作为控制低级全身炎症的常用练习

抽象的

包括心血管疾病的慢性非传染性疾病（CNCD），一些癌症，例如结肠癌，乳腺癌和2型糖尿病，正在达到全世界的流行性比例。现在已经明确表示，低级慢性炎症是大多数CNCD发病机制中的关键球员。鉴于定期运动提供防止所有死亡原因的保护，主要是通过防止动脉粥样硬化和胰岛素抵抗，我们建议锻炼可以通过诱导抗炎行为发挥其一些有益的健康影响。最近，IL-6被引入为第一个肌肌，定义为细胞因子，通过收缩骨骼肌纤维产生和释放，并施加其在体内其他器官中的作用。我们建议骨骼肌是内分泌器官，并且肌动态内容可能参与介导与低级炎症相关的CNCD的有益效果。

1.介绍

慢性非传染性疾病(CNCDs)，包括心血管疾病(主要是心脏病和中风)、一些癌症、慢性呼吸系统疾病和2型糖尿病，影响着所有民族和阶层的人，并正在全球范围内达到流行病的比例[1- - - - - -4］．

CNCDS导致最大的全球死亡和残疾份额，占全球所有死亡人数的约60％。大约80％的慢性疾病死亡发生在低收入和中等收入国家，并占全球84％的过早死亡。据估计，这些疾病的死亡人数是由传染病（包括艾滋病毒/艾滋病，结核病和疟疾），孕产妇和围产期条件以及营养缺陷而导致的死亡人数增加了两倍的死亡人数1］．

从历史的角度来看，炎症被认为是宿主对急性感染发作的自然反应，而慢性炎症被认为是慢性感染的标志。现在已经清楚，低级别慢性炎症在大多数非传染性疾病的发病机制中起着关键作用。炎症在动脉粥样硬化发病机制中的作用越来越受到重视[5，6是胰岛素抵抗的关键因素[7］．低级慢性炎症的特征在于一些细胞因子和C反应蛋白（CRP）的全身水平增加，并且许多研究证实了一方面的低级全身炎症与另一个动脉粥样硬化和2型糖尿病之间的关联[8］．

物理不活跃被鉴定为这些慢性疾病的较强的预测因子，而不是危险因素，例如高血压，高脂血症，糖尿病和所有原因死亡率的肥胖症[9］．此外，常规的身体活动似乎不受肥胖症独立的过早死亡[10，11］．

定期的体育活动提供防止保护，并且可用作与低级炎症相关的各种各样的慢性疾病的治疗方法[12］．经常锻炼对心血管疾病、2型糖尿病、结肠癌和乳腺癌等疾病的保护作用已经被广泛地综述[13- - - - - -16］．

最近的发现表明，体育活动诱导抗炎特性许多细胞因子的全身水平的增加[8，17]最近肌肉肌肉鉴定为内分泌器官，产生和释放细胞因子（也称为Myokines）[18，19］．

作为细胞因子产生器官收缩肌肉的发现开启了一个新的范式;骨骼肌是一种内分泌器官，通过收缩，刺激肌电筒的生产和释放，这可能影响代谢和改性组织和器官中的细胞因子产生。

2.慢性低级全身炎症及其后果

在对急性感染或创伤的反应中，细胞因子和细胞因子抑制剂会增加[20.］．初始细胞因子与急性感染有关的循环中出现，由以下组成：TNF-，IL-1、IL-6、IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)、可溶性TNF-- 受体（STNF-R）和IL-10。称为急性阶段响应的全身响应包括生产大量肝细胞衍生的急性期蛋白，例如已知是全身炎症的敏感标记的C-反应性蛋白质（CRP）。响应可以通过注射细胞因子TNF-模仿，IL-1，和IL-6进入实验室动物或人类[8，21］．慢性低级全身炎症的特征在于促炎和抗炎细胞因子，天然存在的细胞因子拮抗剂的全身浓度为2至3倍的升高，以及急性相反应物C-反应蛋白（CRP）[13，22］．在后一种情况下，细胞因子产生的刺激尚不清楚，但假设TNF在慢性低级全身炎症中的起源主要是脂肪组织[23- - - - - -26］．

2型糖尿病、肥胖和心血管疾病与低级别全身炎症状态相关[7，27- - - - - -29］．尽管急性期反应物的变化比急性感染小得多，但低级别炎症的慢性与年龄增长、生活方式因素(如吸烟和肥胖)以及心血管疾病和2型糖尿病风险的增加密切相关[22，25，30.］．IL-6的血浆浓度[31.]和tnf-已经被证明可以预测心肌梗死的风险[32.]和CRP已经出现为心血管疾病的特别强烈的独立危险因素，而不是低密度脂蛋白胆固醇水平[13，33.，34.］．

3.TNF的直接代谢作用

日益增长的证据表明TNF-通过TNF的直接效应在代谢综合征中发挥直接作用关于胰岛素信号传导[35.，36.］．糖尿病患者表现出高表达TNF-在骨骼肌和血浆中，很可能是产生TNF-的脂肪组织，是循环TNF-的主要来源［37.- - - - - -39.］．

因此，许多研究表明升高​​的TNF-不介绍与胰岛素抵抗有关的病理条件，但TNF-在葡萄糖代谢中起直接致病作用[29，40.］．调整多个混凝剂后，包括IL-6，高血浆TNF浓度与胰岛素抵抗有关[40.］．

在培养细胞中，TNF-通过增加胰岛素受体基质-1（IRS-1）的丝氨酸磷酸化诱导胰岛素抵抗力，其随后将IRS-1转化为胰岛素受体酪氨酸肽胰蛋白酶活性的抑制剂[41.］．

TNF-已被证明在培养细胞中具有直接（insoluly-Informy）的影响S6K和ERK-1/2 [42.，43.］．

此外，证据是直接作用的TNF-在体内胰岛素抵抗（体内）已获得[44.］．当tnf-注入健康人体内，我们发现TNF-诱导骨骼肌中的胰岛素抵抗，而没有对内源性葡萄糖产生的影响。TNF-通过改变胰岛素信号转导，直接受损葡萄糖摄取和代谢。TNF-α输注P70S6激酶的磷酸化增加，细胞外信号调节激酶-1 / 2和C-JUN NH（2） - 终氨基酶，伴随着血清素受体基质-1的抑制性和降低酪氨酸磷酸化。这些信号传导效应与AKT衬底160的磷酸化受损，在规范胰岛素信号传导级联调节Glut4易位和葡萄糖摄取中鉴定的最近似步骤。因此，TNF-α过多浓度对人体的胰岛素信号传导和全身葡萄糖摄取产生负面调节。

此外，最近的研究表明，tnf - α输注使全身脂解增加40%，同时FFA清除率增加，但骨骼肌FFA摄取、释放或氧化没有变化[45.］．

关于TNF对葡萄糖脂肪代谢的影响的结果提供低级全身炎症与代谢综合征之间的直接分子联系[44.，45.］．

4. IL-6的直接代谢角色

关于IL-6，其在胰岛素抵抗中的作用是高度争议的。在人类中，循环IL-6水平可能[46.]或者可能不会[47.与胰岛素抵抗有关。

将重组人（RH）IL-6输注到休息的健康人身上不会损害全身，下肢或皮下脂肪组织葡萄糖摄取或内源性葡萄糖生产[48.，49.］．当糖尿病患者输注IL-6时，血浆胰岛素浓度下降到与年龄和BMI(身体质量指数)匹配的健康对照组相当的水平，表明IL-6增强了胰岛素敏感性[50.］．

体外研究表明，IL-6可以诱导分离的3T3-L1脂肪细胞中的胰岛素抗性[51.，52.]和小鼠[53.］．然而，在后一种研究中施用的IL-6剂量是高位论的，因此可能与人类生理学无关。有趣的是，IL-6敲除小鼠产生葡萄糖耐量的受损，其被IL-6再次恢复。因此，累积数据表明IL-6增强肌细胞中的葡萄糖摄取[54.- - - - - -57.］．

许多研究表明，IL-6可以促进脂肪分解和脂肪氧化[50.，58.］．与这个想法一致，Wallenius等。2002年证明IL-6缺陷小鼠发育成熟的肥胖和胰岛素抵抗。另外，当用IL-6处理小鼠时，IL-6敲除在耐填充物中的体脂质量显着降低，但不在野生型小鼠中。最近，我们证明IL-6增加了葡萄糖输注率[56.葡萄糖氧化而不影响健康人类的高胰岛素血糖植物中的内源性葡萄糖产生的抑制。将rhIL-6输注到健康的人类中，以获得IL-6的生理浓度在没有超粘性甘油血症或儿茶胺，胰高血糖素，胰岛素或健康个体的任何不利影响的情况下增加脂解，以及2型糖尿病患者[49.，50.，58.］．这些发现与细胞培养实验一起表明IL-6单独显着增加脂解和脂肪氧化，鉴定IL-6作为新型脂肪分子。

显而易见的是，在体内人类的研究中提供很少或没有证据表明IL-6是代谢综合征中的直接球员。

5. TNF / IL-6相互作用

值得注意的是，虽然已知TNF-和IL-6诱导脂解[40.，49.，只有IL-6似乎能诱导脂肪氧化[19，59.］．鉴于TNF的不同生物学谱和il-6，给出了tnf-可以触发IL-6释放，一个理论认为它是脂肪组织衍生的TNF-这实际上是代谢综合征后面的“司机”[36.]当地生产的tnf-导致全身IL-6水平升高。

6.细胞因子对运动的反应

虽然剧烈的体力活动伴随的反应在许多方面与感染和败血症引起的反应相似，但运动引起的细胞因子反应与严重感染引起的细胞因子反应有一些重要的区别[27，60.，61.］．在细胞因子反应方面，运动与败血症的显著区别在于经典的促炎细胞因子TNF-和IL-1一般来说，一般来说不随运动而增加。

通常，IL-6是在运动期间循环中存在的第一种细胞因子，并且在循环中的IL-6的外观是迄今为止最明显的并且其外观在其他细胞因子之前。循环IL-6的水平以指数方式（最多100倍）增加，以响应运动，并在分期期间下降[60.- - - - - -62.］．

总的来说，运动主要引起IL-6的增加，其次是IL-1ra和IL-10的增加。最近对运动对IL-6的反应进行了研究[13，18，60.，63.］．在没有肌肉损伤的运动后，IL-6循环水平的显着增加一直是一个非常一致的发现。血浆IL-6增加的幅度与机械工作中涉及的运动持续时间，强度和肌肉质量增加有关[13，18，60.，62.］．

7. IL-6的抗炎作用

白细胞介素-6最常被分类为促炎细胞因子，尽管数据也表明IL-6和IL-6调节的急性期蛋白是抗炎和免疫抑制的，并且可能对急性阶段反应负面调节[20.］．

许多研究表明，工作肌肉产生IL-6。因此，在人体和大鼠运动之前和之后获得的肌肉活组织检查在休息的肌肉中表现出非常小的IL-6 mRNA，但在锻炼骨骼肌中增加了100倍的增加[18，64.，65.］．此外，已有研究表明，IL-6蛋白在收缩肌纤维中表达，在运动过程中，IL-6从骨骼肌中释放出来[28］．数据提示IL-6对TNF-有抑制作用和IL-1生产。IL-6抑制脂多糖（LPS） - 诱导TNF-在培养的人单核细胞和人单核细胞中的生产中的生产均为U937 [66.]和tnf-的水平在抗IL-6处理的小鼠和IL-6缺陷小鼠中显着升高[67.，68.]，表明循环IL-6参与TNF的调节水平。此外，rhIL-6输注抑制内毒素诱导的TNF循环水平的增加在健康的人类中[69.］．此外，IL-6刺激可溶性TNF-的释放受体，而不是IL-1和tnf-，并且似乎是肝细胞衍生的急性期蛋白的主要诱导剂，其中许多具有抗炎性质。

血浆IL-6水平的运动诱导的增加之后是众所周知的抗炎细胞因子的循环水平，例如IL-1ra和IL-10 [28，48.］．

由于观察到在代谢性疾病患者血浆中IL-6经常升高，有研究认为IL-6促进胰岛素抵抗[70］．

从简单的生理学的角度来看，当胰岛素敏感性在直接分娩期内增强时，工作肌肉似乎释放抑制胰岛素信号传导的因素[28］．

8.运动抗炎作用

许多研究表明定期运动具有抗炎作用。横截面研究表明健康受试者身体不活跃和低级全身炎症之间的关联[71.- - - - - -75.，在老年人中[76.，77.]，并在间歇性跛行患者中[78.］．此外，定期培训诱导CRP水平降低的纵向研究中的发现表明，身体活动可能会抑制全身低级炎症[74.，75.，79.，80］．

为了研究急性运动是否诱导真正的抗炎反应，建立了一种“低级炎症”模型，我们注射了低剂量大肠杆菌内毒素到健康的志愿者，他们在内毒素给药之前被随机休息或锻炼。在休息的受试者中，内毒素诱导循环水平的2-3倍的TNF-．相反，当受试者进行3小时骑功计，2.5小时给予内毒素丸时，TNF-反应完全迟钝了。此外，运动的作用可以通过注射IL-6来模拟，提示IL-6可能参与了运动的抗炎作用[69.］．

9.结论

定期锻炼可以预防与慢性低级别全身炎症相关的疾病。肌肉收缩诱发因子，即所谓的肌激素，可能参与调节运动对健康的有益影响，并在预防CNCDs(包括心血管疾病、某些癌症和2型糖尿病)方面发挥重要作用。特别是，运动的长期效果可能在某种程度上归因于急性运动引发的抗炎反应，这部分是由肌肉来源的IL-6介导的[8，20.，81.］．存在的可能性，常规运动，急性竞争锻炼的抗炎作用将防止计时型低级炎症，从而提供胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的发展的保护，但急性效应之间的联系锻炼和长期福利尚未得到证实。鉴于动脉粥样硬化过程的特征在于炎症，一种替代的解释将是常规运动，它为动脉粥样硬化的保护，间接提供免受血管炎症的保护，并因此提供全身低级炎症。

致谢

炎症和新陈代谢（CIM）得到丹麦国家研究基金会的批准（第02-512-55）的补助金。作者的研究得到了丹麦医学研究委员会和欧洲社区委员会的进一步支持（合同编号。LSHM-CT-2004-005272 Exgenesis）。哥本哈根肌肉研究中心得到丹麦首都和哥本哈根大学的资助的补助金。

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