肾移植后十年内为移植物破坏风险的个体化预测预后工具

摘要

鉴定患有肾移植损失的患者的患者依赖于接枝衰竭的早期个体预测。回顾性研究了616名肾脏移植接受者，其中包括至少一年的后续研究。调查血清肌酐（SCR）时间轨迹和发作的影响的联合潜在阶级模型德诺维施主特异性抗HLA抗体（dnDSA)。在80例独立患者中评估了该模型计算移植失败随时间变化的个体预测概率的能力。该模型将患者分为三种潜在类别，Scr时间分布和移植物存活率显著不同。捐献年龄有助于解释潜在的阶级归属。除SCr分类外，生存模型中保留的其他变量包括移植后1年测量的蛋白尿(HR=2.4, p=0.01)、移植前非供者特异性抗体(HR=3.3, p<0.001)和dn急性排斥反应患者的DSA (HR=15.9, p=0.02)。在验证数据集中，对60例未发生移植失败风险的个体预测提供了良好的预测性能(10年移植失败预测的敏感性、特异性和总体准确性分别为77.7%、95.8%和85%)dnDSA。患者dnDSA个人贪污失败的风险并未以如此良好的表现预测。

1.介绍

在肾移植中，建模中的一个新挑战是随时间变化的移植物衰竭风险的个体化预测。到目前为止，还没有研究报道这种模型适用于任何肾移植患者来评估个体风险及其随时间的演变。肾移植衰竭的许多危险因素是已知的:与供者相关的因素(例如，年龄、死亡原因、血清肌酐、活体或已故供者、死亡原因和扩大的供者标准，ECD) [1-6.]，用于移植(如冷缺血时间和再移植)[7.]，以及受体(人口学、临床、免疫学和生物学因素)[8.-14］．最近的几项研究已经确定供体特异性hla抗体(DSA)和抗体介导的排斥反应(ABMR)是异体移植失败的主要原因[9.那15-17］．虽然在未发生DSA的患者中观察到许多移植物失败，但对未发生DSA的患者改善移植物生存的方法的研究较少[18］．

移植物衰竭和血清肌酐（SCR）之间的关联在考虑到移植后在特定的时间点和/或SCR线性发展随时间测得的SCr水进行了研究（例如，两次测量之间血肌酐斜率）[5.那14］．考虑可控硅的整个动态历史(即可控硅随时间的演化)是一种有效的替代策略。

潜在类模型可以研究SCr个体时间轨迹的异质性[19］．联合模型是创新的统计工具，允许在时间（即连续变量的时间轨迹），固定协变量（即在给定时间收集的个体因子）以及事件发作[5.那20.］．联合建模领域的统计发展依赖于共享的随机效应模型，其中包括纵向标记的特征，作为预测事件发生时间的模型[21那22]或基于联合潜在类模型，该模型假设总体可以被划分为同质子组(对应于潜在类)，具有特定于类的标记时间演化和事件的特定于类的风险[23那24］．使用一个共享的随机效应模型，福涅尔et al。（2016）表明移植后接枝失效的风险与SCR的当前值和目前坡度相关[5.］．出现德诺维DSA（dnDSA）没有被作者认为，无法获得单个移植失败风险的预测。没有联合潜类模型之前已来预测移植失败。

由于几篇论文报告的模型使用在移植后一年内收集的数据预测接枝衰竭，它似乎是相关的（i）至少在移植后的第一年和（ii）中共同模拟血清肌酐的变化，并在此类中调查模型对个人潜在危险因素对SCR和移植失败风险变化的影响。因此，本研究的目的是（i）开发联合潜在的类模型，调查血清肌酸酐时间轨迹的影响和发作dnDSA对移植肾存活的影响和(ii)研究移植后10年内移植物衰竭个体化风险预测的可能性。

2.材料和方法

2．1．研究人群

1984年间于1984年至2011年末期（法国）嫁接在大学（法国）的肾移植受体的回顾性群组中提取了数据（n = 819）。在这些患者中，616名患有足够的数据，临床和免疫学随访至少为一年的研究。显示患者选择的流程图如图所示1。

该研究数据库经法国信息学和自由国家委员会批准(CNIL，注册号1795293)。所有的移植物都来自心脏跳动的已故供体。有关纳入患者的更多细节可在我们小组以前的工作中找到[10］．

2.2。结果和研究终点

移植物衰竭，定义为再次透析或优先再移植，被用作结局变量。当受赠人死于功能正常的移植物时，死亡被认为是一个被审查的事件。

２.３.可用变量

供体特异性的变量包括年龄和死亡原因（分类血管，创伤车辆事故，创伤nonvehicle事故及其他）。移植相关的变量包括冷缺血时间，再次移植，移植期间（1984- 1993年，1994- 2002年，2003 - 2011年和）。收件人变量包括以下内容：年龄在移植，性别，特定nondonor抗人类白细胞抗原移植前抗体（NDSA），最初的免疫抑制方案，和蛋白尿水平在一个月移植后（以蛋白尿丢失数据的情况下，12（M12）在第12个月，使用M12和M18之间收集的第一值）。中，第一急性排斥反应的诊断（AR此外，移植（：5，2-8范围通常在M1，M3，M6，M12，和M18，中位数的测量）之后，重复第18个月内的SCR措施），且发病德诺维供体特异性hla抗体(dnDSA)收集。

在移植前、移植后3个月、6个月、12个月以及之后一年或任何临床需要时，使用Luminex®固相分析(One Lambda LABScreen assay)筛选和鉴定hla抗体。结果以中位荧光强度(MFI)表示。MFI>1000被认为是阳性。在我们中心使用Luminex®技术之前(2007年)，使用补体依赖细胞毒性方法收集和测试所有血清，如前所述使用Luminex®重新分析。[10移植前经Luminex®再分析确定存在DSA的患者被排除在研究数据库之外。

供体、受体和移植特征见表1。

２.４.统计分析

2.4.1。联合潜在类模型

纵向结果和右截尾(左截尾)时间到事件结果的联合潜在类模型在“lcmm”R-Package中开发，版本17.8(可在https://cran.r-project.org/web/packages/lcmm/lcmm.pdf)．该模型认为受试者的总体是异质的，并假设总体由有限数量的同质子群体(所谓的潜在类)组成[24那25］．每个潜在类的特征是特定于SCr的时间轨迹和特定于移植失败的风险。这种联合模型由三个子模型组成:(1)一个多项逻辑子模型，旨在计算每个患者属于每个潜在类别的概率，(2)一个混合效应子模型，以描述每个类别的SCr时间轨迹，(3)一个生存子模型，以描述每个类别的移植失败风险。这些子模型的一般数学表示，以及R代码，可以在别处找到[19那25］．

该模型是在逐步的过程中构建的。模型建筑的第一步旨在定义（i）SCR轨迹的混合效果模型，（ii）基线风险函数，（iii）潜在类的数量。Different link functions were compared to transform the observed SCr values into a Gaussian latent variable (i.e., herein, the unobserved kidney function): (i) a linear transformation, (ii) a rescaled cumulative distribution function of a beta distribution, (iii) quadratic I-splines with equidistant nodes, and (iv) quadratic I-splines with nodes located at the quantiles of SCr distribution. The most appropriate link function was selected on the basis of goodness-of-fit as measured by the discretized Akaike criterion (dAIC) [25］．采用参数比例风险模型对移植失败风险进行建模。采用Akaike准则(AIC)对Weibull、分段常数和m样条基线风险函数进行了检验和比较。对1 ~ 5个潜在类估计联合潜在类模型，使用贝叶斯信息准则(BIC)对其进行比较[25］．

在第二步中，可用协变量的影响（见表1），以及它们的相互作用对（i）所述类成员概率和冲击（ⅱ）类特定既血肌酐轨迹和移植物衰竭的风险通过固定效应共同研究的所有类别和/或类别特异性作用内。每个协变量最初是在单变量分析中进行测试，并且当单变量关联（P <0.2）被发现在多变量分析输入。如果发病dnDSA保留为协变量，其影响将通过考虑几个后变量进行研究dnDSA随访期，因为已知相关的不良反应从发病开始会延迟。最终模型选择的标准是BIC和最高的平均后验类别隶属概率，这评估了模型区分不同潜在类别的能力。最后，使用Kaplan-Meier分析将预测的类别特异性生存率与每个类别内的观察生存率进行比较。

因为某些研究小组研究了预测短期移植物存活的因素[9.，我们也分析了预测移植5年生存率的因素。许多研究调查了移植后1年已知的单个因素中移植物衰竭的预测因素，将最终的关节模型与仅在移植后1年收集的随访数据的模型进行了比较。

2.4.2。独立患者组的个体预测

80名患者的独立数据库（60名没有20名dnDSA随机选择)，并在另一个法国移植中心(CHU Tours, CNIL批准的Aster数据库，授权号DR-2012-518)进行随访，用于评估模型计算随时间推移移植失败的个体预测概率的能力[26］．

3.结果

3．1.后续的描述

在研究的616例患者中，在10年随访中观察到68例(11%)患者移植物衰竭(发生率每1000人年16.8;95% CI, 13.1至21.3)。患者至移植失败的中位随访时间为4.97年(范围:1-10年)。在548例无事件患者中，中位随访时间为7.13年(范围:1-10年)。56例功能性移植物死亡。六十病人发达dnDSA(每1 000人年发病率14.8;95% CI, 11.3至19.1;中位发病时间3.93年;范围:0.02-9.8)，12例(20%)移植失败。在这60例患者中，到移植物衰竭的中位随访时间为6.13年(范围:1-10年)。在556名没有发病的患者中dn经10年随访，56例(11.2%)患者出现移植物衰竭。这556例患者中位移植物衰竭的随访时间为4.39年(范围:0.94-10)。在整个研究期间，135例首次急性排斥反应患者接受了治疗，其中121例(90%)经活检证实。104例为t细胞介导排斥反应(TCMR)， 14例为ABMR, 3例为混合排斥反应(TCMR+ABMR)。94例首次排斥反应发生在移植后的第一年。

３．２．联合潜在类模型

利用具有5个等距节点的i样条链接函数进行变换后拟合SCr时间轨迹，因为它提供了最低的aic。变换后的可控硅时间轨迹最好地使用时间的二次函数来描述，以允许非线性平均轨迹随时间的变化。基线风险函数采用两参数威布尔基线风险函数进行参数化建模。保留了包含三个潜在类的联合潜在类模型。采用移植前NDSA存在、M12 > 0.275 g/L蛋白尿(是/否)、急性排斥反应的发生和急性排斥反应之间的相互作用来描述移植失败的类别特异性风险dnDSA (yes / no)。与最终关节模型的比例危险子模型相关的估计报告在表中2。

供体年龄(归类为大或不大于60年)有助于解释潜在的类成员接受肾脏捐赠者的60岁以下有更高的概率分配给类1(以可控硅的价值观和最好的移植物存活率最低)。每个类别的平均后验概率在1类患者中为82.6%，在3类患者中为89.2%，表明潜类之间有明显的区别。值得注意的是，该模型包括急性排斥反应和dn随访期间收集的DSA数据优于关节模型，仅考虑到移植后第一年末收集的数据(p=0.001)。这一比较显示了产品的附加值dn移植后一年后DSA数据采集。

数字2显示了重新翻译为SCr的估计轨迹和相关的预测移植物无衰竭生存。第1类189例患者(30.7%)的SCr基线值均值接近100μmol/L，移植后的前18个月内SCr缓慢下降，移植后10年移植失败的平均风险接近5%。与大多数患者(n=392, 63.6%)对应的第2类患者具有较高的SCr基线值，接近150μ在移植后的前18个月内，摩尔/升和稳定的平均轨迹，而移植后10年后接枝衰竭的平均风险达到10％。与A类相比，它与移植后10年的接枝衰竭发生的显着增加有关（对数级试验，P = 0.0346）。最后，35名患者的3级（5.7％）的特点是靠近基线的2级的平均SCR值，然后在移植后的前18个月内快速上升。与第1类和第2类相比，它与观察到的接枝失败发生率显着增加（P <0.0001）。在本课程中移植后10年的接枝衰竭的平均风险为100％，在此类中没有受试者的嫁接生存率超过七年。

移植失败的短线风险（5年）用的是发达的联三潜类模型也研究。这5年风险显著在M12（p值= 0.003）与血清肌酸酐潜类（P <0.0001），蛋白尿相关联，并且移植前NDSA（p值= 0.034）。相反的是10年的模型，互动的效果dnDSA和急性排斥反应不再明显。

３．３．独立患者组的个体预测

根据观察到的SCr史和在最后10年关节模型中保留的协变量，从验证数据集中计算了60例未发生DSA的患者直到随访结束的移植失败的个人预测。在36例接受测试的移植衰竭患者中，28例患者的移植衰竭风险被充分预测，因为预测的移植衰竭概率的95%置信区间包括大于50%的值。在24例未发生移植物衰竭的患者中，除1例患者外，移植物衰竭的预测概率一直低于30%(95%置信区间上限<50%)，直到随访结束。因此，使用该患者亚群移植后12个月收集的数据，预测移植失败10年的敏感性、特异性和总体准确性分别为77.7%、95.8%和85%。数字3.描述从这个亚组中随机选择的18例移植失败的预测概率。

在20名患有癌症的患者中dnDSA模型预测了移植物衰竭风险的增加，但对大多数患者而言，移植物衰竭的个体风险并没有得到充分的预测。在这个患者亚组中获得的最佳和值得预测的移植失败曲线如图所示4.。

4.讨论

本研究提出了一种充分预测未发展的患者移植失败的个体风险的新工具dnDSA。患者的dnDSA，没有通过如此良好的准确度获得移植失败风险的个人预测。保留在模型中的变量是常规收集的患者变量，并且经典报告与移植失败相关（SCR和蛋白尿的测量，Pretransplant NDSA的存在，dnDSA，急性排斥反应，且供者年龄）8.-10那12那14那27］．我们的研究证实捐助者年龄的协会以上六十年以更差的肾功能和更短的移植物存活[6.那28］．在这里开发的模型，蛋白尿水平一年期观察移植后也促进了解释移植失败的风险。蛋白尿在M12之前保持关联与移植在KTFS得分瞄准8年[预测移植物存活后的第一年之内确定若干血肌酐值14］．我们的模型包含了一个交互项dnDSA和急性排斥反应的表现，如先前报道，即dn当患者同时经历急性排斥反应时，DSA对移植物存活更有害[11］．这项工作证实了移植前NDSA的有害影响，该影响的研究少于预成型DSA的影响，但发现影响个性化医疗的临床决策[29那30.］．

尽管有大量研究强调了某些DSA级别对移植物失败的潜在影响[9.那10那31，几乎所有报道的用于预测肾移植人群中移植物存活的生存模型和评分系统都没有考虑到起病dnDSA (5.那8.那14］．另一方面，一些研究集中在既有和/或德诺维DSA (17］．最近，Viglietti等人报道了一种新的评分方法，用于预测先前存在肾移植患者的肾移植存活率德诺维DSA及有ABMR经历者[31］．忽略了dnDSA对于预测移植物衰竭风险的一种预测工具，不仅会导致低估患者的这种风险dnDSA也会高估没有DSA的患者的风险dnDSA，特别是长期的。这里，考虑dnDSA平均改善了长期生存预测，但没有改善短期生存预测(例如，5年移植物生存)。冈萨雷斯等人一致发现，增加的存在dn将DSA移植到现有风险模型后1年（在1年内含有受体因素，包括年龄，性别，种族，肾功能，蛋白尿和急性排斥）[8.]并没有将移植物丢失的预测能力提高5年[9.］．这个结果可能是由于时间范围太短，因为(i)dnDSA在整个随访过程中均可发生，且大多在移植后的第一年消失，(ii)可归因于移植物丢失dnDSA可在发病数年后发生[12］．最近，在了解dsa介导的损伤的病理生理学和移植物丢失的决定因素方面取得了重大进展[17那32那33］．

根据我们的模型进行了初步测试，以进行个性化的风险预测，以区分有无患者dnDSA。

该移植失败的风险已经研究较少谁患者没有发展dnDSA。然而，大多数肾移植失败在这个亚群体中观察到。本文观察到的移植失败频率(在用于模型开发的数据库中)与Terasaki研究小组报告的频率(11%同种异体移植失败)相似，且随访时间相似(中位为94个月)[18］．在这个群体中，我们的模型的预测性能似乎很高。使用验证数据集，在29例没有移植的患者中有28例观察到移植物丢失dn我们的模型(即，一个假阳性)预测了移植物失败。作为比较，肾移植失败评分的敏感性为0.72，特异性为0.71 [14］．尽管我们的模型可能不适合预测全球肾移植人群的移植物丢失，但它仍然可以用于在这一人群中的大多数(即没有发生移植的患者)中生成超过令人满意的个体预测dnDSA)。值得注意的是，使用临床常规收集的数据，这种预测可以在移植后一年进行。有趣的是，这种预测工具不需要组织学数据，这符合目前的做法，以减少活检的使用。

目前的模型和先前发表的移植失败预测工具之间的巨大差异在于:(i)预测随着时间推移的个体移植失败风险，而不是将患者分为风险等级的评分系统(例如，3级或4级系统)[10那14那31]和(ii)考虑移植后第一年内Scr水平的时间演变，这与考虑单一时间点的工作相反[14］．

我们首次使用最近提出的联合潜在类模型的统计方法来预测移植结果。有趣的是，这种方法的优势已经在肿瘤学中得到了证实[34]及痴呆症[23］．

虽然我们处在一个新的治疗策略和新的免疫抑制药物很少的时代，但在临床试验中，个体预后工具对于患者的最佳选择是必要的。为了证明候选分子的显著作用，未来的试验应该集中在肾脏预后不良的患者，我们相信我们的模型可能是识别这些患者的有价值的工具。

最后，在解释我们的发现时，应该考虑到当前研究的局限性。我们无法直接测试免疫抑制方案及其血液水平的影响，因为在如此长的研究期间(1984年至2011年)，剂量调整和从一种方案转换到另一种方案的频繁发生在患者中。然而，我们预计，不同的免疫抑制方案至少部分地与不同的移植期有关，移植期也进行了检验，但在多变量模型中没有显著的协变量。同样，四项花费性捐献的标准中有两项(即最后一次捐献的SCr和高血压史)在本研究中缺失，但通过将剩下的两项标准结合在一个单独的二分变量中(即，供体年龄≥60岁或50 - 59岁之间的心血管事故vs.其他)我们没有观察到我们的模型比单独使用供体年龄更好的性能。

尽管由于重复活检，异体移植物组织学也被发现与移植结果相关[31]，这是不可能的，探讨其在本研究中的影响。事实上，数据库包括当有利于移植病变的临床症状，如增加血清肌酐，几乎独占活检进行。总之，这项工作的目的是开发一个简单易用的工具，要考虑到定期收集数据移植。这是按照总的趋势降低移植肾活检吸引力。

5.结论

关节模型用于描述Scr动力学及其与时间-事件(移植失败时间)的关系，并识别与移植存活相关的协变量。在没有DSA的患者中获得的移植失败概率的个体预测表明，这种方法可以有助于改善患者的随访和早期发现大量高危患者，因为大约一半的移植失败是在没有DSA的患者中观察到的。如果发生dnDSA或急性排斥反应，移植失败的风险将在移植后的整个时间内重新评估。在未来，我们有项目包括我们的预测模型在一个专家系统可用的移植医生。

数据可用性

用来支持这项研究的结果的相关数据是文章之内。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

作者感谢Eliza Munteanu出色的技术援助。这份手稿是丹科·斯坦尼克论文的一部分。Aster数据库由罗氏、安斯泰拉和赛诺菲资助。资助方不参与研究设计、数据收集和分析、决定发表或手稿的准备。

参考资料

1. K. E. Lamb, S. Lodhi, H. U. Meier-Kriesche，《美国同种异体肾移植的长期存活率:一个关键的重新评估》，美国移植杂志，卷。11，不。3，第450-462，2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. T. S. Brown, E. A. Elster, K. Stevens等人，“移植前变量的贝叶斯模型准确预测移植肾存活，”肾内科的美国杂志第36卷第2期6, pp. 561-569, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. O. Aubert, N. Kamar, D. Vernerey等，“扩大标准供体肾脏移植的长期结果:前瞻性、基于人群的队列研究，”BMJ，第351卷，第351号条款h3557, 2015年。视图:谷歌学者
4. P. S. Rao, D. E. Schaubel, M. K. Guidinger等人，“死亡供肾的综合风险量化评分:供肾风险指数，”移植第88期2，第231-236页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
5. M. Fournier, Y. Foucher, P. Blanche, F. Buron, M. Giral，和E. Dantan，“一个纵向和时间-事件数据的联合模型，以更好地评估供体和受体因素在长期肾移植结果中的具体作用，”欧洲流行病学杂志第31卷第1期5, pp. 469-479, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. S. L. Nyberg的，A. J.麦塔斯，W. K. Kremers。等，“改进的评分系统来评估尸体肾移植成年供体，”美国移植杂志，卷。3，不。6，pp。715-721,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. A. Debout, Y. Foucher, K. Trébern-Launay等，“每增加一小时冷缺血时间显著增加肾移植术后移植物衰竭的风险和死亡率，”肾脏国际，第87卷，第2期2, pp. 343-349, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
8. S. Shabir, J. Halimi, a . Cherukuri等，“预测肾脏移植失败的5年风险:使用移植后1年可用数据的预测工具，”美国肾脏疾病杂志，第63卷，第2期4, pp. 643-651, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. M. M. Gonzales, A. Bentall, W. K. Kremers, M. D. Stegall，和R. Borrows，“使用1年监测活检和同种异体抗体数据的风险模型预测个体同种异体肾移植预后，”美国肾脏学会杂志第27卷第2期10，pp。3165-3174,2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
10. A. Prémaud, M. Filloux, P. Gatault等人，“肾脏移植患者移植物存活的可调节预测评分和与新生供者特异性hla抗体相关的风险水平，”《公共科学图书馆•综合》，第12卷，第2期7、文章编号e0180236, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
11. J. E. Cooper, J. Gralla, L. Cagle, R. Goldberg, L. Chan，和A. C. Wiseman，“新生供者特异性抗体患者的同种异体肾移植预后较差是由于急性排斥反应发作，”移植，卷。91，没有。10，pp。1103-1109，2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
12. M. J. Everly, L. M. Rebellato, C. E. Haisch等，“原发性同种异体肾移植中新生供者特异性同种异体抗体的发生率和影响”，移植第95卷第1期3, pp. 410-417, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
13. F. Lepeytre, M. Dahhou, X. Zhang等，“性别与移植肾衰竭风险的相关性随年龄而异。”美国肾脏学会杂志第28卷第2期10, pp. 3014-3023, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
14. Y. Foucher, P. Daguin, A. Akl等，“临床评分系统高度预测长期移植肾存活”，肾脏国际第78期12，页1288-1294,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. M. Hourmant, A. Cesbron-Gautier, P. I. Terasaki等人，“肾移植后供者特异性和非供者特异性HLA抗体发展的频率和临床意义，”美国肾脏学会杂志，第16卷，第5期。9、2005年。视图:出版商的网站|谷歌学者
16. C. Lefaucheur, A. Loupy, D. Vernerey等，“同种异体肾移植的抗体介导的血管排斥:一项基于人群的研究，”《柳叶刀》，卷。381，没有。9863，pp。313-319,2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
17. D. Viglietti, A. Loupy, D. Vernerey等，“供者特异性抗hla抗体监测和鉴定对同种异体肾移植损失风险分层的价值”美国肾脏学会杂志， vol. 28, pp. 702-715, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
18. “移植后同种异体抗体出现后早期肾小球滤过率下降的趋势和特点”，移植杂志，第96卷，第2期10, pp. 919-925, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
19. J. Boucquemont, L. Loubère, M. Metzger等，“识别肾功能轨迹的亚组”，肾病透析移植， vol. 32, pp. ii185-ii193, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
20. Z. Daher Abdi, M. Essig, D. Rizopoulos等，“使用联合建模方法研究霉酚酸纵向暴露对肾移植受者急性排斥反应的影响”药理研究， vol. 72, pp. 52-60, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
21. O。Asar, J. Ritchie, P. A. Kalra，和P. J. Diggle，“重复测量和时间到事件数据的联合建模:入门教程，”国际流行病学杂志，卷。44，不。1，pp。334-344,2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
22. L. M. McCrink，A. H. Marshall和K. J. Cairns，“联合建模的进展：对最近应用于末期肾病患者的存活的综述，”国际统计审查第81卷第1期2, pp. 249-269, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
23. C.普鲁斯特 - 利马，J. Dartigues和H. Jacqmin，耶达，“反复多元认知措施，痴呆和死亡的竞争风险联合建模：潜工艺和潜类的办法，”医学统计第35期3, pp. 382-398, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
24. C. Proust-Lima, M. Sene, J. M. Taylor，和H. Jacqmin-Gadda，“纵向和时间到事件数据的联合潜在类模型:综述，”医学研究中的统计方法，第23卷，第2期。1, pp. 74-90, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学者|Mathscinet.
25. C. PROST-LIMA，V. Philipps和B. Leamet，“使用潜在课程和潜在流程估计扩展混合模型：R包LCMM，”杂志统计软件第78期2, pp. 1-56, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
26. C. Proust-Lima和J. M. G. Taylor，“利用治疗后PSA的重复测量，开发和验证前列腺癌复发的动态预后工具:联合建模方法，”生物统计学，卷。10，不。3，第535-549，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
27. B. L. Kasiske, M. A. Andany, and B. Danielson，“逆血清肌酐慢性下降30%是晚期同种异体肾移植失败的一个极好的预测指标，”美国肾脏疾病杂志第39卷第3期4，页762-768,2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
28. W. D. D. Irish，D. A. McCollum，R.J.Tesi等，“罗维图”，“用于预测成人尸体肾移植受者的延迟移植功能的可能性，”美国肾脏学会杂志第14卷第2期11，页2967-2974,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
29. M. Hörmann, G. Dieplinger, L. M. rebelato等，“抗hla - dp抗体在肾移植中的发生率和影响，”临床移植，第30卷，第2期9、pp. 1108-1114, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
30. J. Malheiro, S. Tafulo, L. Dias等人，“固相法检测移植前hla抗体对肾移植中期结局的影响:供者特异性抗体是否说明了一切?”人类免疫学第78期9，pp。526-533,2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
31. D.Viglietti，A. aloupy，O. Aubert等，“动态预后评分预测抗体介导的抑制患者的肾同种异体移植存活”，美国肾脏学会杂志，卷。29，不。2，第606-619，2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
32. C. Lefaucheur, D. Viglietti, C. Bentlejewski等，“IgG供体特异性抗人HLA抗体亚类和肾移植抗体介导的损伤，”美国肾脏学会杂志第27卷第2期1, pp. 293-304, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
33. C. Lefaucheur, D. Viglietti, M. Mangiola, A. Loupy, and A. Zeevi，“从体液理论到肾移植的性能风险分层”，免疫学研究杂志，卷。2017年，第5201098号，8页，2017年。视图:出版商的网站|谷歌学者
34. M. Sène, J. M. Taylor, J. J. Dignam, H. Jacqmin-Gadda, C. Proust-Lima，“前列腺癌复发的个体化动态预测，是否开始第二次治疗:发展和验证，”医学研究中的统计方法，第25卷，第2期6、pp. 2972-2991, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者

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