) and CKD (). Conclusion. CKD is often silent until symptomatic uremia during the advanced stages of the disease. The newly identified haplotype will help recognize patients at risk for a rapid progression of CKD to ESRD. Accurate detection and mapping of the genetic variants facilitates improved risk stratification and development of improved and targeted therapeutic management for CKD."> 沙特患者末期肾病进展的新型单倍型指示 - 188bet体育t,188bet投注网站,188d博金宝官网
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国际肾病学报
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国际肾病学报/2019/文章

研究文章|开放访问

体积 2019 |文章的ID 1095215 | https://doi.org/10.1155/2019/1095215

Cyril Cyrus，Shahanas Chathoth，Chittibabu Vatte，Nafie Alrubaish，Othman Almuhanna，J. Francis Borgio，Samir Al-Mueilo，Fahd Al Muhanna，Amein K. Al Ali， ＂沙特患者末期肾病进展的新型单倍型指示"，国际肾病学报， 卷。2019， 文章的ID1095215， 6 页面， 2019． https://doi.org/10.1155/2019/1095215

沙特患者末期肾病进展的新型单倍型指示

Cyril Cyrus.，1 砂纳斯查谢，1 Chittibabu vatte.，1 Nafie artubaish.，2 Othman Almuhanna，2 j·弗朗西斯Borgio，3. Samir Al-Mueilo，2 法赫德Al Muhanna，2 和 Amein K. Al Ali1

1伊米姆·阿卜杜勒·班德大学医学院生物化学系，沙特阿拉伯达曼

2沙特阿拉伯，Al-Khobar，伊玛目Abdulrahman Bin Faisal大学，大学法赫德国王医院内科

3.研究和医疗咨询研究所，伊玛·阿卜杜勒拉赫曼大学，达曼，沙特阿拉伯

学术编辑：Anil K. Agarwal.
已收到 2019年4月29日(
修改 2019年7月16日
接受 2019年7月17日
发表 2019年8月22日

抽象的

背景．末期肾病（ESRD）是高血压肾粥样硬化和慢性肾小球疾病的结果，与高发病率和死亡率有关。在疾病的表现中具有强烈遗传症，肾病遗传易感性，包括局灶性节段性肾小球粥样硬化和动脉粥样硬化。最近的遗传学研究检测了可改变的危险因素，这有助于肾病，这提供了对进步性肾病的深入了解。单核苷酸多态性在附近shroom3.CST3,SLC7A9， 和myh9.基因已与发展CKD和ESRD的风险增加有关。方法．共有160名CKD患者和189名沙特支产病毒科目参与了该研究。八种多态性（SHROOM3 -RS9992101，RS17319721;SLC7A9-RS4805834;myh9.-RS4821480，RS4821481，RS2032487，RS3752462;CST3-RS13038305）使用Taqman测定进行基因分型，并且使用Haploview 4.2软件进行单倍型分析。结果．单倍型分析显示新型单倍型”E6“-gttt与ESRD的风险增加显着相关（ ）和ckd（ ）。结论．CKD往往沉默直到疾病的晚期患者症状尿毒症。新鉴定的单倍型将有助于识别患者在患有CKD到ESRD的快速进展的风险。遗传变体的准确检测和映射有助于改善CKD改善和有针对性治疗管理的风险分层和发育。

1.介绍

终末期肾病(ESRD)通常由高血压性肾硬化症和慢性肾小球疾病引起[1]虽然营养粥样硬化和高血压之间的致病联系尚未建立[2］．研究审查了有助于CKD的可修改的风险因素。但是，在疾病的表现中存在强烈的遗传症[3.，4]，绝大多数患有合并症病症的个体，如高血压或糖尿病[5，6］．

由于基因组协会研究（GWAS）的出现，已经确定了许多与普通人类疾病相关的新鹿型[7]，包括CKD [3.，8- - - - - -10.］．Shroom家族成员3中的遗传多态性（shroom3.)已通过GWAS鉴定为CKD易感位点。shroom3.是上皮细胞安排和平面重塑的调节因子[11.，有助于肾小球滤过屏障的完整性[12.］．许多研究表明shroom3.通过估计的GFR（EGFR）在哺乳动物肾发育和人肾病中起着重要作用。其中一个CKD相关的shroom3.变异，RS17319721已被证明对CIS-表达和肾同种异体移植纤维化进行影响[13.］．溶质携带者家族7-成员9的遗传多态性(SLC7A9)基因，肾近端小管细胞中的氨基酸转运蛋白，导致囊尿尿[14.]，显示与GFR有关[3.，15.]，并已被鉴定为欧洲祖先患者的危险因素[8］．胱抑素C的变体C（CST3.）已被证明会影响EGFR和肾病的影响[16.］．myosin重链9中的多态性9（myh9.）染色体22上的基因已被证明与局灶性节段性肾小球静脉曲张（FSG），艾滋病毒相关的肾病CKD的风险相关，所述肾病肾脏疾病，高血压相关的ESRD和ESRD的非脂肪病因术[17.- - - - - -20.］．的myh9.危险多态性在非洲裔美国人群中很常见，占所有ESRD的约40-45％，70％的非债权人ESRD [21.］．

美国肾脏数据系统2016 [22.[报告，ESRD的患病率为2,067％百万，该国发生了370 /百万/年。儿科肾病等遗传支撑，如先天性和婴儿肾病综合征，在沙特阿拉伯（KSA）的王国比西方世界显着更高[23.］．夏普尔德的普遍存在过去几十年的迅速增加，导致欧洲和美国人民群体所见的速度超过了那些[24.］．KSA中CKD的发病率和患病率估计约为172万，等于约6％的人口。在这些中，只有7.1％意识到他们的疾病状况，这种不明显往往会导致这些患者的较差的结果[25.］．此外，CKD患者发展为ESRD的比例每年急剧增加，每年有2.21%的死亡[24.］．成人ESRD患者糖尿病肾病的患病率为42.5％，死亡率为18.6％，而非奶粉患者的6.9％。虽然民族被认为在CKD遗传学中发挥着大作用，但很少有既定的CKD协会的基因分型研究已经在沙特阿拉伯和周边地区进行了迄今为止。我们之前的研究[26.]突出了这四个遗传区域的八个SNP的关联，并提出了一种使用FGF23，维生素D预测CKD的统计学显着的方法3.水平，和myh9.基因型(26.］．单倍型代表沿着单个染色体的遗传决定簇的组合，其被保存完好或通过重组随时间分离。单倍型通常用于研究，以鉴定疾病赋予疾病基因或基因座。目前，遗传关联研究的利用很多兴趣，这些研究具有比赋予赋予中等风险的常见疾病的敏感性或基于基于敏感性遗迹的联系或家庭的研究。27.］．在这里，我们介绍了这些SNP的单倍型协会在160个沙特CKD和189个非CKD受试者到KSA朝着CKD进展风险评估。

2.材料和方法

2.1。学习人口

该研究包括160名沙特CKD患者向大学公主医院的肾脏科学部报告，Al Khobar。由于沙特人口中CKD的高普及率，因此案例和控制的严格纳入标准遵循。患者患有任何磷酸盐浪费疾病的患者，包括肿瘤诱导的骨科（TIO），X键次磷缺血血症（XLH），常染色体显性次磷磷酸佝偻病（ADHR）和未经治疗的原发性甲状腺功能亢进，以及接受肾置换疗法的患者学习。控制组成于189个沙特原产地的健康科目，没有肾病的证据（分别在男性和女性中的血清肌酐<1.4和<1.2 mg / dl）。本研究经奥马姆阿卜杜勒拉赫曼班福萨大学伦理委员会批准，并根据赫尔辛基宣言进行。从所有参与者获得签署的书面知情同意书。

2.2。基因分型测定

根据制造商的说明，使用QIAamp DNA Mini Kit (Qiagen, USA)从349人的血液中分离DNA。采用ABI TaqMan SNP基因分型技术对160例CKD患者和189例对照组进行基因分型分析。等位基因特异性TaqMan®PCR技术是一种高灵敏度的检测方法，使用ABI 7500 Fast real-time PCR进行检测。从已发表的文章中选择的疾病相关snp，即rs9992101, rs17319721 (shroom3.), rs4805834 (SLC7A9），RS4821480，RS4821481，RS2032487，RS3752462（myh9.)和rs13038305 (CST3.），包括在内。额外的100例冠状动脉疾病患者的高血压患者进行了基因分型myh9.（RS4821480，RS4821481，RS2032487和RS3752462）SNP。

2.3。e单倍型

myh9.跨越12-23内含子的单倍型被4个标记SNP重建。单倍型包括四个SNP基因座myh9.rs4821480（t / g），RS4821481（T / C），RS2032487（C / T）和RS3752462（C / T）中的基因。4个SNP是基因分型，并且使用HaploView 4.2软件测定单倍型嵌段，该软件基于通过EM算法的分区连接方法将单倍型分配成染色体特定块[28.］．为了通过估计连锁不平衡(LD)来识别8个SNPs的非随机关联，使用标准D-prime方法计算每对SNPs。进一步将患者群体分为CKD (eGFR > 15)和ESRD (eGFR < 15)队列，以评估单倍型变异的重要性。

2.4。统计分析

SPSS版本19（芝加哥，伊利诺伊州）用于完成统计分析。突变状态被归类为正面或负面的定性。测试基因型频率在对照受试者中进行硬质 - Weinberg平衡。

3.结果

本研究研究了160例CKD病例，其中85例为男性，75例是女性，平均年龄为47.68±17.27岁。研究参与者的基线特征如补充表所示1．

塔克曼遗传变体分析RS9992101，RS17319721（shroom3.), rs4805834 (SLC7A9)、rs4821480、rs4821481、rs2032487、rs3752462 (myh9.)和rs13038305 (CST3.）进行所有样品进行。对照组与所有SNP的Hardy-Weinberg均衡一致。在我们之前的研究中报道了分析的基因型多态性的分布[26.］．

HaploView分析结果在图中表示1．桌子1和2表示各种频率myh9.E和shroom3.单倍型及其关联。一种新的单倍型“E6”-GTTT被揭示与患者队列有关（ ），分层CKD队列（ ），和eSRD队列（ ）。常见单体型GTTC (E4) ( ）也被发现与CKD相关(表1）。进一步分层，发现E6单倍型与ESRD强烈相关（ ）在ESRD vs. control和CKD vs. ESRD ( ）分析。

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（F）
图1
联动不平衡（LD）分析。两者之间的LD图案蘑菇四myh9.CKD患者与对照组的SNPs。snp之间的两两相关测量为r 2并在每颗钻石中显示(×100)。坐标是根据NCBI构建dbSNP 144 (r107)。(a)控制vs.患者。(b) CKD vs. ESRD。(c)控制vs CKD。(d)控制vs ESRD。(e)控制与CAD。(f) ESRD与CAD。
团体 单倍型 频率 Chi Square. 价值
对照与患者 TTTC 0.43 1.075. 0.2998
TTTT. 0.27 1.461 0.2268
GCCT. 0．23 0.339 0.5603
GTTC 0.03 10.979 9×10−4
TCCT. ０．０２ 0 0.9923
GTTT 0．01 4.663 0.0308
TTT. 0.7 5.295 0.0214
GCC. 0．24 0.391 0.532
GTT 0.04 15.934 6.6×10−5
TCC. ０．０２ 0 0.9896.
控制与CKD. TTTC 0.43 1.718 0.19
TTTT. 0.28 1.625 0.2024
GCCT. 0．24 2.613 0.106
GTTC ０．０２ 9.492 0.0021
TCCT. ０．０２ 0.07 0.7919
TTT. 0.7 7.108 0.0077
GCC. 0.25 2.584 0.1079
GTT 0.03 10.934 9×10−4
TCC. ０．０２ 0.067 0.7954
CAD与ESRD. TTTC 0.418 0.009 0.9256.
TTTT. 0.269 3.632 0.0567
GCCT. 0.228 0.551 0.4581
GTTC 0.038 8.051 0.0045
GTTT 0.028 6.615 0.0101
TCCT. 0.015 0.46 0.4975
控制与Esrd. TTTC 0.44 0.294 0.5876
TTTT. 0.27 2.968 0.0849
GCCT. 0.22 0.084 0.7723
GTTC 0.03 15.431 8.6×10−5
TCCT. ０．０２ 0.022 0.8828
GTTT ０．０２ 14.495 1×10−4
TTT. 0.71 5.181 0.0228
GCC. 0.22 ０．０６ 0.8066.
GTT 0．05 30.498 3.34×10−5
TCC. ０．０２ 0.021 0.8838
ESRD CKD和 TTTC 0.4 0.517 0.4723
GCCT. 0.25 2.542 0.1108
TTTT. 0．23 0.26 0.6104
GTTC ０．０６ 0.494 0.4821
GTTT 0.03 4.217 0.04
TCCT. ０．０２ 0.008 0.9302
TTT. 0.63 0.082 0.7747
GCC. 0.26 2.442 0.1181
GTT 0.09 3.329 0.0681
TCC. ０．０２ 0.007 0.9338
CAD VS.控制 TTTC 0.436 0.533 0.4656
TTTT. 0.298 0.214 0.644
GCCT. 0.228 0.369 0.5435
TCCT. 0.018 0.933 0.3342
GTTC 0.011 0.154 0.6946
表格1
频率myh9.E单倍型比较分层组，如CKD，ESRD和CAD。
团体 单倍型 频率 Chi Square. 价值
对照与患者 GG 0.69 0.507 0.4765
AA 0．24 1.525 0.2168
遗传算法 0.04 0.035 0.8512
AG) 0.03 1.91 0.1669
控制与CKD. GG 0.69 0.563 0.4531
AA 0．24 2.098 0.1475
遗传算法 0.04 0.002 0.963
AG) 0.03 2.383 0.1227
控制与Esrd. GG 0.69 0.824 0.3639
AA 0．23 0.155 0.6939
遗传算法 0．05 1.998 0.1575
AG) 0.04 0.052 0.8203.
ESRD CKD和 GG 0.66 0.014 0.9052
AA 0.27 0.807 0.369
遗传算法 0．05 1.49 0.2222
AG) ０．０２ 1.514 0.2186
表2.
频率shroom3.比较CKD、ESRD和对照组患者的单倍型。

为了验证新的E6单倍型，额外的100名高血压患者是基因分型myh9.（RS4821480，RS4821481，RS2032487和RS3752462）SNP。单倍型分析显示，新的单倍型在CAD患者中是微不足道的。此外，仍然发现新的E6单倍型明显相关（ ）当ESRD与CAD Cohort进行比较时（表1）。

4。讨论

CKD正在全球成为一个重要的健康问题，以及发病率和死亡率的主要原因。CKD的重要标志的遗传搜索对于识别有风险的个人对ESRD有风险至关重要。已显示许多基因与CKD相关。shroom3.，上皮细胞布置的调节剂有助于肾小球过滤屏障完整性，CST3.它参与肌酐和胱抑素的合成，与多种肾脏相关性状密切相关。的SLC7A9显示在肾近端小管细胞中表达的基因与肾功能，肌酐和EGFR的标志物强烈相关。myh9.基因编码蛋白质，其在肾小球大织物中表达[26.］．

myh9.基因突变导致肾炎与埃普斯坦和Fechtner综合征的不同程度21.］．myh9.单核苷酸多态性和单倍型与T2D和非T2D肾病、狼疮肾炎、高血压肾病和FSGS的风险相关[17.，18.，20.，29.- - - - - -32.］．本研究的单倍型分析表明了更多的组合重要性myh9.而不是snp。Oleksyk等人[33.据报道，E1单倍型myh9.基因地区，在撒哈拉以南非洲突出，通过通过通过对肾炎通过沉积阴压功能而不是通过免疫机制来激活肾炎，通过激活肾炎和蛋白尿，可能参与开发CKD的风险。在本研究中，E1（GCCT）单倍型缺乏对CKD或ESRD的任何关联，对Colares等人的研究结果矛盾。[34.］．罕见的E5（GCTC）是携带RS4821481的唯一其他单倍型，其仅在人类基因组多样性项目种群中注意到，Mandenka的频率为0.02，西非族裔族，巴勒斯坦人为0.01 [33.］．Kopp等人。[18.]报道了E2单倍型在欧洲、中东、南亚和中亚人群中突出，对肾脏疾病具有保护作用，Tavira等[35.]报道了西班牙队列中相同的保护作用。E2（TTTC）和E3（TTTT）单倍型缺乏本研究中的关联。有趣的是，本研究的单倍型频率与其他人口报告的那些分歧[33.］．发现E4和E6单倍型分别与CKD和ESRD的风险增加显着相关。即使在分层组中，ESRD（EGFR <15 ml / min / 1.73米2）和CKD（EGFR> 15毫升/分钟/ 1.73米2），E4（GTTC）与CKD的风险增加有关，但新型单倍型GTTT（ ）被发现只与ESRD相关联。

SNPS RS9992101和RS17319721位于shroom3.染色体4Q21上的基因与CKD密切相关[8]，前者与rs17319721处于高连锁不平衡(LD)。rs17319721 (A)等位基因与增加有关shroom3.因此与肾小球滤过率增加有关，从而增加CKD的风险[3.］．在本研究中，这些snp及其单倍型均与CKD风险无关。

结论

慢性肾病通常是无声的，直到疾病的晚期。因此，许多人直到发现有症状的尿毒症才意识到，他们开始患有肾病。新发现的单倍型将有助于识别CKD向ESRD快速进展的风险患者。这项研究将进一步了解肾脏功能的生物学机制，通过识别可能影响代谢肾功能的基因座。

数据可用性

本研究中使用和/或分析的数据集可从通讯作者处获得。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

我们感谢达曼大学科学研究的院长（对Cyril Cyrus博士，授予No.201115和IRB＃IRB-2014-08-046）和Zhedulaziz城市科技（KACST）（Grant No。12-Med2799-46）为资金。我们还感谢Geoffrey James Tam Moro先生和Mohammed Hassan Alshamlan先生为其技术和行政支持。

补充材料

补充表1：总研究人口的基线特征和分支机方向分布。（补充材料）

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