载脂蛋白E2基因型与2型糖尿病的发病率增加2倍：来自长期观察研究的结果

抽象的

背景．载脂蛋白E (APOE)多态性与心血管疾病(CV)有关，但其与2型糖尿病(T2DM)的长期发病率的相互作用尚不清楚。在南欧的一个一级预防队列中，我们研究了APOE基因型与长期(i) CV事件和(ii) T2DM发生率之间的关系。方法．我们评估了在脂质诊所的共有436名患者中，患有436名患者的个体基因型，具有15年中间的后续时间。我们收集了主要的CV事件（CV死亡，心肌梗死和中风）和T2DM开发的数据。结果．没有发现关于不同ApoE基因型之间的主要CV事件发生率的差异。然而，在将39例患者排除39例T2DM的历史后，APOE2载体在随访期间显示出较高的T2DM的发病率（42.2％），而不是apoe3（27.1％）和apoE4（28.7％）载体。APOE2载体中的年龄，性别，甘油三酯和调整的调整或调整或用于T2DM发病率为1.8（95％CI 1.1-2.9，p=0.03)，与野生型APOE3相比。为了阐明他汀类药物作为混杂因素的作用，我们分析了他汀类药物治疗患者的T2DM发生率。与APOE3纯合子(31.6%)和APOE4携带者(32.5%)相比，他汀治疗APOE2携带者也有更高的T2DM发生率(57.9%)。在调整混杂因素后，他汀类药物携带APOE2的患者与APOE3纯合子相比，T2DM风险增加了两倍(OR 2.1, 95%CI 1.1-4.0, OR 2.1)。p= 0.03)。结论．我们的研究结果表明APOE2载体中T2DM发病率的两倍增加。这可能会提示特定的葡萄糖功能均匀表达，其可能在ApoE基因型上量身定制。

1.介绍

心血管(CV)疾病仍然是发达国家发病率和死亡率的主要原因，尽管结果不断改善[1］.CV风险受环境和遗传因素影响，如载脂蛋白E (APOE) [2］.位于染色体19中的Apoe是一种多态性糖蛋白，其在脂质代谢中起多官能作用[3.］.在形成乳糜微粒的形成，非常低密度（VLDL）和高密度脂蛋白（HDL）是必要的;它还参与从外周组织到肝脏的胆固醇[4］.ApoE基因有三个等位基因（E2，E3和E4），产生6种不同的基因型（E2 / 2，E2 / 3，E2 / 4，E3 / 3，E3 / 4和E4 / 4）[3.］.多年来，载脂蛋白e位点被确定为冠心病(CHD)的易感位点，尽管流行病学研究检验这种相关性的结果不一致[5- - - - - -11］.

从历史上看，已经描述了apoE4载体的患者（i）的风险较高，（i）的发育核苷酸的风险较高，（ii）被提交给冠状动脉血运重建程序，（iii）从CHD中死亡[5- - - - - -7］.最近，虽然某些数据未能重现此类关联[8，9]，新的证据支持E4等位基因作为CHD的危险因素的作用[10，11］.此外，关于这些多态性对2型糖尿病(T2DM)患病率的影响存在争议[12］.有趣的是，根据不同ApoE基因型的T2DM的长期发病率从未以前瞻性的方式评估。我们的小组先前表明，与非APOE4载体（50.6±13.8岁）相比，APOE4载体在较小的年龄（44.2±14.7岁）上被称为专业的脂质诊所（44.2±14.7岁）（50.6±13.8岁）（p< 0.001) (13］.在这项研究中，我们旨在调查ApoE基因型对长期（i）CV结果的影响和（ii）南欧患者群组队列的T2DM发病率。

2.材料和方法

２.１.研究设计与人群

我们进行了一项中锋研究，并在1994年1月至2007年1月间在一家三高级医院专业血脂血症门诊诊所进行了691名。显着异常，难以控制脂质谱或由于涉嫌家族性血脂血症。没有提供关于哪种类型的药物用于到达脂质目标的正式建议。在进行有关降脂药物的治疗决策时，不考虑APOE基因型，因为基因分型仅采用调查目的进行[13］.没有被排除在没有基因分型的家族性高胆固醇血症（HEFH）患者，并以先前的CV事件历史。患者遵循15（12-17）年的中位数（四分位数（IQR））;所有患者均超过10年以上的随访。只有3名患者（0.7％）损失了随访。

该研究得到了当地机构委员会的批准，所有患者所有患者都提供了知情同意。

2.2。风险因素评估

收集基线、人口统计学和临床变量，包括转诊时的年龄、性别、2型糖尿病、吸烟状况和饮酒情况。糖尿病定义为空腹血糖≥3.3 mmol。l⁻¹或使用降血糖药物。高血压定义为收缩压（BP）≥140mmHg和/或舒张压BP≥90mmHg或目前的抗高血压处理。定义了当前吸烟（≥1卷烟）和饮酒（>每天2个单位的酒精饮料）。在第一次咨询中，获得了几种基线实验室变量，并通过12-H禁食血液样品中的标准技术测定完全脂质型材，包括总胆固醇（TC），HDL，LDL，甘油三酯，载脂蛋白（APO）A和Apob，脂蛋白（LP）（a）水平[13］.

2.3。DNA提取与载脂蛋白e基因分型

根据标准程序从全血样本中提取DNA。通过聚合酶链反应分析来自这些样品的基因组DNA（RS7412和RS429358），并逆转杂交。APOE基因型的DNA测序评估的细节已在其他地方发表[14］.通过肾小序测量ApoE浓度。

2.4。事件的定义

所有参与者都随着与国家卫生登记和健康数据平台（PDS）的记录联系。主要终点是CV死亡率，MI和中风的复合物。MI被定义为急性心肌损伤，具有急性心肌缺血的临床证据，并检测心肌肌钙蛋白值的上升/或下降，其至少一个值高于99百分位的上参考限制和以下至少一种：（i）症状心肌缺血;（ii）新的缺血ECG变化;（iii）病理Q波的发展;（iv）成像具有缺血病因的模式的新丧失可行心肌或新的区域墙壁运动异常的证据;（v）血管造影鉴定冠状动脉血栓[15］.中风被定义为因出血或梗死而导致的脑，脊髓或视网膜血管损伤引起的焦点或全球神经功能障碍的急性发作[16］.Cv死亡被定义为急性mi，突然心脏死亡，心力衰竭突然死亡，死亡引起的死亡，死亡引起的cv程序，死亡由于cv出血引起的死亡，死亡因其他cv导致死亡16］.次要终点是T2DM发病率。

2.5。统计分析

等位基因频率使用基因计数方法测定。进行Hardy-Weinberg均衡用于基因型的分布。连续变量表示为平均值±SD。使用中位数和IQR，如果分布不正常，通过使用Kolmogorov-Smirnov测试评估。用于正常变量的单向ANOVA和非通量变量的Kruskal Wallis测试用于组之间的比较。分类变量呈现为百分比，并使用Chi-Square或Fisher的确切测试进行比较。

一些个体基因型组的患者的数量太小，不能支持群体比较;因此，以与其他几个报告类似的方式，我们将患者与E4等位基因（ApoE4载体）的一种或多种拷贝进行比较或用E2等位基因（ApoE2载体）的一种或多种拷贝（ApoE3 homozygotes）[9］.与许多其他类似性质的研究一样，8名E4/2基因型的受试者被排除在后续分析之外，因为E2和E4等位基因被认为对冠心病风险有相反的影响[9］.首先在未调整的模型中检测APOE等位基因相关的CV风险，然后调整年龄、性别、高血压(是否)、糖尿病(是否)、吸烟状态(当前，不吸烟)和他汀类药物治疗(是否)。在第一次发生CV事件、死亡或最后一次随访时对参与者进行审查。2型糖尿病患者也首先在未调整的模型中检测APOE等位基因，然后调整年龄、性别、他汀类药物治疗(是或否)和甘油三酯。受试者在诊断为2型糖尿病、死亡或最后一次随访时进行审查。所有统计分析均使用SPSS 24.0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois, USA)进行，显著性水平为p< 0.05。

结果

３.１.患者人群

我们纳入了444名南欧血统的白人患者(259名男性和185名女性)，他们的基因分型。E2、E3和E4等位基因的频率分别为7.9、78.5和13.6%(表1)1）.剔除E4/2基因型后，436例患者中，APOE3纯合子283例(64.9%)，APOE4携带者102例(23.4%)，APOE2携带者51例(11.7%)。APOE等位基因的分布符合Hardy-Weinberg平衡。等位基因在性别间的分布无显著差异。

比较APOE组的人口学、临床和实验室变量(表)2和3.）.在基线，在性别，体重，吸烟习惯和酒精消费方面没有发现差异。虽然平均血压值在群体中的正常范围内，但APOE4载体中的高血压较少，但未达到统计学意义（APOE4：38.2％Vs.PaOE2：52.9％和ApoE3：49.1％，p= 0.11）。相比之下，ApoE2载体的T2DM患病率较高（ApoE2：11.8％与ApoE3：8.8％和ApoE4：7.8％，P =0.72）。

关于脂质谱，LDL，甘油三酯，ApoE和Apob在组中显着不同（图1）.APOE2载体具有较低的LDL（ApoE2：3.3（2.6-4.5）与ApoE3：4.1（3.0-4.9）和ApoE4：4.0（3.0-5.3）mmol.l⁻¹，p=0.04)和ApoB水平(APOE2: 3.1 (2.4-3.7) vs. APOE3: 3.8(3.1-4.5)和APOE4: 3.5 (3.0-3.9) mmol。l⁻¹，p< 0.001)。相比之下，APOE2携带者的甘油三酯明显高于其他组(APOE2: 8.7 (5.5-13.5) vs. APOE3: 5.2(3.2-8.8)和APOE4: 4.5 (2.8-11.0) mmol。l⁻¹，p< 0.001)。正如预期的那样，在ApoE4载体中发现降低ApoE浓度（ApoE4：0.11（0.09-0.16）与apoE2：0.20（0.15-0.33）和apoE3：0.14（0.11-0.18）mmol.l⁻¹，p< 0.001)。

没有发现关于阿司匹林，血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂，β-阻滞剂或钙通道拮抗剂使用组的差异。关于先前的解毒性药物使用，与ApoE2和ApoE4载体（ApoE3：63.3％，高于apoe2：47.1％，ApoE4：47.1％，相比，他汀类药物在Apoe3纯合子中更频繁地使用他汀类药物在ApoE3纯合中使用。p= 0.005)。

3.2。Apoe基因型和长期简历结果

患者被遵循15个（IQR 12-17）年的中位数。在此期间，初级终点发生在42例（9.6％）的436个受试者中，包括19（4.4％）Mi和16（3.7％）中风;7例患者（1.6％）具有CV死亡作为其初始事件。第一次活动的中位数（IQR）时间为7年（4-11）岁。关于APOE4载体中的后续终点发病率没有发现差异（8.8％，未经调整的或0.9,95％CI 0.4-1.9，p= 0.82）或APOE2载体（9.8％，不调试或1.0,95％CI 0.4-2.5，p=0.95)，而野生型APOE3携带者(9.9%)(图2（a））.即使在调整了年龄、性别、传统心血管危险因素(2型糖尿病、高血压和吸烟)的患病率和他汀类药物的使用后，APOE多态性与主要终点发病率之间也没有关联(OR 0.9, 95%CI 0.3-3.1, OR 0.9, 95%CI 0.3-3.1)。p= 0.89和1.3,95％CI 0.5-3.3，p与apoE3纯合子相比，分别为apoe2和apoe4载体的= 0.62。

3.3。Apoe基因型和T2DM发病率

在注意到APOE2携带者的基线T2DM患病率在数值上更高之后，我们确定了不同APOE多态性的T2DM发病率。所有既往有T2DM病史的患者(n = 39,8.4%)被排除在外，390例患者在随访中确定了T2DM发生率(其中7例患者在随访中无法确定T2DM状态)。APOE2 (n = 19, 42.2%)明显高于APOE3 (n = 70, 27.1%)和APOE4 (n = 27, 28.7%)。在未经调整的分析中，APOE2携带者的T2DM发病率高于APOE3纯合子(OR 1.8, 95%CI 1.1-2.9，p=(图0.03)2（b））.调整年龄，性别，甘油三酯和他汀类药物使用后，我们发现APOE2载体的1.8倍发病率（或1.8,95％CI 1.1-3.1，p=0.03)，与野生型APOE3携带者相比。关于APOE4携带者，我们没有发现与APOE3携带者在T2DM发病率方面的显著差异(OR 1.2, 95%CI 0.8-1.8, OR 1.2, OR 1.2)。p= 0.47），即使调整相同的变量（或1.3,95％CI 0.9-2.5，p= 0.13）。

由于他汀类药物在T2DM发病率中扮演着重要的混杂因素，我们还估计了他汀类药物治疗的T2DM患者比例(n = 222)。我们发现，与APOE3纯合子(31.6%)和APOE4携带者(32.5%)相比，接受他汀类药物治疗的APOE2携带者有更高的T2DM发生率(57.9%)。相比之下,患者他汀类药物,但没有在其他降脂药物(n = 35),没有发现关于2型糖尿病发病率的差异不同的载脂蛋白e基因型(APOE2: 44.4% vs APOE3: 35.7% vs APOE4: 58.3%,p= 0.58)。与APOE3相比，他汀治疗APOE2携带者显示出更高的T2DM发生率(年龄、性别和甘油三酯调整后OR 2.1, 95%CI 1.1-4.0，p= 0.03)。相比之下，他汀治疗的APOE4携带者与APOE3纯合子没有差异(年龄、性别和甘油三酯调整的OR 1.3, 95%CI 0.7-2.4，p= 0.42）。最后，与非生成（年龄，性别和甘油三酯 - 调节或1.9,95％CI 0.6-5.7，Catein治疗的ApoE2载体的发病率没有发现T2DM的发生率没有差异。p= 0.27）。

4。讨论

在这项研究中，我们发现虽然APOE基因型不是长期CV事件的预测因子，但APOE基因型与T2DM长期发病率之间存在显著的相互作用，APOE2携带者的长期T2DM发病率更高。

虽然ApoE基因型对CV结果的影响在文献中不一致，但E4等位基因似乎与CHD的略微增加有关[2，5- - - - - -7，10，11］.在我们的队列中，在调整众所周知的CV风险因素后，这种关联仍然是无情的。我们研究中的事件率类似于在730岁的巴尔的摩纵向研究中观察到的老龄化患者，男性和13岁的男性和13岁的平均随访时间：4.9％的患者有一个mi和1.0％的cv死亡[7］.然而，与我们的发现相反，这项研究观察到APOE4等位基因增加了男性冠状动脉事件的风险(RR 2.9, 95%CI 1.8-4.5，p<0.001)，但女性没有(RR 0.9, 95%CI 0.4-1.9，p= 0.62) (7］.在随访时间较短的研究中，APOE基因型是否与冠状动脉风险相关仍存在争议。一项包括17项研究的荟萃分析发现，APOE4携带者的冠心病风险略高(OR 1.06, 95%CI, 0.99-1.13)， APOE2携带者的冠心病风险低20% (OR 0.80, 95%CI, 0.70-0.90) [8］.类似地，包含22项研究的另一种荟萃分析报告了APOE4载体（或1.20,95％CI，1.08-1.34）的MI风险较高，以及APOE2载体的风险较低（或0.79,95％CI，0.70-0.91）与野生型APOE3载体相比[10］.相比之下，在最大的预期队列到达日期（n = 22,169）中，在控制各种CV危险因素后，ApoE基因型与CHD风险无关，即脂质剖面[9］.ApoE4也可以与脑血管缺血事件的风险增加相关[17，18］.

虽然没有不同APOE多态性的T2DM发病率数据，但有一些T2DM患病率的估计，尽管不一致[12］.在一项结合30项独立横断面研究(n = 13620)数据的meta分析中，APOE2携带者通常有T2DM病史(OR 1.18, 95%CI 1.02-1.35，p= 0.023) (12］.此外，最近的基因组 - 宽协会研究已经将Apoe鉴定为新的T2DM易感位轨迹[19，20.］.在我们的研究中，在调整年龄、性别、甘油三酯和他汀类药物使用后，APOE2携带者(42.2%)在随访中发生T2DM的风险显著高于野生型APOE3携带者(27.1%)(OR 1.8, 95%CI 1.1-3.1, OR 1.8, 95%CI 1.1-3.1)。p= 0.03)。随着65和75之间的葡萄牙人群中T2DM的患病率为23.8％[21]但还注意到这种患者队列中的T2DM的更高的全球发病率。根据芬兰糖尿病风险评分（FindRisc），我们可能面临着高达10年的T2DM风险的人口，[22］.

Apoe多态性与T2DM之间的关系尚不清楚。在过去，ApoE4与空腹葡萄糖和T2DM的逐渐增加相关，可能是由于胰岛胰岛内的淀粉样蛋白沉积[23］.ApoE2和T2DM之间的链接也是推测的。虽然大多数ApoE2纯合子具有正常甚至更低的血浆胆固醇水平，但由于富有甘油三酯的脂蛋白的肝脏抑制损害，几乎所有apoE2载体都具有升高的甘油三酯水平[24］.使用人apoe2和apoE3基因替代小鼠的研究表明，ApoE2小鼠升高了禁食血浆甘油三酯和胰岛素水平，并显示出延长的餐后高脂血症[25］.重要的是，从循环中含有含有apoE2的富含甘油三酯的脂蛋白的损伤导致白细胞的后脂质吸收增加，促进脂肪组织中的炎症和慢性脂质沉积[25］.升高的肥胖和炎症的组合增加了对ApoE2携带者的饮食肥胖症的易感性，并加速了高胰岛素血症的发育，最终T2DM [25］.有趣的是，据报道，杂合的HEFH的患者对T2DM的群体较弱[26，27］.另外，在HEFH受体中发现了逆剂量依赖性关联，LDL受体（LDLR）阴性突变，其具有低于缺陷LDLR或载脂蛋白B突变的载体的T2DM患病率降低[26］.HeFH和他汀类药物治疗的共同途径——细胞胆固醇摄取可能在T2DM的发展中发挥作用，可能是因为细胞内胆固醇水平的增加对胰腺细胞功能有害[26］.然而，如果只与通过低密度脂蛋白受体摄取细胞内胆固醇有关，那么它只能解释具有影响低密度脂蛋白受体摄取的遗传缺陷的HeFH患者对糖尿病的假设保护[27］.另一种假设是，这种保护作用依赖于HeFH中观察到的高血浆LDL胆固醇浓度[27]，披露ApoE2载体中正常或甚至较低水平的LDL胆固醇的可能不利影响。

这些发现可能具有重要的临床意义。识别在ApoE2载体中新发病T2DM的较高风险可能导致早期诊断葡萄糖不耐受常规口服葡萄糖负载试验的策略，并且因此，早期的膳食和治疗干预措施[1］.这些患者血脂异常的治疗也应该重新考虑[28］.Apoe多态性不仅影响血浆脂质水平，而且对他汀类药物治疗的反应29，30.］.此外，他汀类药物治疗与T2DM发展风险的小但显著增加相关[31］.在短期治疗后，Pitavastatin似乎对葡萄糖新陈代谢有效果[32，33]可能应对患者的其他人受到更高的开发T2DM的风险[34］.为了平衡血浆甘油三酯水平的增加及其对炎症中的有害影响，较低的甘油三酯水平的较低目标也可以考虑在T2DM患者的高甘油肽血症患者的可用建议[28］.

这项研究有几个局限性。首先，我们不能排除弱关联可能未被发现，因为样本量和研究设计(观察性)有限，缺乏统计能力。然而，我们有一个很长的后续跟进，有大量的事件。其次，潜在的选择偏差是本研究的另一个固有局限性。我们的人群是由初级保健医生选择的，在专门的脂类门诊进行随访，并不能代表整个人群的横截面。此外，大多数患者在纳入时正在接受降脂治疗，这可能导致APOE和CV风险之间没有关联，因为他汀类药物可能会减弱不同的风险层。他汀类药物也与T2DM风险的微小但显著增加有关;然而，回归模型被调整到这个变量。最后，我们也无法在随访中调整他汀类药物的新处方或他汀类药物治疗时间。

结论

总之，在大量的前瞻性，南欧群体的长期随访中，APOE基因型和CV结果之间没有发现相互作用。然而，我们发现ApoE2载体中的年龄，性别，甘油三酯和他汀类药物使用调整的2倍T2DM发病率。这可能提示较早诊断常规口服葡萄糖负载试验的策略，使用较少的糖尿病毒素更好的他汀类药物选择，并最终旨在旨在在该选定的组中降低脂质水平。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据包括在文章中。

利益冲突

作者报告没有任何关系，可能被解释为利益冲突。

作者的贡献

Cátia Santos-Ferreira构思了这项研究，参与了研究的设计，获得了数据，并进行了统计分析。Rui Baptista构思了研究，参与了研究的设计，获取了数据，并对重要知识内容的手稿进行了修改。Manuel Oliveira-Santos参与了这项研究的设计并获得了数据。Regina Costa参与了研究的设计并获得了数据。José Pereira Moura构思了研究，参与了研究的设计，并对手稿中重要的知识内容进行了修改。Lino Gonçalves构思了研究，参与了研究的设计，并对重要知识内容的手稿进行了修改。所有作者阅读并批准了最终的手稿。

致谢

本研究得到了授予Poci-01-0145-Feder-032414的支持。

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