维持性血液透析患者静脉铁治疗引起高铁蛋白血症的长期预后:一项10年的单中心研究

摘要

日本与其他国家对血液透析患者铁蛋白的最佳水平存在争议。这些患者补充铁的长期副作用尚不清楚。我们的目的是阐明血液透析患者过去的高铁蛋白血症是否与死亡和脑血管心血管疾病(ccvd)的高风险相关。这项小型回顾性队列研究包括了大约44例无意中补充过量静脉注射铁的患者。初始血清铁蛋白水平≥1000 ng/mL的患者发生CCVDs的风险明显高于其他患者。高铁蛋白水平在24.2个月(10.5-46.5)个月后缓慢下降到<300 ng/mL。然而，与其他患者相比，只有铁蛋白水平没有稳定下降到<300 ng/mL的患者的全因死亡风险显著升高(风险比，9.6)。在维持性血液透析患者中，由静脉铁治疗引起的长期高铁蛋白血症是死亡的危险因素。为了延长较好的预后，静脉注射铁应谨慎使用，以避免血液透析患者高铁蛋白血症。

1.介绍

具有重组人促红细胞生成素（Rhuepo）的铁补充对于改善血液透析的患者的肾贫血是至关重要的。铁可以通过静脉内和口腔途径提供。静脉内途径可以实现靶血红蛋白水平并降低对Rhuepo的要求，在经历透析的患者中是优选的[1，2］．

然而，越来越多的研究报道，血液透析患者的铁超载可能会促进动脉粥样硬化斑块的不稳定性;增加缺血性心血管并发症、免疫功能障碍和感染的风险;引发非酒精性脂肪肝[3.- - - - - -5］．2017年9月，欧洲药品管理局药物警戒委员会考虑了关于透析患者的医疗源性含铁血黄素沉着的聚合出版物，并要求拥有铁产品上市许可的公司调查透析患者的铁超载风险。相反，最近发表的PIVOTAL研究证实了静脉注射铁治疗血液透析患者贫血的有效性和安全性[4，6］．

日本和西方国家报道的血液透析患者血清铁蛋白(铁储存的代表性标志)水平有很大不同。西方国家静脉注射铁的量高于日本;因此，西方国家血液透析患者的血清铁蛋白水平明显高于日本[4，7］．在日本的研究中，与死亡风险增加相关的最高铁蛋白水平为≤200 ng/mL [8，9］．相反，在2011年的2011年研究中，血液透析患者中​​位数叶蛋白水平为650 ng / ml，34％的患者具有铁蛋白值> 800ng / ml [4］．日本透析治疗协会(JSDT)指南推荐血液透析患者的铁治疗目标血清铁蛋白水平<300 ng/mL [10］．这些结果突出了日本和西方国家在静脉铁使用和目标血清铁蛋白水平上的巨大差异。

这些矛盾的发现可能的解释包括不良事件判决方法，患者特征的基线差异以及大多数研究中的短暂的随访期的差异[11］．

直到2008年3月，在我们的机构，56名接受慢性透析治疗的门诊病人接受了一些不遵守日本指南的医生的治疗。因此，在这些患者中，由于血液透析开始后静脉补充铁，血清铁蛋白水平非常高(554-2930 ng/mL)。

在这个回顾性队列中，我们报道了医源性高铁蛋白血症患者的长期预后，并讨论了在维持性血液透析患者中静脉铁治疗的安全性方面的争议。

2。材料和方法

2.1。学习规划

这项回顾性队列研究包括56名慢性血液透析门诊患者，他们在2008年4月至2018年3月期间每周定期到我们的日本红十字会大tsuu医院就诊3次。所有患者均提供了书面知情同意，研究项目的方案已由日本红十字会大津医院伦理委员会批准(批准号:no. 1)。491年,2018年)。这项研究符合《赫尔辛基宣言》(2013年10月在巴西福塔莱萨修订)的规定。

２.２.参与者选择及跟进

数字1显示研究流程图。56名门诊患者在我们医院开始透析治疗。在引入透析处理后立即通过血液回路施用所有患者。我们排除12名患者，既基于慢性炎症（C-反应蛋白> 0.3mg / dL）的存在，均在基准和研究结束时进行，营养不良（血清白蛋白<3.3g / dl：1640和679 ng / ml），严重肝功能障碍（829和486 ng / ml），治疗恶性肿瘤（293 ng / ml），血液透析在1年内（35 ng / ml），腹膜透析（55,60ng / ml）和自杀（312ng / ml）。在研究中纳入基线完全治愈的恶性肿瘤患者被列入该研究。最终分析包括44名患者。

为了研究血清铁蛋白水平与总铁剂量的关系，我们计算了2005年4月至2008年3月三年间所有患者静脉注射雪铁酮的总量。3年总铁剂量为300 ~ 24550 mg (8 ~ 682 mg/月)，血清铁蛋白水平与总铁剂量呈极显著正相关(Spearman秩相关系数分析n= 44岁ρ= 0.867, ）(见图2)．因此，这些患者被诊断为由于静脉注射铁治疗而引起的医源性高铁蛋白血症。考虑到有一部分临床医生没有遵循2004年JSDT肾性贫血指南[10]，大约一半的患者由于静脉注射铁而出现高铁蛋白水平。

工业化国家透析患者的平均预期寿命为4年[4]，而日本的血液透析患者则要长得多，60多岁的患者要10年左右[12];因此，本研究的随访时间为10年。

2008年JSDT指南推荐转铁蛋白饱和(TSAT)水平≤20%和血清铁蛋白水平≤100 ng/mL的患者服用铁[13］．建议给药频率最多为每周一次，持续三个月，或在考虑血红蛋白水平的情况下，每次透析共13次[13］．因此，我们检测了血红蛋白TSAT，每月和铁蛋白和使用50毫克的cideferron(大约在2011年8月)或40毫克的糖酸盐氧化铁(大约在2011年9月)静脉注射的患者透析会话只TSAT≤20%,血清铁蛋白水平的≤100 ng / mL 2008年4月至2018年3月。

我们使用两种rHuEPO, epotin -beta或darbepotin -alfa。计算rHuEPO总剂量为1μg darbepoetin-alfa对应于200 iu epoetin-beta。没有患者接受过常规输血。

我们使用了四种磷酸盐粘合剂：碳酸钙，Sevelamer，镧（2009~）和铁柠檬酸铁水合物（2014〜）。通过使用阿尔法丙酮酸，Maxacalcolcol，Cinacalcet和Etelcalcetide，控制血清白蛋白校正钙（8.4-10.0mg / dL），磷（3.5-6.0mg / d1），磷（3.5-6.0mg / d1），并完整甲状旁腺激素浓度水平（60-240pg / ml）盐酸盐（2017〜）10年。我们用柠檬酸铁酸盐（2014〜）仔细，使铁蛋白不超过300ng / ml。

2.3。临床数据和实验室参数

在星期一或周二每月一次每月一次，患者处于仰卧位之前测量血清铁蛋白水平。2008年4月的基线数据被列入该研究（见表1)．

2.4。终点

主要终点是全部导致死亡。次要终点是脑血管和心血管疾病（CC​​VDS）的速率，包括心肌梗死，中风和外周动脉疾病;需要住院的严重感染;和需要住院的新发病性恶性肿瘤。

2.5。统计分析

数据作为平均值范围的标准偏差或中位数呈现。一种值<0.05认为差异有统计学意义。生存比较，采用Kaplan-Meier法估计从研究开始到最终事件的累积生存概率。Cox比例风险模型用于评估全因死亡和CCVDs发病的相对风险。所有分析均使用SPSS 22.0 Windows (IBM Japan, Tokyo, Japan)进行。

3.结果

3.1。研究队列的基线特征

表格1显示根据血清铁蛋白水平分组的所有患者的基线特征。铁蛋白水平高的血液透析年份明显长于铁蛋白水平低的血液透析年份 ．铁蛋白水平高的人的体重指数明显低于铁蛋白水平低的人 ．最初铁蛋白水平≥1000 ng/mL的患者中有心血管病史的患者比例明显高于最初铁蛋白水平<300 ng/mL的患者 ．在具有较低铁蛋白水平的那些中，NPCR在那些中具有比那些更高的铁蛋白水平的NPCR ．此外，kt / v ，血流量 ，Fe. ，TSAT. ，和血清钙水平 初始铁蛋白水平≥1000 ng/mL的患者明显高于初始铁蛋白水平<300 ng/mL的患者。铁蛋白水平高的患者在基线时接受rHuEPO的比例明显高于铁蛋白水平低的患者 ，虽然这些组之间的基线血红蛋白水平和rhuepo剂量没有差异。

３．２．根据铁蛋白水平分组

根据2008年4月测定的铁蛋白基线水平，患者被分为不同组。以前的一项研究通过将血清铁蛋白水平>1000 ng/mL定义为铁超载的指标来分析长期血液透析患者的铁超载[14］．我们使用了1000ng / ml的截止值作为最高值。2015年JSDT指南推荐血液透析患者血清铁蛋白水平的氧化铁含量为<300 ng / ml [15]，而2012年肾脏疾病改善全球结果指南已将血液透析患者的铁蛋白上限设定为500 ng/mL(证据水平，2c) [16］．因此，我们使用<300 ng/mL的临界值作为安全值，>500 ng/mL作为高临界值。

我们根据铁蛋白水平比较两组:<1000 ng/ml (n= 34) vs.≥1000 ng/ml (n= 10);比较各组死亡、ccvd、感染和恶性肿瘤的风险。只有初始血清铁蛋白水平≥1000 ng/mL的患者发生CCVDs的风险明显高于其他患者(见图)3.)．

我们观察了高铁蛋白组(>500 ng/mL, 2008年)铁蛋白水平的变化。n= for 10 years。高铁蛋白组有两个亚组:一个亚组铁蛋白水平下降到<300 ng/ml (n= 21)，另一组铁蛋白水平未降至<300 ng/ml (n= 4)在10年内。我们比较了两个亚组的预后。此外，我们观察组(300 ng/mL≤初始铁蛋白< 500)。

3.3。整个队列的预后

10年观察结束时，死亡24例，存活20例。有16例CCVDs, 18例重症感染，12例新发恶性肿瘤(见图)1)．最低后续持续时间为四个月。首先，与剩余的患者相比，我们研究了初始血清铁蛋白水平≥1000ng/ mL是否具有明显更高的死亡风险，CCVDS，严重感染或新发病性恶性肿瘤。

如图所示3.，与剩余患者相比，初始血清铁蛋白水平≥1000ng/ ml的患者，CCVDS的风险显着高。基线心血管疾病的历史（见表1)在初始铁蛋白水平≥1000 ng/mL的患者中比初始铁蛋白水平<300 ng/mL的患者更常见。这与初始铁蛋白水平≥1000 ng/mL的患者终末期肾病史(血液透析年份)比初始铁蛋白水平<300 ng/mL的患者长相关。此外，在10年的随访期间，他们也更容易患ccvd。

虽然新发病性恶性肿瘤风险没有显着增加，但许多高级培素血症患者被诊断出患有各种恶性肿瘤，包括卵巢癌，胃泌素，甲状腺癌，肺癌，结肠癌，胃癌和肾细胞癌。

3.4。在10年的随访期间初始血清铁蛋白患者患者的叶蛋白水平的变化> 500ng / ml

如图所示4在10年的随访中，几乎所有患者的铁蛋白水平波动，并在24.2(10.5-46.5)个月的中位时间内缓慢下降到<300 ng/mL。然而，不管初始值如何，一些铁蛋白初始值不易降低的患者由于新的ccvd、感染或新的恶性肿瘤发作而多次住院。特别是10例铁蛋白初始水平>1000 ng/mL，血清铁蛋白不易降低的患者中有4例预后不良。

如表所示2，铁蛋白水平低于300 ng/mL组为797 (591-1210)ng/mL，低于300 ng/mL组为1240 (1068-1893)ng/mL。

3．5．高铁蛋白血症患者的死亡风险

表格3.显示了Cox比例风险模型来评估这些两组的死亡风险校正年龄后,显示,全因死亡风险的患者铁蛋白水平明显高于没有减少< 300 ng / mL相比那些铁蛋白水平下降到< 300 ng / mL(危险比9.6)。在我们对组(300 ng/mL≤初始铁蛋白< 500)的附加分析中，HR也很高。

4.讨论

在本研究的初始样本量估计中，我们假设ccvd、严重感染和新发恶性肿瘤的10年发病率分别为40%、30%和25%。此外，每个变量需要10个患者进行logistic回归分析。根据新发恶性肿瘤预后的10年25%的预测，至少需要40名患者参与队列研究;因此，研究的队列规模是足够的。

在本研究中，我们发现，初始铁蛋白水平≥1000ng/ ml的患者的患者中CCVDS的风险高于初始铁蛋白水平<1000ng / ml的患者。我们还确定大多数高铁蛋白水平的患者恢复而没有任何治疗。然而，进一步的分析表明，与10年期间的血清丁辛没有减少到<300 ng / ml的四个患者中，所有导致死亡率的风险明显高于10年期间，其剩余的患者降至<300 ng/mL.

在基线数据中，铁蛋白水平高的人血液透析的时间明显长于铁蛋白水平低的人，因为他们在较长的透析史中服用了更多的铁。高nPCR、Kt/V和血流量是控制良好的长期透析患者的特征。血清钙水平升高是由于摄入碳酸钙较多，但血清钙水平低于目标水平10.0 mg/dL。在10年内，几乎所有患者都达到了这些目标值。

由于复发性CCVDS或感染或新恶性肿瘤，初始铁蛋白水平≥1000ng/ ml重复住院患者。例如，一名58岁的女性患者重复脑出血并死于第三个脑出血，虽然她没有高血压。一个没有糖尿病的61岁女性患者重复发生严重的感染，并死于腐蚀性休克。

以前的研究报道，高铁蛋白水平的血液透析患者比低铁蛋白水平的血液透析患者患CCVDs的比例更高[17- - - - - -19］．可激活巨噬细胞的hepcidin-25水平升高与透析患者的心血管事件有关，这表明hepcidin-25的升高可能是医源性铁超载透析患者心血管发病率的中介[4］．此外，氧化应激、动脉和心脏结构改变可能协同作用，增加铁超载血液透析患者的死亡率和ccvd。由于静脉输注铁和铁超载引起的氧化应激可能是对血管床的“第二次打击”[20.］．此外，有报道称，在铁诱导的钙化过程中，血管平滑肌细胞的铁诱导钙化通过白细胞介素24增加[21］．如表所示1，初始铁蛋白含量≥1000ng/ ml的患者比在含有<300ng / ml的那些中，基线的过去历史更频繁。这些初始铁蛋白水平≥1000ng/ ml的患者具有比其他患者更长的透析复古，并且在2008年之前的年龄较长的年龄较长，因为所有患者在血液透析开始后都注射了铁。我们研究中的患者没有收到静脉注射铁补充，直到它们在2008年之后的日本指南减少到10年后的血清铁蛋白水平10年。我们不能排除透析复古和过去CCVDS的影响;但是，在图中3.随着其他患者在随访期间，这些患者CCVDS的风险显着高，初始血清铁蛋白水平≥1000ng/ ml，表明由于铁，通过铁的高温血症血症对血管床的持续损伤。

我们还发现，在没有任何治疗的大多数患者中，升高的铁蛋白水平下降了。本研究对医源性高铁蛋白血症自然病程的观察时间比以往报道的要长得多[19，20.］．值得注意的是，在10年的观察中，在没有任何静脉补铁的情况下，血红蛋白水平维持在目标值(红细胞压积，30%-33%)内，提示维持性血液透析患者高铁蛋白水平是可逆的，组织铁可能与rHuEPO一起用于血红蛋白合成。只有3例初始铁蛋白水平≥1000 ng/mL的患者能在10年内暂时停止rHuEPO 1-3个月。然而，高铁血症组在未来10年不能保存rHuEPO的平均总使用量。

我们还发现，血清铁蛋白水平未降至<300 ng/mL的患者的全因死亡率风险明显高于其余血清铁蛋白水平降至<300 ng/mL的患者。Hasuike等人在一项90名日本血液透析患者的队列研究中发现，与血清铁蛋白水平≤100 ng/mL相比，>100 ng/mL的血清铁蛋白水平与更高的死亡率风险相关[9］．Kuragano等人在一项包括1086名接受维护性血液透析的日本患者的前瞻性队列研究中发现，血清铁蛋白水平持续高的患者和铁蛋白波动幅度高的患者发生死亡和/或不良事件的风险更高[17］．此外,金等人报道,一个主要的患者的血清铁蛋白水平上升一个基线铁蛋白水平≥200 ng / mL,甚至略有上升的血清铁蛋白与基线铁蛋白水平≥800 ng / mL在第一次血液透析开始后6个月与高死亡率(22］．此外，Son等人发现铁蛋白水平>100 ng/mL与全因死亡率和心血管事件发生率增加相关[19］．除了从先前的研究中发现这些发现，我们发现由于铁疗过量的过度的铁疗患者具有极高的铁蛋白水平与所有导致死亡的风险增加有关，尤其是铁蛋白水平没有下降的患者。

JSDT建议透析患者应接受最低量的静脉注射铁，且仅在存在真正缺铁的情况下，并警告由于毒性问题，不要维持静脉注射铁治疗[23］．日本和其他国家之间的差异和争议仍然有关最佳铁蛋白水平。这些矛盾的发现可能的解释包括不良事件判决方法，患者特征的基线差异以及大多数研究中的短暂的随访期的差异[11］．

在目前的研究中，高铁蛋白血症是由过量的医源性静脉注射铁引起的。我们的高铁蛋白组(>500 ng/mL)患者在3年期间给予>2900 mg累积铁剂量(>81 mg/月)。在PIVOTAL研究中，我们高铁蛋白组的月铁剂量(>81 mg/月)远低于低铁蛋白组[6](145毫克/月四分位数区间，100-190)。目前的研究结果证实，静脉注射少量铁可以避免高铁蛋白血症，即使这种情况是短暂的。尽管样本量有限，但这项研究非常重要。需要更多的大规模和长期观察性研究来证实我们关于高铁蛋白血症风险的发现。

目前的研究有几个局限性。首先，该研究包括一个小的队列，并在一个单一的中心进行。第二，由于过量补铁导致血清铁蛋白水平很高的患者很少，因此目前的研究结果并不具有结论性。第三，短暂性炎症(n = 18, see Figure1）或新的恶性肿瘤（n= 12，见图1)，尽管基线治疗的慢性炎症、营养不良或恶性肿瘤患者被排除在研究之外，但可能影响死亡或CCVDs的风险。

5.结论

尽管铁蛋白降低，但静脉铁治疗引起高铁蛋白血症的患者发生CCVDs的风险较高。与其他患者相比，静脉铁治疗诱导的高铁蛋白血症患者和血清铁蛋白水平未降至<300 ng/mL的患者具有更高的全因死亡风险。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

的利益冲突

作者声明他们在这篇论文的发表上没有利益冲突。

致谢

作者感谢所有参与这项研究的护士、医务人员和患者。

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