一项与哥伦比亚研究有关黑巧克力消费对心血管风险参数影响的个体患者数据meta分析

摘要

背景．据推测，可可固体具有多种机制的心脏保护能力。不同可可评估心血管疾病的研究,没有确凿的数据在控制血脂作用和人体测量变量,可能是因为浓度的可可、人口的地理起源,提供不同浓度导致异质性高的结果。这项研究的目的是根据哥伦比亚进行的三项临床试验的数据，评估食用富含可可的巧克力与安慰剂对脂质谱和人体测量变量的影响。方法．来自哥伦比亚三次随机临床试验的个体数据的荟萃分析。包括整个初级研究的人口，如果他们消耗50克70％浓缩的可可或安慰剂，则将其重新分配到干预群中，这被认为是无可可或浓度小于50克的浓度。根据他们是否符合正常假设，分析了研究开始时的变量。使用多种避税来管理缺失数据，并使用这类研究所提出的两种方法进行分析，其中一个和两个阶段。在两阶段方法中，数据在传统的Forrest图上加权，而在一阶段方法中，应用了混合模型的线性回归。本研究受到2013年赫尔辛基宣言中描述的规定，并由1993年第8430号决议第11条对其进行了分类为无风险研究。结果．研究共纳入了275名参与者，他们平均食用可可或安慰剂81天;52.7%为女性，且在干预时吸烟者较少(31/275)。干预组每周进行的体育活动小时数具有可比性。在评估总胆固醇、低密度胆固醇(LDL)、高密度胆固醇(HDL)、甘油三酯、腹围和最终体重指数时，两组间均无显著差异。结论．根据在荟萃分析中获得的结果，哥伦比亚人群中可可的消耗似乎没有显着修改脂质曲线，腹部围绕和体重指数等变量。这一结论根据证据质量有薄弱的建议和低于适度的确定性。然而，通过两种拟议方法的分析产生了类似的结果。

1.介绍

源自高血压，糖尿病，超重和肥胖症的并发症代表了发病率和死亡率的重要原因，这转化为对使用服务的高度需求和人口健康状况。2002年至2011年间哥伦比亚的心血管患者造成的医疗服务的平均成本是约1280万比索，超过肿瘤疾病患者产生的成本近50％[1］．

据估计，80%的这些并发症可以通过养成健康的生活习惯来预防，例如均衡饮食、定期锻炼和戒烟[2］．有证据表明，修改脂质谱和人体测量变量有助于减少心血管疾病(CVD)的发展[3.］．大多数评估减重和改善血脂水平的临床试验都认为，坚持健康饮食对控制这些风险因素很重要[4，因此，添加可接受度高的食品，改变人们的这些风险，可以改善依从性，这将反映在心血管事件的长期减少。

巧克力是一种广泛使用的可可产品。据估计，全世界每年人均消费量为19.8磅，其中德国位居榜首[5］．假设通过几种机制，可可固体具有心脏保护能力，其中可以指出：通过流动斑块，抗氧化能力，血管舒张，降低血小板反应性，降低血糖指数和胰岛素抗性，降低内皮炎症反应，降低了内皮炎症反应。6- - - - - -9］．因此，在日常饮食计划中加入可可，以及其他营养和体育活动建议，可能是控制心血管疾病风险因素的有效策略[9，10］．

在不同的可可研究中，由于结果的高度异质性，没有结论性数据来控制脂质谱和人体测量变量。这种异质性可能是由于这一事实的可可组件存在于人体摄入后将取决于摄入量水平,个人等因素对黄酮醇的代谢的酶的基因多态性(可可)主要组件,从可可管理的演讲,血浆浓度,加工技术、人的出身等[11］．

目前，评估可可对新陈代谢和高血压影响的研究是有争议的。可可在饮食中可可效果的差异可能在其他变量中到期，以及每个人口的遗传特征及其习惯[12］．几项体内模型研究[13，14展示如何根据可可消耗的形式和频率，它可以改变肠道菌群，不仅改变与其代谢相关的基因，还改变与内分泌系统和内皮组织相关的基因。这些变化可以在基因上传播，产生群体，以及对遗传条件可可的反应，即使在地理上关闭的地方，例如同一国家的不同城市[15，16］．因此，当评估可可粉对脂质谱的影响时，有必要知道，如果可能，如果我们分析这些特征在这些特征在群体中可可的影响，则可以控制这些变量。

目前，在哥伦比亚，我们用可可对高血压人群进行了一些研究，与其他作者发表的研究相比，干预组的血压没有降低[17- - - - - -20.];然而，这可能与采样大小获得的低功率有关。

这项研究的目的是评估巧克力摄入至少70%的可可固体与安慰剂相比对脂质谱和人体测量变量的影响，这是在哥伦比亚进行的三项临床试验形成的人群。在meta分析中，纳入的三项研究均属于同一人群，此前已对其进行过研究，从遗传和文化的角度来看，构成该人群的研究对象几乎没有异质性[21它允许控制(至少是部分)这些变量的影响，并通过减少具有不同饮食习惯和遗传模式的不同人群可能产生的可变性来评估相关结果。

2。材料和方法

使用不同数据元分析方法，其与传统的聚合数据元分析方法不同，该方法包括定量合成来自不同研究的参与者的个体数据。

本研究选择在Medellín市进行的3项随机对照临床试验作为主要来源。为了满足本研究的干预和比较指标的定义，我们要求从整个人群中获取个人数据并重新分组:

干预:在至少4周的随访中，参与者食用浓度大于或等于50克含70%可可固体或200毫克多酚的巧克力棒。

比较者:食用不含可可固体或白巧克力棒或少于50克的巧克力的参与者。在至少4周的随访中，选择这一时期是因为在系统综述的亚组分析中已经看到，在这一随访中，有可能显示脂质谱和人体测量变量的变化[17］．

本研究根据所提出的问题，仅纳入哥伦比亚人口以控制遗传血统等变量，因此在meta分析前没有系统的综述。从这个意义上说，只包括从随机临床试验的主要作者提供的数据库中提取的对本研究重要的信息。

２.１.研究选择

包括在哥伦比亚本土进行的三项随机临床试验。在每一个特点中，可以突出以下几点:giraldo等。［19:这项平行临床试验旨在评估可可摄入与白巧克力相比对血压、心血管和免疫参数的影响，研究对象为首次诊断为动脉高血压1期基本的混血儿。男性和女性志愿者，年龄在18 - 65岁之间，无心血管疾病史，不肥胖，或吸烟者，诊断为1期高血压(收缩压在140 - 159 mm/Hg和/或舒张压)，选择90 - 99 mm/Hg。在没有使用抗高血压或抗血小板药物治疗的情况下，共有69名参与者被随机分配，其中66名参与者被分析(对照组34名，安慰剂组32名)。每个个体在研究中停留了84天。干预组每天食用50克含70%可可固体的巧克力，而安慰剂组每天食用不含可可固体的巧克力。Giraldo等人，2013[20]:第二项临床试验旨在评估不同剂量可可粉与安慰剂相比在降低舒张压方面的效果。男性和女性志愿者，年龄在18 - 65岁之间，无心血管疾病史，不肥胖，或吸烟者，诊断为1期或2期高血压，使用抗高血压药物治疗。125名参与者被随机分配，其中124人被分析。干预组的受试者被分配到4个治疗组，分别为6.5克、12克、25克和50克含有70%可可固体的巧克力，而安慰剂组的受试者则为50克不含可可固体的巧克力，持续18周。giraldo等。［9:这第三次临床试验的目的是确定可可摄入对代谢综合征患者的影响。为此，我们选择了年龄在18到70岁之间、有胰岛素抵抗的非糖尿病男性和女性志愿者。孕妇和报告每周巧克力摄入量超过50克的人被排除在外。80名参与者被随机分配，其中75人被分析(对照组37人，安慰剂组38人)。干预组总共要吃50克含有70%可可固体的巧克力，安慰剂组则是不含可可固体的巧克力，持续8周。

２.２.个体研究中的偏倚风险

由外来者使用Cochrane Collaboration工具评估偏倚的主要风险，包括序列生成、分配序列隐藏、盲法、结局数据不完整、结果选择性报告和其他可能的偏倚来源[22］．

2.3。结果措施的类型

以总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度胆固醇(HDL-C)、低密度胆固醇(LDL-C)、体重指数(BMI)、腹围等心血管危险指标评估干预结束时各组间的平均差异。

２.４.收集过程和分析计划

在收集过程中，数据库以Access格式获取。建立关系树是为了为这项新研究提取重要数据。将提取的数据转换为SPSS格式。

在获得三个临床试验的结果后，分别对每个试验进行信息提取(见附件)1)，以形成三个独立的数据库，并与它们组成一个联合数据库。

对总体的描述是通过报告分类变量的频率和百分比，不符合Kolmogorov-Smirnov检验正态性标准的连续变量的中位数和四分位范围，以及符合标准的平均值和标准差。他们实现了这个假设。

在定义为描述性结果的变量中进行丢失数据的分析，并使用Little MCAR条纹检验;这是为了评估在每个数据库中进行多次归因满足完全随机损失假设的可能性[23］．一旦获得信息，使用管理个人数据的两种方法对结果进行分析(一阶段和两阶段)[24];这是为了观察当应用一种方法或另一种方法时，结果有多大的不同。

对于第一步的两阶段方法，参与者被重新分配，以符合先前提出的定义;考虑到变量符合正态性，计算了平均值和它们各自的标准偏差。一旦获得了这些数据，我们就进入了第二步，在这一步中，在随机效应模型中使用通用逆方差技术将研究之间的效应估计合并到荟萃分析中。的我²统计数据用于计算异质性，并评估漏斗图发表偏倚。

对于一阶段，数据在合并数据库中进行分析，其中每个试验都有一个自变量。由于结果是连续的，分析使用混合效应线性回归模型，考虑到每个研究的参与者的起源。考虑回归的自变量与干预相对应，空值与安慰剂有关，单位与可可的给药有关。

定义为截止点的alpha值为0.05。所有分析都是用SPSS版本23和Review Manager（V5.3，Cochrane Collaboration）软件进行的。为了评估证据的质量，使用统计软件等级的级别指南（Cochrane Collaboration）。

2．5．道德的考虑

这项研究受2013年《赫尔辛基宣言》和哥伦比亚1993年第8430号决议第11条规定的监管，其中将其列为无风险。

在初步研究中，我们验证了伦理委员会的认可，并采用了隐藏参与者身份数据的技术。

2.6。协议登记

本研究的方案尚未在数据库或机构网页上发表。

3.结果与讨论

３.１.纳入研究的偏倚风险

总体而言，所有纳入的研究均满足随机序列生成标准(三例均使用统计软件)、分配隐藏(采用适当密封信封法)、干预和结果掩蔽以及选择性报告数据。一些被证明的偏差与随访丢失的患者的数据没有得到评估有关，也与其中两项研究的样本量不完整有关。

数字1显示偏见风险的交通灯。

3.2。参与者的基线特征

表格1显示一般基线特征和纳入人群的治疗组。三个研究共分析了275名参与者，平均持续时间为81天(最少32天，最多126天)，其中大多数是女性，每组的比例相似(53.5% vs. 52.3%)。所有参与者都没有缺血性疾病或糖尿病的个人历史;在两组中，身体活动的中位数小时数相似，中位数为2小时，总体人口的中位数年龄为51岁。安慰剂组有更多的人吸烟(每天11支vs. 20支);然而，两组中吸烟的中位数是相似的。关于利益结果的基本特征，两组的平均值相似。

3.3。遗失资料的处理

在每个数据库中对定义为结果的变量进行描述性评价，观察损失的频率和模式(见附件)2）。在任何情况下都没有类似于非驳斥损失的模式。在应用小型Mcar Streak测试时，可以观察到，在所有情况下，满足完全随机损失的假设，不拒绝与a的零假设值小于定义的alpha级别，如表中所示2．

利用这些数据，通过总共10个迭代进行多个估算并应用自动模型，可以应用完全条件规范（Monte Carlo方法和Markov链）或单调方法，考虑到损失的类型[23，25］．

4.用两阶段法合成结果

在最初的两阶段分析中，三个研究是独立管理的。我们可以从图中看到2- - - - - -7在大多数情况下，除了体重指数和甘油三酯外，可可的使用降低了这些值的平均值(在加权分析中，在- 0.55 mg/dl时，降低的绝对值为- 2.79);然而，这种降低并不显著，也不能被认为是任何临床变量的重要因素。

在这些结果中，腰腹结果的异质性百分比最高(I2: 71%)，而低密度脂蛋白胆固醇和体重指数(BMI)最低，为0%。

5.用一级方法合成结果

当分析每个结果中的数据时，我们可以看到与两阶段方法观察到的结果相似的结果。虽然摄入可可的那组人可能会出现减少，但这并不显著。表格3.线性回归显示了每种混合效应的结果。

当控制被认为是异质性源的变量时，由于多酚化合物的作用导致血液的血液持续较长的假设，例如血管起源的变量，多态性的变化和可可吸收的遗传方差和反应系统，在体内研究中施用可可浓度，使用安慰剂和干预的持续时间，我们的分析表明，在总胆固醇，LDL-C，HDL-C，甘油三酯，体内没有统计学或临床显着变化在哥伦比亚人群中施用50克70％可可巧克力后的质量指数，腹部围绕至少4周。这些结果是使用各个数据的Meta分析方法获得的，这使我们能够控制在先前研究中被认为是异质性源的因素，扩展样本大小，重组参与者，并使用缺失的数据工作。

在数据分析中，使用了文献中推荐的一阶段和两阶段方法;在这两种情况下，当考虑所述差异的可能来源时，得出了相似的结果[24]，这可能与对照临床试验的使用有关。作为一种主要来源，它们允许不必为某些可能令人困惑的变量和为避免这些变量而应用的修正进行调整。这些修正相关样本容量大于30的选择主题,可以考虑与正态分布的数据在两种方法(中心极限定理),选择随机拦截的一步法在混合回归,结果的权重,在两阶段方法中,使用Mantel和Haenszel方法(由于可能存在的不平衡数据)，最后考虑随机效应，在这两种情况下，对感兴趣的参数。应该记住，在这项研究中，可能的相互作用没有进行评估，建议采用单阶段模型[26］．

当谈到可可和脂质谱，Grassi等人[27研究发现，黑巧克力与总胆固醇降低有关(−6.5%; ）和低密度(−7.5%; ）。黑巧克力对HDL-C或甘油三酯(TG)浓度没有影响。在Tokede等人的元分析中[18和Jia等人[3.]，其中包括来自所有大陆的人群，重点是欧洲和亚洲，在HDL-C或甘油三酯方面没有显著差异，如本研究中发生的情况;尽管在Tokede荟萃分析中，LDL胆固醇的差异明显为5.9 mg·dl (95% CI:−10.47，−1.32)，但该结果的异质性远远大于获得的结果(32% vs. 0%);这可能与纳入研究的质量、干预的持续时间(从2周到12周)和人群的起源有关。

关于身体质量指数和腹部腰围，Kord等人也对来自不同大陆人群的可可研究进行了系统综述[17]表明这些变量没有临床上重要的变化;然而，当评估肥胖症的群体时，它们的结果是异质的，给予超过30克可可的剂量，干预持续时间大于4周，在那里似乎获得了临床效益。在我们的情况下，甚至控制给药剂量，呈现和持续时间，差异不会报告显着的结果。

另一项在伊朗进行的临床试验类型的研究分析了6周的黑巧克力补充剂结合跳绳运动对炎症细胞因子、脂肪因子和身体组成的影响，研究对象是48名肥胖青少年男性，结果显示，在接受黑巧克力和安慰剂的患者中，在我们的研究中，没有观察到BMI之间的显著差异[28］．

本研究的主要局限性之一与缺乏系统审查和仅包含3种临床试验的分析，这并没有评估评估变量的变化的主要目标。这部分是归因于学习资金的资源限制，以及在为此目的时，主导调查人员提交个人数据的意愿。可能，这种限制导致了可能的出版物偏见，试图纠正哥伦比亚人的研究选择，这具有控制异质性来源的优势，例如可可的遗传特征，组合物和加工。与附件中的漏斗图表3.，由于研究很少，很难看到分析的研究的分布情况;然而，在所有情况下，根据所包括的研究，似乎可以获得一个具有代表性的人口样本，在这种情况下，将是哥伦比亚的样本。另一个限制是，尽管他们试图管理可能的修改变量，但由于每个参与者的基线风险类型，如高血压或血脂异常的存在，或敏感性分析，不可能进行亚组分析，因为样本量太大，不可能正确地做。

6.结论

总之，尽管有上述局限性，可可的使用似乎并没有积极地改善研究结果。此外，这些结果表明，人口特征可能对研究产生影响，因此，重要的是，卫生决策应根据针对每个人口的具体数据作出，目的是提出反对或赞成的建议，就像我们的情况一样。我们还建议未来在人群中研究可可寻找直接结果，比如心血管疾病的发展，尽管在文献中主要是观察性研究，研究表明，在其他人群中，如欧洲人，至少摄入45克维生素可以降低患脑血管疾病、心力衰竭和心肌梗死的风险。29］．

数据可用性

如需资料，可从通讯作者处获得。

附加分

推荐等级［30.］．我们可以在修改这些结果时，在改变这些结果方面，在研究所研究的结果的保护措施方面，向70％可可达到50克70％可可的建议（见附件4）。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者感谢参与包括初级研究的研究人员和安蒂奥基亚大学。这项研究由安蒂奥基亚大学资助;所有的研究人员都与该机构有联系。

补充材料

在补充资料中作为附件详细描述了变量列表、缺失数据分析、漏斗图、GRADE表。（补充材料）

参考文献

1. K. Gallardo和F. Benavides，“Costos de la enfermedad crónica no spread: la realidad colombia，”大家都很高兴见到你第14卷第2期1, 2016。视图:谷歌学术搜索
2. 哥伦比亚的Situación De和Salud分析，Dirección de Epidemiología y Demografía， Bogotá， noviembre de, Bogotá，哥伦比亚，2016。
3. “可可产品消费对血脂水平的短期影响:一项随机对照试验1-3的meta分析”，我是J clininnutr吗，卷。92，没有。2，pp。218-225,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. T. E. Sialvera, a . Papadopoulou, S. P. Efstathiou等人，“由营养师提供的结构性建议增加了消费者对饮食和生活方式改变的坚持，并降低了血液低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇:消费者对饮食和生活方式改变以降低(LDL)胆固醇的坚持度，”人类营养与营养学杂志，卷。2017年6日。视图:谷歌学术搜索
5. mr . mr . Perfiles， " De chocolate gourmet del mercado De Estados Unidos， "牧师Comer Exter Y Tur，第1卷，第1 - 73页，2019。视图:谷歌学术搜索
6. C.Selmi，T.K.K.S.Mao，C.L.H.H.H.H.H.Schmitz，以及C.E.Gershwin，“Cocoa Flavanols的抗炎特性”，“心血管药理学杂志，卷。47，pp。163-171,2006。视图:谷歌学术搜索
7. j.f.王-Polagruto, a.c. Villablanca, j.a. Polagruto等，“长期食用富含黄烷醇的可可可改善绝经后高胆固醇妇女的内皮功能，减少血管细胞粘附分子，”心血管药理学杂志，第47卷，第47期。2, pp. S177-S186, 2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. S. J. Kim, S. H. Park, H. W. Lee, V. B. Schini-Kerth，“可可多酚增强内皮细胞抗血小板作用，改善与高胆固醇血症相关的高凝状态，”纳米科学与纳米技术杂志，第十七卷，第二期4、2817 - 2823页。视图:谷歌学术搜索
9. M.Giraldo，J. Toro，C.Arango，L. Posada和H. Garcia，“埃塞托·克里尼奥·莱特佐萨·y Controlado del Efecto del Confueo Cacao en Pacientes Con替代La Insulina *随机和受控临床试验的效果胰岛素抵抗患者的可可消耗*，“学报》动作片，第42卷，第2期2, pp. 90-96, 2017。视图:谷歌学术搜索
10. M. T. Montagna, G. Diella, F. Triggiano等人，“巧克力，‘上帝的食物’:历史、科学和人类健康，”国际环境研究与公共卫生杂志，第16卷，第5期。24日,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. T. Cifuentes-Gomez, M. Rodriguez, Gonzalez-Salvador, and M. E. S. J. Alañon，“影响人体可可黄烷醇吸收、代谢和排泄的因素”，农业与食品化学杂志，卷。63，否。35，pp。7615-7623。视图:谷歌学术搜索
12. C. C. J. R. Michielsen, E. Almanza-Aguilera, E. M. Brouwer-Brolsma, M. urpia - sarda, L. a . Afman，“可可和甘草(产品)食物摄入的生物标记:系统综述，”基因和营养，卷。13，p。2018年22日。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. P. Aranaz, A. Romo-Hualde, D. Navarro-Herrera等，“补充低剂量可可提取物改善饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗，”食品与函数，第10卷，第5期。8，第4811-4822页，2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. M. C. Castro, H. Villagarcía, a . Nazar等人，“富含多酚的可可提取物可以防止由富含蔗糖的饮食引发的前驱糖尿病大鼠模型的内分泌代谢紊乱，”民族药物学杂志，第247卷，第112263条，2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. S. Wang, N. Ray, W. Rojas等，“拉丁美洲混血儿基因组混合的地理模式”，公共科学图书馆麝猫，第4卷，第4期。3、文章编号e1000037, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. A. Ruiz-Linares，K. Adhikari，V. Acuna-Alonzo等，“拉丁美洲的突译：地理结构，基于7,342个人的祖先的表型多样性和自我看法，”公共科学图书馆麝猫，第10卷，第5期。9，2014年物品ID e1004572。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. H. Kord-Varkaneh, E. Ghaedi, H. Ali Nazary-Vanani，和S. Shab-Bidar，“可可/黑巧克力补充剂对体重、体重指数和腰围有良好的影响吗?随机临床试验的系统评价、荟萃分析和剂量反应，”《食品科学与营养评论》，第59卷，第59期15，第2349-2362页，2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. O. a . Tokede, J. M. Gaziano，和L. Djoussé，“可可产品/黑巧克力对血脂的影响:荟萃分析，”欧洲临床营养杂志，第65卷，第5期8，第879-886页，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. G. Mónica和A. Luz，Ensayo clínico aleatorio del efecto del consume o de可可en parámetros cardiovascular ares e inmunológicos en patientes colombia con diagnóstico reciente de hipertensión arterial estadio 1，安蒂奥基亚大学，Medellín，哥伦比亚，2011。
20. G. M. M. Gener，“eefecto de bajas dosis de可可豆en la presión arterial diastólica en patients hipertensos，”请注意clínico能不能给我一个评价，安蒂奥基亚大学，Medellín，哥伦比亚，2013。视图:谷歌学术搜索
21. D. M. Valencia, C. A. Naranjo, M. V. Parra等，“[AGT, AGTR1, ACE, ADRB2, DRD1, ADD1, ADD2, ATP2B1, TBXA2R和PTGS2基因对安蒂奥基安人群高血压风险的关联和相互作用]，”Biomemedica第33卷第3期4, pp. 598-614, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. J. P. T. Higgins和D. G. S. J. Altman， "第八章:评估纳入研究的偏见风险"，发表于Cochrane干预措施系统评论手册第5.1.0版希金斯(j.p.t. Higgins)和格林(S. S. Green)。，Cochrane Collab, London, United Kingdom, 2011.视图:谷歌学术搜索
23. J. S. Haukoos, C. D. N. Haukoos，和C. D. Newgard，“高级统计学:临床研究中的缺失数据-第1部分:介绍和概念框架”，学术急诊医学第14卷第2期7，第662-668页，2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. D. L. Burke和J. R. R. Ensor，“使用个体参与者数据的荟萃分析:一阶段和两阶段方法，以及它们可能不同的原因[使用个体参与者数据的荟萃分析:一阶段和两阶段方法，以及它们可能不同的原因]，”统计医疗设备第36卷第2期5,页855 - 875。视图:谷歌学术搜索
25. J. C. Jakobsen, C. Gluud, J. Wetterslev，和P. Winkel，“在随机临床试验中，何时以及如何使用多重imputation来处理缺失的数据-一个带有流程图的实用指南，”医学研究方法，第十七卷，第二期1, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. E. Kontopantelis，“一阶段和两阶段个体患者数据meta分析方法的比较:模拟研究，”研究合成方法，卷。9，不。3，PP。417-430,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. D. Grassi, G. Desideri, S. Necozione等，“在摄入高多酚黑巧克力15天后，血糖不耐受的高血压患者血压降低，胰岛素敏感性增加，”营养杂志，卷。138，不。9，pp。1671-1676,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. M. Blumberg, B. Hooshmand Moghadam, R. Bagheri等人，“间隔跳绳运动结合黑巧克力补充对肥胖青春期男孩炎症脂肪因子、细胞因子浓度和身体组成的影响，”营养物质，第12卷，第2期10日,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. 任玉英，刘玉英，x.z。孙等人，“巧克力消费与心血管疾病风险:前瞻性研究的荟萃分析，”心第105卷第1期1，第49-55页，2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. g.d.t GRADEpro，GRADEpro指南开发工具[软件]，麦克马斯特大学，加拿大汉密尔顿，2015年。

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