补充维生素D可改善PCOS患者的代谢功能障碍:随机对照试验的系统综述和对其潜在机制的了解

抽象的

客观的．证据表明，维生素D缺乏与具有多囊卵巢综合征（PCOS）的女性中的代谢障碍相关。我们进行了该系统审查和荟萃分析，以评估维生素D补充对葡萄糖，脂质和雄激素参数的影响和PCOS妇女的妇女炎症生物标志物。方法．截至2020年3月，在Pubmed、Embase、Web of Science、Clinical Trials和Cochrane Library进行文献研究，确定相关随机对照试验(rct)。单独补充维生素D对多囊卵巢综合征女性的影响与安慰剂的使用进行了比较。该系统综述和meta分析方案在国际系统综述前瞻性注册(Prospero)中注册，编号为CRD42020157444。结果．包括824名患者的十三次随机对照试验。维生素D组对安慰剂血清FPG，空腹胰岛素，HOMA-IR和VLDL-C显着降低。维生素D补充组还显示出Quicki的显着升高。在血清甘油三酯，全C，LDL-C，HDL-C，总睾酮，DHEAS，SHBG或HS-CRP上没有看到显着影响。亚组分析表明，口服维生素D摄入量显着降低了患有维生素D缺乏的PCOS妇女血清甘油三酯和总C水平（血清维生素D< 20 ng / ml)。结论．目前的荟萃分析的发现表明，维生素D补充在葡萄糖代谢和脂质代谢上具有PCOS的妇女的良好影响，特别是在维生素D缺乏女性，但对雄激素概况或炎症状态没有显着影响。

1.介绍

多囊卵巢综合征（PCOS）是影响6-10％的生殖年龄妇女的最常见的内分泌疾病之一[1］.PCOS的主要临床表现不规则月经，多囊卵巢形态，高糖母和不孕症[2］.多囊卵巢综合征女性更容易出现代谢紊乱，包括胰岛素抵抗、血脂异常和高血压，导致长期心血管风险增加[3.］.目前，对PCOS患者的治疗包括旨在恢复月经和提供子宫内膜保护，降低雄激素水平的生命风格的干预和药物治疗，降低胰岛素抵抗[4］.由于综合症的病因和发病机制仍然模糊不清，因此该人群没有具体的治疗。PCOS的高度普及及其对妇女身心健康的负面影响，吸引了重要的公共卫生问题。

到目前为止，二甲双胍一直是患有胰岛素抵抗的PCOS患者的一线治疗，但腹痛，腹泻或头痛等相关副作用是常见的[5］.有必要为这些患者找到一种安全、经济的治疗方法。维生素D通过促进肠道对钙的吸收来促进骨骼健康[6］.它在过去十年中越来越重要的重点[7］.维生素D受体在几个生殖组织中表达，包括卵巢、子宫和胎盘[8，9］.来自人类研究的最新数据表明维生素D缺乏可能与包括PCOS的生殖障碍有关。包括十四项研究的荟萃分析，包括共2,262名妇女（1,150例PCOS / 1,162对照）报道，PCOS患者显着降低了PCOS的血清25-羟基维生素D而不是对照8］.

维生素D缺乏定义为25-羟维生素(25-OH)D血清浓度小于20 ng/ml，而维生素D缺乏发生在20 ng/ml到<30 ng/ml的水平[10.］.已经进行了许多随机对照试验(RCT)，以评估维生素D补充对维生素D缺乏或不足的多囊卵巢综合征妇女的潜在治疗效果。一些已发表的系统综述和荟萃分析表明，口服维生素D对多囊卵巢综合征患者的代谢状况总体上没有什么影响[11.- - - - - -16.］.然而，大多数文章包括非随机对照试验或联合补充试验(使用二甲双胍或其他营养素)，这可能掩盖了补充维生素D的真正效果。此外，那些发表的评论往往集中在一个特定的领域，这可能会阻碍我们全面了解维生素D补充剂的潜在有益影响。由于维生素D补充剂对血糖、脂质、雄激素和炎症的影响结果相互矛盾，我们进行了全面的系统综述和荟萃分析，重点是仅使用维生素D补充剂而不使用联合补充剂的随机对照试验和研究，以得出更令人信服的结论。

2.方法

2.1。登记

该系统综述的协议已在国际系统综述前瞻性登记册(Prospero)中注册，编号为CRD42020157444 [17.］.该系统审查和META分析过程和手稿的发展符合PRISMA指南[18.］.

2．2.文学搜索

PubMed，Embase，Science，Cochrane图书馆和临床试验中的临床试验达到3月22日至3月22日，具有以下网状物和非网状术语：“维生素D”，“维生素D3”，“维生素D2”，“Cholecalciferol“，”麦芽糖纤维醇“，”羟基齐甲嘧醇“或”辛酸“联合”多囊卵巢综合征“，”卵巢多囊疾病“，”PCOS“，”斯坦 - Leventhal综合征“，”Stein-Leventhal综合征“。还浏览了所识别的文献的参考列表以确定任何潜在的额外出版物。没有限制出版物或出版日期。

2.3。包含和排除标准

纳入标准如下:(1)随机对照试验;(2)研究对象为诊断为多囊卵巢综合征的女性;(3) PCOS是根据2003年鹿特丹标准或1990年国家儿童健康和人类发展研究所标准诊断的;(4)全文可访问;(5)比较维生素D补充剂与安慰剂治疗效果的研究。

排除标准如下:(1)研究维生素D联合二甲双胍、钙、口服避孕药等其他干预措施的效果;(2)研究维生素D对接受宫内受精(IUI)或体外受精(IVF)治疗的PCOS患者的影响;(3)不完整的数据;(4)遗传研究。

２.４.研究选择和数据提取

文学搜索分别由两名审稿人（S. G.和H. Y. J.）进行，然后筛选标题和摘要以获得资格。检索全文根据包含和排除标准进行仔细检查，以独立选择合格的试验。通过与另一位评论者（T.Y.）讨论解决争议，并达成了共识。

数据提取由S. G.和H. Y. J.两位评审员进行，提取了以下信息:第一作者姓名、发表年份、国家、PCOS诊断标准、研究人群、样本量、干预类型和时间、维生素D摄入剂量、血清维生素D水平、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素、HOMA-IR、QUICKI、血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、超敏c反应蛋白(hs-CRP)、总睾酮(total睾酮)、性激素结合球蛋白(SHBG)、硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate)。任何差异都通过与另一位审稿人(t.y.)的讨论得到解决。如果信息不完整，则联系作者获取相关数据。

2.5。质量评估

采用Cochrane偏倚风险评估工具对随机化、隐瞒分配、参与者盲法、人员和结果评估、不完全结果、选择性报告等偏倚进行评估。每项研究的风险偏倚分为低、不清楚和高。任何争议都以协商一致的方式解决。

2.6。统计分析

采用Cochrane Collaboration提供的Revman V.5.3进行统计合成和亚组分析。测量数据以均数差和标准差表示。在测量单位相同的情况下，采用逆方差法的95%置信区间均值差(MD);否则，采用标准均值差(SMD)。通过Cochran’s Q检验和I-squared估计各研究之间的异质性。 和 表示统计学异质性。当异质性显著时，采用meta分析的随机效应模型。通过漏斗图评估发表偏倚。

结果

3.1。文学搜索

在线数据库搜索结果显示有329篇文章。删除147篇重复文章后，通过筛选标题和摘要，筛选出182篇文章，然后对其余61篇文章进行仔细审查。无结果的研究(N = 3), study population (N = 3), and types of intervention (N= 32:同时使用二甲双胍，N = 5; concomitant OCP use,N = 1; concomitant other nutrients use,N = 26) not accordant with the inclusion criteria, studies without control group (N= 3)，资料不完整的研究(N = 1), and studies without full text (N= 6)被排除。最后，根据纳入和排除标准筛选出13个rct。详细选择研究的流程图如图所示1．

３．２．纳入随机对照试验的特点

这些论文于2012年至2019年出版，并在伊朗进行了[19.- - - - - -26)、印度(27),奥地利28]，委内瑞拉[29]，联合王国[30.，以及美国[31]包括18-40岁的PCOS共有824名妇女，干预持续时间为8周，12周或24周。维生素D的剂量从2000 IU /周到50,000 IU /周不同。在表中概述了荟萃分析中的试验的基本特征1．纳入试验的总体风险估计较低。纳入试验的质量评价如图所示2．

３．３．血清维生素D水平

12项研究报告补充后血清维生素D水平的显着增加。干预组中的25（OH）D的基线血清水平范围为3.5±4.2ng / ml至19.55±6.73ng / ml，表明选择有PCOS的患者大多是维生素D缺乏。从13项研究中提取的数据组合显示了维生素D治疗组的25（OH）D浓度的显着增加（MD：16.19 ng / ml，95％CI：13.30,19.09）（图3.）.

3．4．葡萄糖代谢生物标记

评估了9项研究的FPG水平。Meta分析显示维生素D补充后PCOS患者的血清FPG水平显着降低（SMD：-0.34,95％CI：-0.61，-0.07）（图4（a））.研究之间的异质性很高（ ， ）.维生素D制剂的形式是异质性的来源之一，去除添加骨化三醇的试验可以消除异质性(Bonakdaran et al.) [26］.对FPG水平的有益效果变得更加明显，考虑摄入量（逐周进入，SMD：-0.50,95％CI：-0.83，-0.18）（图4 (b)）并且与PCOS患者的基线维生素D缺乏的程度无关（维生素D < 20 ng/ml, SMD: −0.33, 95% CI: −0.68, 0.01; vitaminD< 30 ng / ml, SMD:−0.35,95%置信区间CI: 0.88−0.17)(图4 (c)）补充剂量（低剂量，SMD：-0.27,95％CI：-0.62,0.07;高剂量，SMD：-0.49,95％CI：-1.07,0.08）（图4 (d)）.

共有10项研究评估了PCOS女性胰岛素抵抗指标，其中7项研究报道了空腹胰岛素浓度，10项研究报道了HOMA-IR, 6项研究评估了QUICKI。我们发现血清空腹胰岛素水平显著下降(SMD:−0.43,95% CI:−0.67，−0.18)(图5(一个))和HOMA-IR (SMD:−0.25,95% CI:−0.47，−0.02)(图5 (b)）.同时，QUICKI也显著增加(SMD: 0.52, 95% CI: 0.11, 0.92)(图5（c））.为了进一步评估维生素D缺乏在基线的缺陷程度的潜在影响以及摄入间隔对观察到的效果，进行亚组分析，并揭示了维生素D补充在具有基线血清维生素的PCOS中的妇女中的胰岛素抗性有效D< 20 ng/ml(空腹胰岛素，SMD:−0.40,95% CI:−0.69，−0.10;数字S1（a））（HOMA-IR，SMD：-0.25,95％CI：-0.47，-0.02;图S1（b））（Quicki，SMD：0.52,95％CI：0.11,0.92;图S1 (c)）.此外，效果与进气间隔有关。每日维生素D口服摄入量被发现在降低HOMA-IR（SMD：-0.46,95％CI：-0.72，-0.20;图中S1 (d)）和禁食胰岛素水平（SMD：-0.44,95％CI：-0.85，-0.04;图S1（e））.同时，每周补充也导致禁食胰岛素水平显着降低（SMD：-0.56,95％CI：-0.87，-0.26;图S1（e））但对Quicki没有影响（SMD：-0.53,95％CI：-0.04,111;图S1 (f)）.当考虑补充剂量时，低剂量补充(<50,000 IU/周)可改善空腹胰岛素水平(SMD:−0.39,95%CI:−0.68，−0.11;数字S1（g）），Quicki（SMD：0.61,95％CI：0.18,1.03;图S1（h）)和HOMA-IR (SMD:−0.33,95%CI:−0.63，−0.02;数字S1（i））在PCOS的患者中。除了Quicki之外，研究中的异质性低于外部指数（ ， ）.当研究人群被血清维生素D浓度分层时，异质性变低。

3.5。脂质代谢生物标志物

共有8项试验被纳入评估维生素D补充对血脂的影响，所有试验均报告了血清甘油三酯水平。在这些研究中，7项试验报告了血清总c和HDL-C浓度，6项试验报告了LDL-C结果，3项试验检测了血清LDL-C水平。补充维生素D的总体效果显著降低了血清VLDL-C水平(MD:−3.83 mg/dl, 95% CI:−7.34,0.32;数字6 (c))，但不影响血清总c浓度(SMD:−0.18,95% CI:−0.44,0.09;数字6（a）），LDL-C（SMD：-0.23,95％CI：-0.60,0.14;图6（b）），HDL-C（SMD：0.15,95％CI：-0.03,0.33;图6（d）)，或甘油三酯(SMD:−0.23,95% CI:−0.50,0.03;数字6（e））.我们还检查了研究人群，进气间隔和补充剂量是否参与维生素D对脂质代谢参数的影响。我们发现维生素D补充剂还原甘油三酯（SMD：-0.40,95％CI：-0.60，-0.21;图6（f））和总-C（SMD：-0.36,95％CI：-0.60，-0.12;图6 (g)）显着的维生素D缺乏患者组。给药间隔与血清甘油三酯的减少有关（摄入日，SMD：-0.46,95％CI：-0.81，-0.10;图6 (h)）但对Total-C水平没有影响（逐周摄入：0.04,95％CI：-0.20,0.28;摄入日，SMD：-0.35,95％CI：-0.88,0.17;图6(我)）.同样，低剂量维生素D补充(<50,000 IU/周)或高剂量(>50,000 IU/周)与甘油三酯的显著变化没有关联(低剂量，SMD:−0.21,95% CI:−0.54,0.12;高剂量，SMD:−0.30,95% CI:−0.79,0.18;数字6（j）），Total-C（低剂量，SMD：-0.18,95％CI：-0.54,0.18;高剂量，SMD：-0.15,95％CI：-0.54,0.24;图6（k）或LDL-C(低剂量，SMD:−0.37,95%CI:−0.80,0.06;高剂量，SMD: 0.06, 95%CI:−0.33,0.46;数字6（l）)的水平。当甘油三酯( ， ），total-C ( ， ），和ldl-c（ ， ）合并。亚组分析发现，异质性因维生素D水平的PCOS和样品大小的差异引起的。

3.6。雄激素和炎症概况

总共有7项研究报告了血清雄激素，其中5项研究有总睾酮浓度的结果，5项试验有DHEAS的数据，4项试验检测了血清SHBG水平。meta分析结果显示，补充维生素D对多囊卵巢综合征女性的总睾酮没有显著影响(SMD: - 0.18, 95% CI: - 0.37, 0.02;数字7(一))、dheas (smd:−0.02,95% ci:−0.27,0.22;数字7（b）)和SHBG (SMD: 0.37, 95% CI:−0.39,1.13;数字7（c））.此外，有四项研究评估了对hs-CRP的影响，我们的荟萃分析结果显示，补充维生素D显著降低了血清hs-CRP浓度(SMD:−0.28,95%CI:−0.62,0.06;数字7 (d)）.

3.7。发表偏倚

血清维生素D浓度的漏斗曲线表明缺乏关于维生素D补充的负面影响的报告的风险。其余索引的漏斗图显示出没有显着的出版物偏见。然而，对于每个结果，Meta分析的研究数量小于10，这可能太小，无法通过漏斗图来确定公开偏压（图8(一)-8（n）。

4。讨论

已经涉及维生素D补充对PCOS妇女代谢生物标志物的影响的几种荟萃分析，表明可变有益效果，但结果仍然相互矛盾。此外，非RCT和COSUPPLINCENTIONATION的数据在这些评论中组合了。鉴于关于该主题的RCT数量越来越多，我们对RCT的目前的荟萃分析，重点是维生素D摄入的影响与安慰剂相比，与安慰剂相比，达到更加令人信服的结论。我们的荟萃分析结果显示，维生素D口服摄入单独改善胰岛素抵抗参数，并降低PCOS患者炎症。此外，亚组分析表明，维生素D缺乏群体中还改善了脂质代谢。在血清雄激素水平或炎症状态下没有发现任何效果。

维生素D缺乏在PCOS的女性中非常普遍。最近的横截面研究证明，与肥沃的对照相比，PCOS的女性中存在显着降低的维生素D水平（平均25（OH）D 64.5 Nmol / L，49.0 Nmol / L，REAC。）;同时，较高的HOMA-IR和脂质异常与缺乏维生素D水平相关[32］.内分泌学会指南推荐的维生素D补充剂量是50,000国际单位，每周一次，持续八周[33］.在我们的meta分析中，大多数PCOS患者维生素D水平不足(<30 ng/ml)。补充维生素D后，PCOS患者血清25(OH)D浓度显著升高，平均差异为16.19 ng/ml (95% CI: 13.30, 19.09)。这种反应的异质性很高(我²= 95%, ）.

来自荟萃分析的证据表明，除了提高胰岛素抵抗力外，维生素D补充剂还导致降低血液空腹葡萄糖水平，如血清禁食胰岛素和HOMA-IR的显着降低，随着Quicki的略微增加。我们的Meta分析结果与其他研究人员的早期分析相反。薛等人。[11.和Fang等[12.未能发现补充维生素D对多囊卵巢综合征女性葡萄糖代谢的积极作用。此外，在最近的荟萃分析中，发现维生素D补充剂只有在与其他营养物质共同补充时才会显著影响血糖和HOMA-IR [16.］.有几个原因可能是潜在的这些差异。首先，Lagowska等人的Meta分析。掺入了RCT研究，包括除了维生素D之外，除了维生素D之外，还包括不同种类的微量营养素的各种干预手段，这可以解释更可变的治疗效果[16.］.其次，之前的荟萃分析并没有排除使用二甲双胍和OCPs等常用药物治疗多囊卵巢综合征的研究[12.，13.，16.］.使用这种药物已知改善安慰剂对照组中的胰岛素抗性可能会降低观察到的维生素D干预的影响。第三，先前的Meta分析也包括在研究之前的许多单臂[11.]，这可能使汇总结果不那么强大。为了进一步研究口服维生素D管理的最佳方式，我们进行了亚组分析，揭示每日摄入量可以减少血清葡萄糖和胰岛素水平，而低剂量摄入可以缓解胰岛素抵抗条件。维生素D对葡萄糖代谢作用的潜在机制可能是基因组和非元素效应的结果。增加25（OH）D增强VDR信号有助于胰腺β- 通过BRD7 / PBAF路径恢复函数[34］.1,25（OH）2D-VDR复合物与胰岛素受体的维生素D响应元件改善胰岛素反应的维生素D响应元件改善葡萄糖转运的胰岛素反应性，抑制促进促炎细胞因子的释放，据信IR [34］.此外，它对细胞外和细胞内钙调节的影响对于调节靶组织中的葡萄糖运输是至关重要的[35］.

值得注意的是，在我们的荟萃分析中，缺乏维生素D的PCOS患者血清甘油三酯、总c和VLDL-C浓度显著下降。这一发现与Xue等在meta分析中观察到的血清甘油三酯水平显著提高相一致[11.］.然而，在薛的文章中，使用低剂量维生素D补充（<50,000 IU /周）而不是高剂量来观察到这种效果。然而，在我们的研究中，亚组分析表明，低剂量的维生素D补充对甘油三酯或全C水平没有影响，这意味着高剂量维生素D摄入可能更有利于脂质代谢。一种澄清的机制，可以解释维生素D对脂质代谢的有益作用的是，肝细胞内钙的增加导致微粒体甘油三酯转移蛋白的刺激，这参与VLDL的形成和分泌，导致血清循环水平降低总计[25］.此外，在一项随机对照试验中，血清VEGF水平和TGF-βPCOS患者补充维生素D可显著降低1 /可溶性内啡肽(sENG)的比例[31，36］.VEGF、TGF-下降β1：Seng比率与PCOS组中的甘油三酯减少相关。增加循环tgf-β1与包括肥胖在内的各种心脏代谢疾病有关[37]， 糖尿病 [38]和冠状动脉疾病[39］.有研究表明，胰岛素、LH和雄激素水平升高会增加VEGF的浓度，导致卵巢血管异常增多，可能加剧无排卵和生育能力低下。TGF -β1上调VEGF的分泌，由此产生的血管生成不平衡可能在PCO的女性中代谢综合征和心血管疾病的发展中发挥作用[40］.

在本次meta分析中，我们没有发现血清总睾酮、DHEAS或SHBG水平有任何改善。Azadi-Yazdi等人在meta分析中也报告了类似的发现。[14.］.在他们的研究中，血清睾酮浓度的显著下降仅在单组研究前后发现，但在高质量的随机对照试验中没有发现。同时，在目前的meta分析中，我们发现补充维生素D后，血清hs-CRP水平没有明显变化。之前，Akbari等人进行的荟萃分析[15.]报道了补充维生素D可改善多囊卵巢综合征女性hs-CRP，但在本文中，在纳入了三个检验维生素D和其他营养的抗炎作用的试验后，这种显著下降是明显的。我们的荟萃分析表明，单独补充维生素D并不影响多囊卵巢综合征女性患者hs-CRP水平。

我们的元分析有几个优点。它包括全面的随机对照试验研究和严格纳入高质量的研究，其中仅给予维生素D干预。这样就可以更集中地分析维生素D对多囊卵巢综合征的影响。我们的工作也有一些局限性。不同种族/民族和年龄的研究之间存在相当大的异质性。此外，维生素D基线状态、维生素D剂量、维生素D的配方和治疗时间在不同的研究之间存在差异，这是另一个混杂的来源。此外，大多数试验是在伊朗进行的，那里的妇女被衣服覆盖，因此阳光照射较少，所以补充维生素D的好处是否可以推广到世界各地的多囊卵巢综合征妇女仍然是一个问题。此外，考虑到高质量rct数量有限，样本量小，本meta分析的结论应谨慎外推。然而，作为一种廉价和安全的治疗选择，维生素D补充可用于缺乏维生素D的多囊卵巢综合征妇女。我们的研究可能揭示了这些发现的益处背后的潜在机制，即维生素D缺乏可能是代谢紊乱的协决定因素。 Taken together, vitamin D supplementation appears to influence several aspects of clinical features present in women with PCOS (Figure9）.

5.结论

我们的系统综述表明，维生素D补充的口服摄入量减弱了胰岛素抵抗和高脂血症，但在具有维生素D缺乏的PCOS中的女性中的雌激素或炎症标志物。几种潜在机制可能是对维生素D对PCOS临床特征的这些有益作用，并且需要进一步的研究来探讨维生素D在这种代谢障碍的不同途径中的复杂作用。

数据可用性

该研究中使用的数据可根据要求提供对应作者。

的利益冲突

作者报告没有与这项工作相关的利益冲突。

致谢

作者感谢王阳教授对统计方法的指导。国家自然科学基金项目(no . 81471520);北京市自然科学基金项目(no . 7182054);北京市新星计划多学科合作项目(no . Z191100001119015)。

补充材料

补充图S1：（a）患有维生素D缺乏或不足的PCOS妇女空腹胰岛素水平的林曲线;（b）患有维生素D缺乏或不足的PCOS中的HOMA-IR森林情节;（c）患有维生素D缺乏或不足的PCOS妇女的森林情节;（d）HOMA-IR在妇女的森林情节，PCOS在一天，周，两周和20天内补充;（e）森林植物在妇女中患有PCOS的妇女，一周，两周和20天;（f）乘坐PCOS的女性森林情节，逐周，两周和20天补充;（g）含有低剂量维生素D或高剂量维生素D的PCOS妇女胰岛素水平的森林图。（h）粉底林素，用PCOS补充有低剂量的低剂量维生素D;（i）PCOS患有低剂量或高剂量维生素D的PCOS的森林图。（补充材料）

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