的病例中，皮肤潮红和腹泻的类癌综合征的临床特征已被描述。然而，与中肠和后肠类癌相关的“经典”类癌综合征是由5-羟色胺(5-羟色胺)介导的，而与ecl细胞肿瘤相关的综合征是“非典型”的，与5-羟色胺有关，由于多巴脱羧酶的缺乏，多巴脱羧酶负责5-羟色胺转化为5-羟色胺。非典型综合征与更强烈和延长的紫色潮红有关;四肢及上干常受影响，常可见毛细血管扩张[32.］．

4．2.实验室结果

血清Chormogranin-A（CG-A）似乎是胃癌诊断中最有用的诊断标志物，以及其余的神经内分泌肿瘤。它在许多研究中具有高于90％的敏感性（Chormogranin-B的86％和染色体蛋白-c的5％），与肿瘤负担良好，特别是在肝转移存在下，使其成为后续的有价值的标记治疗已启动[33.，34.］．在I型GCS的情况下，它比胃泌素更具特异性，其中萎缩性胃炎引起的高纤维素血症（55-85％对35-55％）[35.］．ZES的患者还显示出CG-A水平显着升高，导致胃粘膜对胃粘膜内分泌细胞的营养作用导致其分泌[36.］．与III型GCs的相关性还不是很明确。

不同研究中Cg-A的总体特异性在50-87%之间，取决于临界值。高值的Cg-A不仅见于其他肿瘤，也见于良性病变(肾功能衰竭、肝功能衰竭、萎缩性胃炎和炎性肠病)[37.］．

I型GCs与上文提到的低氯酸钠和萎缩性胃炎有关。在这种情况下，全血细胞计数和维生素B12水平是有用的初步调查。如果怀疑是恶性贫血，应测量抗体水平对抗壁细胞和内在因素。医生还应牢记，恶性贫血是一种自身免疫疾病，与其他自身免疫机制相关的疾病，如糖尿病、桥本甲状腺炎和原发性胆汁性肝硬化。

II型GCS在高毒血症和Zollinger-Ellison综合征的背景下提出。血清胃泌素和胃pH水平表明诊断。如果胃泌素> 1000ng / ml（正常值<90ng / ml）和胃液pH为<2，则ZES是一定的。如果胃泌素为100-1000ng / ml和pH <2，则在临床上下文中可以胃肾上腺瘤。梗塞和/或蛋白质膳食测试应遵循建立诊断[38.］．大约四分之一的ZES患者中存在MEN-1，因此，应测量甲状上皮素、钙、磷和催乳素水平，然后对脑垂体进行CT/MRI扫描，如果适用，对MENIN基因突变进行分子筛查。质子泵抑制剂干扰胃泌素分泌，应至少在验血前两周予以抑制。

4．3．成像模式

腹部超声和CT/MRI检查在有转移性疾病时很有用。内镜超声检查(EUS)可以提供关于大肿瘤>1 cm的确切肿瘤浸润深度和内镜切除后阳性肿瘤边缘的有用信息[39.］．生长抑素受体闪烁显像(octrescan)自20世纪90年代初开始被用于定位表达生长抑素受体的原发和转移性肿瘤。不幸的是，octrescan在早期I型和II型GC中通常是阴性的这使得它的应用有限，主要用于检测转移性疾病[40，41.］．标准的18f -氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术(PET)在评估神经内分泌肿瘤时也有一定的价值。然而11c -5-羟基色氨酸和6-[18.氟- l -二羟基苯丙氨酸(18F-dopa)等，可能是这些肿瘤中更有用的PET示踪剂。然而，PET在胃类癌中的作用尚不清楚，也没有文献支持[42.，43.］．

4.4。组织病理学

GCS的诊断准确性和正确表征不仅需要去除和最大息肉的活检，而且还需要从antrum（两个样品）和身体/眼底（四个样本）广泛取样。Chromogranin-A和Sypaptophysin的组织化学评估对于鉴定ECL细胞的增生，发育不良和恶性转化非常重要。除此之外，通过计算每10个高功率场（HPFS）的数量来计算增殖指数Ki-67的免疫组化测定和有丝分裂指数的评价，是更准确的管理计划的必要条件。

5.治疗

GCs的临床治疗方法主要取决于病变的类型和大小。GC-III的处理相当清晰，可与胃腺癌的处理相媲美，后者包括胃部分或全切除术和扩大淋巴结切除术。

I型和II型GCs的管理更有争议，因为它们具有更良性的生物行为特征。欧洲神经内分泌肿瘤协会(ENETS)共识指南最近建议，对于GC-I小于10mm的患者，年度监测是合适的(图)4）[44.］．在肿瘤的情况下，大小的肿瘤> 10mm，在最多六个息肉存在下不涉及EUS检查时的肌肉血栓，内镜切除仍然是优选的方法。在存在深层胃壁侵袭和内镜粘膜切除后的阳性边距，应进行肿瘤的手术切除[45.- - - - - -47.］．

GC-II的管理方法必须在Men-1综合征的背景下考虑，这些患者通常存在于这些患者中。内镜治疗可以是一种选择，而胃手术应该仅在高度选择的患者中进行，特别是在表现出分化不良的内分泌肿瘤的特征的组织学检查的情况下。是否建议在具有药理学可控ZES的男性1患者中推荐十二指肠 - 胰腺手术的问题，并且难以回答其他临床上明显的激素过度综合征[48.］．

最近发表了许多案例系列，倡导嗜睡术，作为I型胃癌患者胃泌素抑制的手段[49.，50.］．这些研究表明，这是一种有效的方法，以减少体积的ecl细胞增生和胃类癌。在成功的胃泌素瘤切除后，II型病变的消退证明了这种消除胃泌素分泌的策略是治疗胃泌素依赖性病变的有效方法。然而，很难预测哪些肿瘤仍然对胃泌素有反应，哪些肿瘤已经发展到这个程度，并独立于胃泌素生长。

在过去的几年里，基于它们的抑制嗜毒纤维释放的胃泌素释放的能力，已经尝试治疗生长抑素类似物（SSAS）的患者，从而减少ECL-CELL增生[51.］．ssa的使用除了可以减少胃泌素的分泌外，还可以通过抑制肠上皮化生，对增生或发育不良的ECL细胞起到抗增殖作用，降低病变进一步发展的风险。这种保守的方法与胃切除术的可能并发症无关，提供了药物诱导的ECLomas大小和数量减少的机会，这是严重消化不良症状患者通常首选的方法[52.］．然而，生长抑素类似物的成本效益是警告和胃类癌倾向于在停止后不久复发[53.］．

传统化疗可能对octrescan阴性的未分化或高度增殖肿瘤有一些作用[54.］．根据尺寸，位置和数量，肝脏转移可能适用于外科切除或射频消融。如果手术不可行，可以使用单独（平坦）或与化学治疗剂组合或使用放射性微球的栓塞。

最后，胃泌素受体拮抗剂和抗体agogastrin释放肽甚至仅开始研究I.型和II型GCS的患者的替代治疗选择。口腔胃泌素受体拮抗剂Netazibide在八种患有多种I型患者中使用的患者有一些承诺，并且预计较大的研究是找出其使用是否有理由[55.，56.］．

6.预后

gc通常被认为是良性疾病，GC-I肿瘤患者的预期寿命与一般人群相当。这三种类型的5年生存率都接近75%，从局限于局部的I型胃癌的100%到存在转移性疾病的21.2%不等。II型胃癌的预后与GC- i相似，但其总生存率与相关胃泌素瘤的病程密切相关，5年生存率为62%-75%。在III型胃癌中，肝转移的存在和范围起着主要作用，因为患者存在一个单独的小病变时，1年生存率为80%，相比之下，在大量病变或高转移负担的病例中，1年生存率为10-16% [57.］．

I型的总体死亡率几乎为0%，II型为10%，GC-III型为25-30%。累计的GC的分析监测、流行病学与最终结果(SEER)数据库从1992年到2004年表明,远处转移或地区传播明显在10% - -30%的病例在诊断时,这表明了广泛的意见关于GC肿瘤的良性行为可能需要修改(58.］．

7.结论

基于内窥镜检查的广泛使用和对该病症的众规则意识更大的病理意识，胃神经内分泌肿瘤瘤/类癌瘤的发生率显着增加。然而，它们仍被认为是罕见的肿瘤，并且由三类组成，每个类别都是不同的病理物理学机制和临床特征。I型和II型肿瘤的治疗取决于它们的大小和侵袭性，而III型肿瘤是差异差异化的神经内分泌癌和令人担忧的侵袭性手术切除。

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