通过抑制炎症和细胞凋亡，富含富含氢的盐水衰减了多柔比蛋白大鼠大鼠模型中的心脏和肝损伤

抽象的

阿霉素(DOX)仍是目前最有效的抗癌药物，广泛应用于几种成人和儿童癌症，但由于其心脏毒性和肝毒性，其应用受到限制。氢作为一种选择性抗氧化剂，在许多疾病的治疗中具有广阔的前景。在本研究中，我们发现腹腔注射富氢生理盐水(H₂盐水）改善了大鼠DOX引起的死亡率，心脏功能障碍和组织病理学变化。同时，在H后，血清脑钠肽（BNP），天冬氨酸转氨酶（AST），丙氨酸转氨酶（AST），丙氨酸转氨酶（ALT），白蛋白（ALB），组织反应性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平也衰减₂生理盐水治疗。进一步证明了H₂经western blotting检测，生理盐水能抑制心、肝炎症和凋亡相关蛋白的表达。综上所述，我们的研究结果揭示了H₂生理盐水通过抑制炎症和细胞凋亡对dox诱导的大鼠心脏和肝毒性的影响。

1.介绍

蒽环类药物仍然是最广泛使用和最有效的抗癌药物。阿霉素(DOX)是一种蒽环类抗癌药物的次生代谢物链霉菌属peucetiusvar。caesius，广泛用于几种成人和儿童癌症，如甲状腺癌、卵巢癌、白血病、淋巴瘤和乳腺癌[1］．但由于其在心脏和肝脏等正常器官中的细胞毒性，其应用受到限制[2，3.］．

蒽环素心脏毒性是指数依赖性的，平均发病率为5.1％，400 mg / m²高于500mg /m²，尽管具有实质性的个人变异。心肌病可能在危险因素存在下的较低剂量，如年龄，高血压，心律失常，冠状病等危险因素[4，5］．使用临床标准，评估诊断25岁（范围：10-47岁）的中位癌症的成人幸存者被评估为不利健康结果的患病率。其中，心脏功能障碍达到56.4％[6，7］．多柔比星诱导的心肌病是一种致命的疾病，因为多年来可能无法检测到它，并且仍然是终身的威胁。充血性心力衰竭发生时，死亡率约为50％[8］．

据报道，约有40％的患者患有肝损伤后的肝毒素治疗后[9］．寻找一种有利的治疗方法来预防毒性或在毒性发生后进行干预仍是一项挑战[10.］．

现在众所周知，多肠蛋白介导的细胞死亡机制包括氧化应激，细胞凋亡，细胞内钙多钙，拓扑异构酶II中毒，DNA加合物和神经酰亚胺生产[11.，12.］．然而，似乎有些药物在理论上可以保护器官免受氧化应激的攻击。此外，一些药物，如抗氧化剂、造血细胞因子和铁螯合剂，被报道用于在一定程度上减少毒性作用[13.，14.］．然而，由多肠蛋白诱导的心脏毒性和肝毒性的确切机制仍然难以理解。

氢气（H.₂），宇宙中最丰富和最小的元素，具有有利的分布特性，其能力渗透生物膜和弥漫在细胞器和细胞核中[15.］．2007年，Ohsawa等人[16.使用焦急性缺血再灌注在大脑中诱导氧化应激损伤的急性大鼠模型;他们发现氢通过选择性地减少细胞毒性氧，特别是羟基自由基（哦）作为治疗性抗氧化剂（哦^•），最多的细胞毒性反应性氧（ROS）。反应性氧的过度生产可能不仅可以直接器官损伤而且同时发生炎症反应。释放促炎细胞因子和趋化因子，包括肿瘤坏死因子 -α.（TNF-α.），白细胞介素-1β(il - 1β)，以及介导炎症反应的最重要的细胞因子白介素-6 (IL-6)，通常触发有益的宿主先天免疫反应，以限制组织损伤[17.］．现在，氢对炎症的抑制是有意义的。它快速的气体扩散使它高效地减少细胞毒性自由基，它已被证明对包括大脑、肝脏、心脏和肺在内的各种器官的损伤有保护作用[18.- - - - - -21.］．

研究证实dox来源的ROS可作为一种内在应激，激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、p38、JNK和NF-κ..B途径以及细胞内p53积累，导致促炎细胞因子增加（TNF-和il - 1β)和促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白的比值(如Bax与Bcl-2)、细胞色素C (Cyto C)释放和caspase-3 (C3)活化[22.- - - - - -24.］．本研究旨在探讨富氢盐对dox诱导的Wistar白化大鼠心脏和肝毒性的抗炎症和抗凋亡作用。

2.材料和方法

2.1。动物

按照哈尔滨医科大学第一附属医院《实验动物指南》的护理使用方案，选用平均体重200 g的雄性威斯达白化大鼠90只。它们被安置在啮齿动物设施中，可以自由获取食物和水，光照周期为12小时，温度为20-25°C。在进行任何实验之前，所有大鼠都要适应7天。

２.２.富氢盐的制备与评价

由氢气发生器（HA300，Dura Safer Technology，Lempion，China）生产的氢气在厚塑料袋中溶解在生理盐水中，没有死体积，直至达到4个atm 1小时。它在注射前通过γ辐射新鲜和灭菌。通过氧化镁法测量富含氢气的盐水浓度，用含亚甲基蓝和胶铂（Miz Company，Kanagawa，Japan）的试剂进行测量[25.]，它保持在约0.55mmol / L以保持心脏和肝脏浓度以上20 ppb / g [26.］．

2.3。实验方案

用正常盐碱组随机分为三组大鼠（NS，)，阿霉素组(DOX，)，阿霉素加富氢盐水组(HS，)。DOX组和HS组腹腔注射剂量为2 mg/kg阿霉素(阿霉素®，辉瑞，Nerviano (MI)，意大利)，每3天腹腔注射一次，连续30天，NS组同样方式给予相同剂量的生理盐水。HS组腹腔注射富氢生理盐水(10 mL/kg)，其余两组每天给予相同剂量的生理盐水。第30天，安乐死处死所有大鼠，采集血液和组织样本。

2.4。超声心动图

第30天，用异氟醚(R510-22, RWD Life Science, Co.， Shenzhen, China)对大鼠进行4%浓度的麻醉诱导，并维持2%浓度的深度麻醉。经胸超声心动图由一位经验丰富的超声医生进行，他对大鼠分组不知情。舒张期室间隔厚度(IVSd)、舒张期和收缩期左室内径(LVDd和LVDs)、舒张期左室后壁(LVPWd)、射血分数(EF)、使用连接到商用超声心动图系统(SONOS 7500, Philips)的12 MHz传感器评估每个大鼠的缩短分数(FS)。所有测量值均为连续三个心脏周期的平均值。

2.5。血清参数

所有存活大鼠主动脉采血，置于含肝素管中离心在4°C下放置15分钟，并在2小时内测量。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒，按照厂家说明书(南京建城生物工程研究所，南京，中国)检测血清BNP浓度。采用自动生化分析仪(TMS-1024, Tokyo, Japan)测定各组血清AST、ALT、ALB浓度。

2.6。ros和mda组织水平

安乐死后，所有存活大鼠心脏组织和肝脏组织分别用磷酸冰缓冲盐水冲洗。酶联免疫吸附测定(Lanpai Biotech)。中国，上海，有限公司。MDA浓度是氧化剂介导的脂质过氧化的假定标记物，使用商业试剂盒(KeyGEN Biotech)测定。中国，南京，有限公司

2.7。组织学研究

采血后处死大鼠，快速切除心脏和肝脏，进行组织病理学和生化分析。组织用10%缓冲福尔马林固定，石蜡包埋，切片2μ.M厚切片，并用苏木精和曙红（H＆E）染色。通过3个盲化方法，观察到每个样本中400倍放大倍率的10个随机字段，并用盲法方法的病理学家用光学显微镜（DP73，Olympus Co.，Japan）拍摄。

2.8。末端脱氧核苷酸转移酶介导的DUTP-BIOTIN端标记（TUNEL）染色方法

根据制造商的说明书（瑞士）并用DAB套件（ZSGB-BIO，中国）染色，对TUNEL测定标记组织切片中的3'-末端。从每只大鼠的10只肝脏的10个随机切片上染色细胞区域，没有知识所取出组织的大鼠组。TUNEL阳性区域表示为总面积的百分比。最后，通过光学显微镜（DP73，Olympus Co.，Japan）检查了幻灯片，并使用KS400图像分析系统（KS400，Zeiss，Germany）进行定量统计分析。

2.9。评估炎症和细胞凋亡

根据商业指导进行蛋白质印迹。用裂解缓冲液从组织中提取总蛋白质，用于蛋白质免疫印迹。通过BCA蛋白质测定试剂盒用牛血清白蛋白（BSA）作为标准（Beyotime，中国）测量蛋白质浓度。在12.5％十二烷基硫酸钠 - 聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）的每个孔中分离蛋白质样品，并呈向聚偏二氟乙烯（PVDF）膜。在室温下用5％脂肪牛奶封闭污点，然后用一代抗体探测，包括TNF-α.(1:稀释500倍，编号ab6671, Abcam)、IL-1β(1: 1000稀释,ab9722数量,Abcam), il - 6(1: 500稀释、MAB5011数量、研发),伯灵顿(1:1000稀释,ab182733数量,Abcam), bcl - 2(1: 1000稀释,ab59348数量,Abcam),裂解caspase-8 (C8)(1: 1000稀释,nb100 - 56116 ss罗福斯),裂解caspase-3 (C3)(1: 1000稀释,Asp175数量,春秋国旅),和β-Actin（1：1000稀释，数量TA-09，ZSGB）。将它们在4℃温育过夜。用TBS-T洗涤膜，然后用辣根过氧化物酶 - 缀合的二抗（1：2000稀释; ZB-2301，ZB-2305，ZSGB）温育1小时。最后，通过成像系统（Bio-rad，Hercules，Ca，USA）收集频段。β以-Actin为对照，等负荷蛋白。

2.10。数据处理和统计分析

采用Kaplan-Meier法绘制受者生存曲线，采用log-rank检验进行分析。定量数据以均数±标准差(SD)表示。采用单因素方差分析(one-way ANOVA)进行多重比较，并进行Student-Newman-Keuls后测。在a值<0.05。使用SPSS软件（SPSS Inc.，Chicago，USA）进行统计分析。

3.结果

3.1。氢盐治疗对死亡率、心功能障碍和病理改变的影响

第30天，NS组30只大鼠全部存活，DOX组30只大鼠中有18只(60%)存活。与NS组;数字1(一))， HS组30只大鼠中25只(83.33%)存活(与dox组;数字1(一))。DOX组的LVD显着增加（；数字1 (b))，而富氢盐水处理则大大减少(；数字1 (b))。然而，三组间的IVSd、LVDd和LVPWd均无显著差异(；数字1 (b))。此外，与NS组相比，DOX组的EF和FS显着降低（；数字1 (c))，但HS组两者均显著增加(；数字1 (c))。具有代表性的组织学切片如图所示1 (d)- - - - - -1 (f)(心)和数字1 (g)- - - - - -1(我)(肝)。H&E光镜组织病理学结果显示，NS组心脏和肝脏结构正常，DOX组明显出现炎症细胞浸润、局灶性肌溶解、核固缩、空泡变性等病理损伤。而HS组明显改善。根据这些结果，我们进一步研究了H₂生理盐水对心脏和肝脏损伤血清参数的影响。

３．２．生理盐水对血清参数的影响

与NS组相比，DOX组的血清BNP，ALT和AST水平显着增加（；数据2(一个)- - - - - -2 (c))，但HS组均显著降低(；数据2(一个)- - - - - -2 (c))。虽然DOX治疗可降低血清白蛋白水平(；数字2 (d)), H₂生理盐水治疗组与DOX组比较无显著性差异(；数字2 (d))。这些数据表明，富含氢的盐水有效保护心脏和肝功能抵御多柔比蛋白诱导的心脏毒性和肝毒性。此外，由于氢气的抗氧化，我们研究了心脏和肝脏组织的ROS和MDA水平。

3.3。盐水处理对ROS和MDA水平的影响

检测心脏和肝脏组织的ROS和MDA水平，显示DOX组的ROS和MDA水平均明显高于NS组(；数据3(一个)和3 (b))。此外，在HS组中，它们显着降低了（；数据3(一个)和3 (b))。这些结果表明，富氢盐水可能作为一种抗氧化剂，降低心脏和肝脏的ROS和MDA水平。由于氧化应激损伤可诱导炎症和凋亡，我们通过western blotting进一步研究炎症和凋亡蛋白水平的变化。

3．4．氢盐治疗对心、肝组织的抗炎作用

附图中提出了炎症相对蛋白表达的结果4(一)- - - - - -4 (d)(心)和数字5(一个)- - - - - -5 (d)(肝)。TNF-a、IL-1的表达β在多柔比蛋白注射后，心脏和肝组织中的IL-6显着增加，富含氢气处理可以减少这些炎症相关蛋白表达的升高（；数据4和5)。这些结果表明，通过抑制炎症反应，富含富氢的盐水可以防止心脏和肝损伤。

3.5。TUNEL染色中心脏和肝组织氢气治疗的抗痘病

TUNEL检测结果如图所示6(一)- - - - - -6（c）(心)和数字6（d）- - - - - -6（f）(肝)。tunel阳性区域在心脏和肝脏的百分比(图6（g）) DOX组的载玻片明显增加()，而HS组则明显降低()。这些研究结果表明，富氢的盐水可降低DOX诱导的细胞凋亡。

3.6。氢盐处理对心、肝组织的抗凋亡作用

在图中提出了凋亡相对蛋白表达的结果7（a）- - - - - -7（d）(心)和数字8（a）- - - - - -8（d）(肝)。我们发现，与NS组相比，DOX组的BAX / BCL-2，切割的C8和切割的C3水平较高，但在HS组中显着降低（；数据7和8)。这些结果表明，富氢盐通过抑制细胞凋亡来保护心脏和肝脏免受损伤。

4。讨论

本研究证实富氢盐对阿霉素诱导的细胞毒性和肝毒性具有保护作用，如降低死亡率、减轻心肝功能障碍、结构损伤、炎症细胞浸润等。

众所周知，多柔比蛋白的主要副作用是在正常细胞中形成自由基。相当大的证据证明了通过嵌入到DNA结构和ROS的生产中的抗肿瘤活性[27.］．最近的研究报道，富含氢的盐水通过减少ROS生成来防止器官损伤[16.，28.，和我们检测到的一样。此外，在本研究中，阿霉素治疗组的心脏和肝组织中，氧化损伤的最终产物、脂质过氧化指标MDA均迅速升高。富氢盐处理后，ROS和MDA水平均显著降低，说明富氢盐可降低阿霉素诱导的氧化应激。富氢盐降低了脂质过氧化产物，可改善阿霉素诱导的细胞结构不稳定性。

一系列的证据已经证实炎症可能是由ROS和阿霉素的负担引起的。阿霉素依赖的细胞死亡诱导高迁移率组蛋白B1 (HMGB1)的释放，它靶向toll样受体2和4 (TLR2和TLR4)。这些膜受体反过来通过上调转录因子NF-来促进免疫反应κ..B然后上调炎症因素的表达[29.］．我们的研究还显示出在他染色的多柔比星治疗后心肌和肝组织中炎性细胞的浸润，这可以通过富氢盐水处理来降低。此外，我们检测到TNF-A，IL-1β和心脏和肝组织中的IL-6水平;同时，我们发现富含氢的盐水显着降低了那些细胞因子的表达，表明富含氢气的盐水可以通过减少炎症反应来减少心脏和肝损伤。

在过去几十年中，大量研究表明，Dox诱导的细胞毒性与来自外本和内在信号通路的细胞凋亡有关。在外部途径中，死亡配体的结合（FasL，TNFα.和受体的迹线诱导Caspase-8的募集和激活，其随后在诸如Caspase-3的下游效应胱天冬酶。本征途径由Bcl-2家族的成员调节，通过抑制抗曝气Bcl-2蛋白或促凋亡酶和Bak的激活来增强凋亡。[30.］．我们调查了富含氢盐盐对多柔比蛋白诱导的细胞凋亡的影响。TUNEL发现表明，富含氢的盐水处理在心脏和肝脏组织中具有显着改善的细胞凋亡。此外，我们检测到Bax / Bcl-2，切割的C8和三组切割C3的表达，并且蛋白质印迹结果表明它们随着富氢的盐水处理而均降低。这些发现可以通过富含氢处理来支持心脏和肝功能和死亡率的改善。

综上所述，我们的研究探讨了富氢盐对阿霉素保护作用的潜在机制，证明富氢盐处理可抑制炎性TNF-α./ IL-6途径，增加切割的C8表达和BCL-2 / BAX比，并在心脏和肝组织中衰减细胞凋亡。由于其安全性，有效性和便利性，腹腔内注射富氢盐水应被认为是由多柔比星引起的心脏和肝损伤的潜在疗法。

相互竞争的利益

作者没有竞争利益披露。

致谢

基金资助:国家自然科学基金(批准号:200810212901);81271676)。感谢哈尔滨医科大学第一附属医院心内科中心实验室提供的试验场地和必要设备。

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