评估肾同种异体移植排斥评估的变异：全国肾脏实践评估

抽象的

背景．早期检测和治疗同种异体移植排斥的临床效用是良好的。尽管通过护理方案的标准调用频繁进行检测，但估计五年的肾同种异体移植物存活率估计低至71％。在此，我们通过美国的董事会认证的肾病学家提供给肾同种异体移植受者的后移植治疗。方法．我们在175名实践肾病学家的代表性样本中测量了临床实践。所有提供商关心模拟患者在肾移植后的地位，在移植后的30-75岁和3-24个月内。我们的肾病专家样本，共有525例同种异体移植案件。通过培训的临床医生审查提供者对案件的回答，并将护理与基于证据的护理标准进行比较，并接受的护理方案标准。结果．在从移植中心到社区实践的肾内科医生中，我们发现移植后患者肾损伤的临床检查是高度可变的，经常偏离循证护理。在有排斥反应病理证据的病例中，只有29.1%(102/350)接受了适当的循证活检，而在无排斥反应病理证据的病例中，41.3%(45/109)接受了低价值的、不必要的活检。结论．移植后的临床护理是高度可变的。活检通常是在结果不会改变治疗的情况下进行的。此外，我们发现误诊是常见的机会，早期活检和检测排斥。这些证据表明，更好的诊断工具可能有助于确定哪些移植患者应该接受活检，哪些不应该。这项研究表明，肾脏医生和移植患者需要比肌酐和蛋白尿更好的检测，需要比常规活检更微创的方法来确定移植患者何时需要调查排斥反应和额外治疗。

1.介绍

在美国和世界其他地区，需要透析或肾移植的肾衰竭率继续上升[1］.肾衰竭的治疗也消耗了大量的医疗资源，占Mickare的索赔超过7％，每年都有350亿美元的Medicare费用[2］.

由于寿命增加和更高的生活质量，肾移植被认为是对肾衰竭患者的选择治疗方法[3.］.同种异体移植比慢性透析还具有更具成本效益的成本效益，具有预测的每年调节的生命年龄（QALY）对于HLA兼容的生活供体移植估计为39,939美元，透析为72,476美元[4］.

对成功移植病人的临床关注是排斥反应。移植后5年，同种异体肾移植存活率低至71% [5］.护理方案标准建议定期监测，以发现和治疗早期排斥反应，这是通过检查肌酐和尿蛋白尿和/或在移植后定期进行常规活检[6］.

早期发现和治疗同种异体移植物排斥反应的临床应用已得到公认[7，8］.我们调查了美国各地肾移植患者的肾内科医生的移植后实践。我们特别感兴趣的是只有适度或没有肌酐升高的排异情况，以及非排异原因导致肌酐升高的患者。

2.方法

我们在全国代表性肾病专家样本中进行了对治疗后肾异种移植患者的评价和护理的前瞻性横截面研究。我们要求培训和/或奖学金训练有素的肾病学家，以照顾三种不同类型的后翻境病例，反映典型的肾后移植群。我们使用临床表现和价值（CPV）模拟患者在三种患者类型中测量提供者实践。从他们的CPV患者的照顾，我们总结了并将肾病检查，诊断，诊断和治疗的后移植患者进行了综述。

临床表现和价值羽毛。我们创造了九种CPV病例，分为三种病例类型中的一种：（1）活性排斥与中度肌酐的增加和轻度至中等蛋白尿，（2）患者在肌酐中没有变化的患者，（3）来自另一个肾毒性侮辱的肌酐患者，但没有排斥。这些九种病例和三个亚型总结在表中S1．

CPV模拟患者已被针对标准化患者验证，并且已知反映实际护理（请参阅补充盒1参阅cpv的详情)[9］.多年来，CPV患者已广泛用于各种研究，以评估和比较临床实践[10，11］.在CPV中，医生询问患者，审查历史和订单实验室测试和程序，就像在实际的患者访问中一样。CPV中的这些开放式查询分为四个护理域：（1）执行物理，（2）订购诊断工作，（3）进行诊断，（4）确定治疗计划和随访。每个小插图在57和66个基于证据的标准之间进行评估。评分被报告为与这些标准对齐的参与者请求的项目的百分比。为了获得这些羽毛，两名医生可以独立工作，与医生的案例反对明确证据的案件答复，其第三个医生在对任何个人标准中进行分歧的情况下裁决。因为所有医生都在关心同一套患者，所以CPV鸽子调整案例混合变化并提供清晰的临床实践变化测量[12］.

医师选择。在2018年11月至12月期间，我们从超过10,000名执业肾病医生的名单中随机招募了研究参与者。招聘名单来自相关的医生联系文件，包括劳动力数据库、名单服务以及医学协会、医院、专业组织和国家会议的名册。合格的参与者必须:(1)是经委员会认证的医师或接受过肾病学培训的研究员，(2)有2 - 40年的住院医师或研究员实习期后的实践经验，(3)有至少5名同种异体肾移植患者的活跃小组。

那些符合资格标准并完成了15个问题的筛选者被邀请参加。登记持续到170名或更多的医生被登记。我们对招募的医生进行了分层，使其特征，包括区域地理、年龄、性别和执业规模，能够代表全国的肾病医生队伍(见表)S2）.

分析。主要结果是评估排斥反应的正确诊断频率，在什么情况下进行活检，以及减少排斥反应的治疗是否适当，即，以证据为基础。我们进一步试图确定评估实践与循证指导、医疗保健利用和与检查和治疗相关的成本相比如何。卡方检验和logistic回归模型用于二元结果变量的分析。所有分析均在Stata 14.2中进行。

道德。这项研究是根据伦理标准进行的，由哥伦比亚的Advarra机构审查委员会批准，并在临床试验网站(NCT03765203.）.从所有参与者获得知情同意书。

3.结果

医师练习调查。从超过10,000多名练习肾病学家的列表中，我们循环招募了195名同意参加的肾病学家。其中，17个不符合资格标准，另外3人拒绝进一步参加，总共纳入在线学习的175名。在进行本案之前，要求每个医生在其背景和当前练习环境中完成简要的医生问卷（表1）.98.3％的蚊帐认证，1.7％是内科的董事会认证，但完成了肾脏学奖学金。按年龄较大，20.6％未满40岁，56.0％介于40至54岁之间，23.4％为55岁及以上。像肾脏劳动力一样，大多数（81.7％）的学习参与者是男性。平均而言，所有参与者都有14.6±8.1年的实践经验，目前每年都在乎197例肾脏后普拉斯患者。80.2％的城市地点工作。超过40％的提供商在四个或更多的练习场所工作，但仅在医院的实践中工作只有14.9％。其中60％在移植中心工作，其中，20.0％的人报告称，他们的中心对所有后翻境者患者进行了常规监测活检，只有52.4％进行常规活检，仅为选定的患者进行常规活检。

总的来说，175名医生参与了3名CPV患者的护理，共完成了525例CPV模拟病例。在这些病例中，我们评估了诊断的准确性，适当的和低价值的活检率，实践与方案相比如何，以及护理费用。

诊断准确性．我们发现提供商正确地确定了拒绝（有源和亚临床）的34.0％的时间。然而，基于排斥是否有效或亚临床（57.5％，5.3％，P <0.001），检测有显着差异。在由于其他原因导致肌酸酐升高的后移植患者中，正确的诊断达到了79.4％的时间。

活检率。在有排斥反应临床症状的病例中，47.4%的人继续进行活检。结果给了那些做活检的人这证实了这些是排斥反应。在没有排斥症状或迹象的患者中，10.9%的患者接受了活检，再次确保了证实有排斥迹象的结果。

对于肌酸酐升高的175例，但最终没有排斥的病理证据，36.0％被送到活组织检查。在这些病例的大约三分之一（66/175）中，基于循证的活组织检查是合适的，并且活检时间是27.3％的时间。然而，在三分之二的病例中，肌酐升高，未指出活组织检查（109例）活组织检查在41.3％的情况下进行。两组之间的活组织检查率差异，而不同的差异，并未证明是显着的（P = 0.074）。Of note, in the two thirds of cases where biopsy was not indicated, the biopsy results (expectedly) did not increase providers’ diagnostic accuracy (80.4% accuracy for those who did not order a biopsy vs. 77.8% for those who did; p=0.700).

我们将在移植中心的移植中心中的移植中心进行了与未进行的移植中心的肾病学，我们发现了活组织检查率没有差异。在中心使用包括监测活组织检查的协议中，活组织检查时间是34.8％的时间。在使用并非总是进行常规监测的协议的中心，活组织检查是31.5％的时间。在不使用协议的中心中，活检时间是27.3％的时间。这三组中没有统计学差异（p = 0.634）。这种不显着的趋势即使通过活性（p = 0.550）或亚临床（p = 0.090）抑制抑制抑制案例，甚至在拒绝抑制案件后稳健。

为了确定哪些提供者或实践特征使活组织检查排序更有可能，我们进行了多变量的逻辑回归，其中依赖变量是合适的（基于证据的）活组织检查（表3.）.我们发现，与40岁以下的肾病医生相比，年龄较大(55岁以上)的医生更不可能进行活检(O.R. 0.47, 95% CI 0.23-0.99)，而在医院工作的医生(O.R. 2.81, 95% CI 1.47-5.38)更有可能进行活检。

实践与Evidence-Based-Guidance。除了活组织检查率之外，我们发现肾病学家之间的广泛实践变异，以防止明确的基于证据标准（图1）.病例的平均总分为46.7%±16.0%，四分位差(IQR)为36.7% ~ 58.6%。在所有护理领域中，医疗服务提供者的体检平均得分最高(77.7%±22.4%)。随后的评分下降:诊断评分为47.8%±33.3%，诊断加治疗评分为34.2%±24.8%2）.后一个领域的分数下降是不足为奇的，因为性能依赖于获取和使用从前一个领域收集到的信息。例如，在有排斥反应的病例中，我们发现供给者仅在26.3%的情况下使用IV型类固醇(活动性病例中41.7%，亚临床病例中10.9%，p<0.001)。有趣的是，在医生有必要调整他克莫司剂量的情况下，医生适当地减少了78.9%的剂量，但只适当地增加了21.9%的剂量。

护理成本。最后，我们研究了低价值护理的利用率和成本。我们观察到，服务提供者以229±567美元/例的价格订购了大约一次(0.9±1.4)低价值诊断检测，即对正确诊断没有必要的检测。这项研究中175名医护人员在一次护理中照顾了525个病例，这相当于潜在节省了12万美元。如上所述，41.3%的非排斥病例接受了活检。保守估计，每次活检1482美元(基于2018年的医疗保险价格)，这相当于6.7万美元，占12万美元的一半以上。

4。讨论

近年来，整体排异率有所下降，但这并没有导致移植物长期生存率的显著改善[13］.及时识别和治疗临床明显和亚临床排斥仍然是预防长期接枝损失的基础[14］.我们调查了全国各地执业肾病医生在移植后患者中治疗肾排斥反应的诊断和治疗准确性，特别关注活检率、循证实践和治疗费用。

在三种常见的情况下，我们发现护理实践广泛变化，通常偏离基于证据的实践。在临床活性抑制病例中，肌酐上升，只有47.4％的供应商订购了适当的活检，57.7％取得了正确的积极抑制的诊断，41.7％规定了基于主要指南的初级指南。在亚临床抑制患者中，在没有明确证明活检的情况下，10.9％的病例有活检，10.3％诊断，10.9％受到适当的治疗。

由此得出的一个结论是，目前评估同种异体肾移植功能的监测试验(肌酐、尿蛋白定量)不足以及早发现主动排斥反应，而且完全不足以发现亚临床排斥反应。在非排斥反应引起的急性肾损伤患者中，另一个关键发现是，41.3%的病例不必要地安排了活检;这些活组织检查虽然增加了费用，但并没有提高诊断的准确性。

标准实践通过血清肌酐升高或升高导致活检确诊或通过常规监测经皮活检确定排斥反应。两种方法检测排斥反应都有严重的局限性:肌酐既不特异也不敏感，活检具有侵袭性、昂贵和风险。这两种方法都不能满足患者以最小风险进行早期诊断的需要，也不能解决本研究和其他研究中发现的误诊问题[8］.理想情况下，对无排斥反应的患者应减少活检，对氮血症患者应更及时、更个性化地使用免疫抑制治疗。治疗亚临床排斥是否有任何益处的证据是混合的[15，16，尽管在我们的研究中，活检证实排斥反应的提供者更有可能增加免疫抑制。

及时治疗亚临床排斥反应有可能改善肾移植患者的长期预后。尽管数据是混合的，抗体介导的排斥反应(ABMR)的发展是肾移植后排斥反应的一个已知的危险因素。在最近的一项研究中，ABMR的亚临床变种进展为慢性ABMR [17］.同时，其他人推荐早期治疗ABMR以改善结果[18］.

这项研究有很多限制。虽然努力匹配美国实践肾病学人口的人口统计，但在我们的最终参与者人口中，我们对男性和中年医生的代表性更高，并且我们在移植中心（59.5％）工作的肾病学家的大多数代表性对社区。而且，已经调整了可能的案例混合可变性，可以存在其他临床情景，其会产生不同的结果。然而，在设计这些情况时，我们一致努力呈现代表大部分后移植患者的典型病例。最后，虽然本研究的性质不允许收集患者结果数据，但我们使用已知可以反映实际实践的工具进行医生实践数据。

目前，没有明确的指导方针将患者分解成不同的风险组。通常，拒绝风险较高的患者只是更加密切地监测，他们的管理层完全由医生自行决定处理。这导致高度可变的做法，可能导致次优不结果。一种更准确的测定，有助于医生管理肾同种异体移植健康，这将是理想的。理想的测试应该具有明确的阈值，表明抑制不引人注目，并且能够区分肾毒性其他原因的排斥，例如BK病毒血症和药物毒性，包括用于打击排斥的免疫抑制剂[19］.更好的测试也可以使其成为可能，以定制或减少免疫抑制和预防性抗菌方案并改善风险分层方案。

数据可用性

支持本研究结果的案例和数据摘要可在合理要求下从通讯作者处获得。

利益冲突

LURE，LLC，其知识产权用于准备案件并收集数据，由Natera，Inc。否则，报告没有利息冲突。

致谢

本研究由加利福尼亚州圣卡洛斯纳捷达，Inc。资助。

补充材料

docx盒子S1.docx:该文件详细描述了CPV病例是如何形成的，以及CPV作为一种模拟工具来衡量实际临床实践的科学基础。表S1.docx:该文件包含了为研究开发的每个CPV案例的描述，因此感兴趣的读者可以了解每个案例的细节。表S2.docx:该文件列出了美国执业肾病医生的全国人口分布，并将其与研究提供者的实际人口分布进行了比较。（补充材料）

参考

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