干扰素效应基因SART1的表达与对乙型肝炎感染的干扰素治疗响应相关

抽象的

干扰素 -α.（IFN-α.）在治疗慢性乙型肝炎（CHB）中具有有限的反应率。IFN差异响应能力的潜在机制仍然难以捉摸。最近据报道，SART1介导IFN-的抗病毒效应α.在丙型肝炎病毒（HCV）细胞培养模型中。在这项研究中，我们调查了SART1在IFN-抗病毒活动中的作用α.对抗乙型肝炎病毒（HBV）使用来自聚乙二醇IFN的慢性乙型肝炎患者的血液和肝活检样本 -α.和转染克隆HBV DNA的HepG2细胞。我们观察到，在IFN治疗前，有应答者的肝脏和PBMCs的基础SART1表达明显高于无应答者。此外，基线SART1表达水平与IFN治疗后HBV DNA和HBeAg下降程度呈正相关。从机制上讲，沉默SART1会消除IFN-的抗病毒活性α.在HepG2细胞中，SART1降低ifn刺激基因(ISGs) Mx、OAS和PKR的表达，并减弱JAK-STAT信号，表明SART1通过JAK-STAT信号和ISG表达调控ifn介导的抗病毒活性。我们的研究阐明了SART1在IFN介导的抗hbv应答中的重要作用，并为了解CHB患者IFN治疗应答的变化提供了新的见解。

1.介绍

乙型肝炎仍然是全球健康问题，350-400万人慢性感染乙型肝炎病毒全世界[1，2］．这些患者易于危及危及患有HBV急性对慢性肝功能衰竭（ACLF）的危及的并发症[3.]肝硬化和肝细胞癌（HCC）[4］．目前有两种课程批准用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）：核片（T）IDE类似物和标准或聚乙二醇化干扰素 -α.（PEG-IFN-α.）[5］．IFN-α.是先天免疫的重要细胞因子，并适应免疫应答，拥抱免疫调节和抗病毒活性[4- - - - - -6］．IFN-α.与其受体结合，激活JAK-STAT信令途径，并转录诱导干扰素刺激的基因（ISG），包括“古典ISGS”毒性抗性蛋白（MXA）[7]，2,5- oligoadeshate Sythase（OAS）和RNA依赖性蛋白激酶（PKR）[8，9]已发现，已发现对HBV和其他病毒进行抗病毒效果[10.］．尽管在过去十年中，乙肝治疗取得了重大进展，但只有不到30%的慢乙肝患者对干扰素治疗表现出持续反应。

虽然在治疗之前IL-28B基因型，HBV基因型，血清ALT和HBV DNA水平影响IFN治疗的反应[11.- - - - - -14.[HBV治疗的宿主基因和IFN响应之间的关系仍不清楚。将T细胞（SART1）识别的鳞状细胞癌抗原被报告为a具有特异性E3泛素连接酶活性的三-SNRNP特异性因素，在剪接剪切组件中招募三-SnRNP的关键作用[15.］．它调节细胞增殖，因此有可能用作癌症治疗的靶标[16.- - - - - -18.］．最近的研究发现，SART1通过使用HCV细胞培养模型提高ISG表达来施加抗病毒活性[19.，20.］．由于ISG诱导也限制了HBV感染[21.，22.]，我们假设SART1在IFN治疗后调节患有HBV感染的ISG表达起作用。

在本研究中，我们确定了HBV治疗期间SART1的先前未被识别的功能。我们首次报告SART1表达式与IFN-相关联慢乙肝患者的治疗反应。此外，沉默SART1会破坏IFN-的抗病毒作用关于HBV复制和IFN的表达减少在HBV细胞模型中下游ISG。我们的研究揭示了SART1在IFN中的作用治疗CHB并提供潜在的生物标志物，以预测HBV感染的IFN治疗结果。

2。材料和方法

2.1。研究受试者，临床样本和学习设计

该研究根据赫尔辛基宣言的指导方针进行，并于中国南京南京医科大学第一次附属医院的机构审查委员会事先批准。患者在纳入研究之前获得了书面知情同意。在南京医科大学第一个附属医院，从2012年到2014年招募了三十三个幼稚患者。本研究中幼稚CHB患者的纳入标准是HBEAG阳性和HBV DNA水平> 10⁴副本/ ml。接受治疗的所有患者都注射了PEG-IFN-α.180. μG每周48周。所有IFN的血样和PBMC治疗的患者在基线和12周后收集IFN-治疗。在IFN处理之前24小时收集肝活组织检查样品。我们将病毒学响应定义为HBV DNA水平<1000拷贝/ mL，血清响应作为HBEAG损失或血清转换，生物化学响应作为ALT水平的归一化，以及作为HBV DNA水平<1000拷贝/ mL和HBEAG或HBSAG损失的组合响应。剩余的患者不能达到标准被归类为非反应者。我们在PEG-IFN的48周后评估了治疗终点组合反应α.治疗终点后24周治疗和持续的组合反应。表中呈现患者的特征1．

2.2。表征HBV感染的标记

采用实时PCR (Amplicor HBV Monitor Test, Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)检测HBV DNA。分别采用ARCHITECT HBsAg检测(Abbott Laboratories, Lake Forest, IL, USA)和AxSYM HBe 2.0检测(Abbott)检测HBsAg和HBeAg水平。Anti-HBs和anti-HBe采用ARCHITECT定性分析法(Abbott)测定。采用日本日立747全自动血清分析仪测定血清生化指标和谷丙转氨酶(ALT)。

2.3。质粒和试剂

如所述，pHBV-1.3由HBV基因组产生[22.］．干扰素刺激反应元件荧光素酶报告质粒(pISRE-luc)由林文宇教授(波士顿哈佛医学院马萨诸塞总医院)提供。针对SART1的特异性小干扰RNA (siRNA) (siSART1)、IFNAR (siIFNAR)和siRNA对照均购于中国广州RIBOBIO Biotech公司。

2.4。细胞培养物

人肝癌细胞系Hepg2是从美国型培养物收集中获得的。HepG2细胞在Dulbecco的改性鹰培养基（DMEM）中生长，其补充有10％胎儿牛血清（Gibco Brl，Gaithersburg，MD），37℃，5％CO₂．根据实验，在12孔或6孔板中镀在12孔或6孔板中，在转染之前生长至60％-70％汇合。

2.5。荧光素酶报告器测定和转染

在使用Lipofectamine 2000（Invitrogen）的质粒转染之前，用12孔板中的指定siRNA与12孔板中所指示的siRNA逆转转染。通过双荧光素酶报告组测定系统在分配萤火虫荧光素酶和表达雷尼霉素酶的PRL-TK质粒作为内部对照中，通过双荧光素酶报告组测定系统监测干扰素刺激反应元件（ISRE）介导的IFN信号传导。P-ISRE转染后四十八小时，1000 IU / ML IFN-α.加入并与细胞一起孵育8小时，如其他人所述[23.- - - - - -26.］．通过Promega双荧光素酶报告系统评估相对荧光素酶活性（Pro-Omega，Madison，Wi）。通过将萤火虫荧光素酶值除以Renilla Luciferase值来计算相对荧光素酶单位（RLU）。

2.6。HBV E-AG和HBV表面AG的定量

将细胞如所示转染，并在没有FBS或抗生素的情况下在DMEM中培养另外24小时。收集了条件培养基，并使用标准ELISA试剂盒量化HBV E-AG（HBEAG）和HBV Surface AG（HBsAg）（上海kehua Biotech，中国上海）。

2.7。QRT-PCR.

CHB患者PBMCS的细胞培养RNA和RNA用Trizol试剂（Invitrogen，Carlsbad，Ca）萃取，并用KR-103逆转录酶（Tiangen，北京，中国）反转转录到cDNA中。通过使用CT方法对7500 HT QRT-PCR系统（应用生物系统，Life Technologies，Darmstadt，Darmstadt，德国）进行的QRT-PCR量化表达水平。将所有靶基因的相对mRNA水平标准化为容纳基因（GAPDH）水平。靶基因的引物序列如表所示2．

2.8。免疫印迹分析

靶基因蛋白的制备如前所述[27.］．用BCA蛋白质测定试剂盒P0012S（Beyotime，中国）测定每个样品的蛋白质浓度。通过将凝胶和SDS-PAGE与Tris甘氨酸系统堆叠90分钟并转移到聚偏二氟乙烯膜（Umaripore，USA）中分离蛋白质。将膜在3％非磷酸盐干牛乳中封闭，磷酸盐缓冲与非耐旱性干乳。孵育1-2小时后，将膜洗涤三次并与辣根过氧化物酶 - 缀合的二抗孵育。用ECL Western印迹基板（Thermo Pierce，Rockford，IL）开发了印迹。针对MXA的抗体（ABS）和β-actin购自Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA)，针对SART1, STAT1, p-STAT1, STAT2和p-STAT2的抗体购自SAB Technology (signalw - antibody, USA)，针对PKR和OAS的抗体购自PTG LAB (Rosemont, IL)。采用gel-pro软件对条带强度进行量化。

2.9。免疫组织化学

从石蜡嵌段切割肝脏切片（> 4mm），然后用3％H处理₂O₂，用0.5％的Triton渗透，并与3％牛血清白蛋白（BSA）温育。将样品用兔抗人Sart1多克隆抗体（1：100）在37℃下染色45分钟，然后在37°C下与HRP缀合的山羊抗兔MAb（Boshide，武汉，中国）培养根据免疫组织化学套件的指示30分钟（SP9001;中山生物技术，北京，中国）。

2.10。统计分析

统计分析由学生进行测试或曼恩惠特尼- 酌情。通过Pearson相关加工靶基因的表达及其与临床标志物的相关性。所有统计分析都与SPSS V.11（SPSS，芝加哥，USA）进行。被认为是统计学意义的。

结果

３.１.预处理后的SART1表达水平与IFN-相关α.CHB患者的反应

使用免疫组织化学染色和QRT-PCR，我们首先在IFN-之前分析了来自CHB患者的活检和PBMC的SART1的表达α.治疗。有趣的是，肝脏SART1基线水平表达在响应者中显着高于非反应者（图1(一)）。IFN响应者的PBMC中的SART1 mRNA表达也明显高于非反应者（图1 (b)）。此外，在接受IFN治疗的所有CHB患者中，PBMC中的预处理SART1表达与HBV DNA和HBEAG从0到12周呈正相关（图1 (c)）。这些结果表明，SART1表达与CHB患者中IFN治疗的病毒学响应相关，表明SART1在IFN对抗HBV的抗病毒效果中起关键作用。

3.2。沉默的SART1限制IFN-的抗病毒态活动α.

为了进一步研究SART1在ifn介导的抗病毒活性中的作用，我们使用siRNA敲除HBV复制细胞培养系统中的SART1。将靶向SART1的siRNA (si-SART1)与pHBV-1.3一起转染HepG2细胞(转染效率50-60%)，然后1000iu /mL外源性IFN-处理α.24小时后传染。转染后四十八小时，通过HBV DNA复制以及HBEAG和HBsAg分泌评估HBV感染。如图所示2（a）- - - - - -2（c）在HBV复制细胞培养模型中检测到HBV DNA复制，HBEAG和HBsAg分泌。IFN-α.显着抑制HBV DNA复制以及HBEAG和HBsAg分泌。沉默SART1不仅增加了HBV感染，而且还损害了IFN的抗病毒活性，表明SART1在HBV复制细胞模型中施加IFN相关的抗病毒活性。通过测量图中的SART1 mRNA和蛋白质来显示SART1特异性siRNA的效率2（d）．值得注意的是，IFN仍然在SART 1敲低后施加显着的抗病毒效果，表明存在除SART1的额外因素/途径，SART1调节IFN的抗病毒效果。

3.3。沉默的sart1抑制IFN-的表达α.下游抗病毒效果

MX，OAS和PKR是抗病毒活动的古典下游ISG。这些ISG编码的蛋白质干扰病毒复制中的不同步骤或引发病毒RNA和蛋白质的降解以施加抗病毒活性。为了探讨SART1在调制这些下游IFN效应器时的作用，我们在IFN-之前将HEPG2细胞转染了SI-SART1α.治疗。通过QRT-PCR和Western印迹测量IFN诱导的MXA，OAS和PKR表达水平。如图所示3.，SART1敲低减少IFN诱导的MXA，OAS和PKR的mRNA和蛋白质水平。这些结果表明，通过下调ISGS表达，沉默SART1废除IFN的抗病毒活性。

3.4。通过衰减jak-stat信令，沉默SART1废除IFN抗HBV效力

为了进一步研究SART1在调节ISGS表达中的机械作用，我们通过IFN刺激的响应元件（ISRE）驱动的荧光素酶报告系统评估SART1，ISGS和JAK-STAT信号之间的相互作用。ISRE驱动的荧光素酶活性在IFN-中增加了三倍以上α.非靶向siRNA (siCTRL NC)的刺激。与对照细胞相比，si-SART1下调SART1显著降低了ISRE活性(图)4（a）），暗示SART1通过下调ISRE活动禁止ISGS表达。为了在IFN诱导的jak-stat信号传导中获得SART1的洞察，我们在SART1敲低后下次研究了统计磷酸化。如图所示4，SART1的敲低显着降低了STAT1磷酸化，STAT2磷酸化略微降低（图4（b））。相比之下，沉默SART1对IFN诱导的总Stat1和Stat2表达没有影响。总之，这些结果表示沉默的SART1衰减IFN诱导的JAK-STAT信令，然后是ISGS表达的下调。

4.讨论

虽然IFN-α.及其聚乙二醇化形式（PEG-IFN-α.)作为慢性乙型肝炎的一线治疗已超过20年，干扰素治疗的持续应答率仍远不令人满意[26.- - - - - -28.］．来自临床试验的数据显示，32％的HBEAG阳性患者达到HBEAG血清转换，14％患者在IFN治疗后获得了未检测的病毒载量[29.］．因此，在预测干扰素治疗的反应以进行个体化治疗方面进行了多方面的努力。其对IFN应答的潜在机制尚不清楚，导致难以改善IFN治疗结果的预测和制定个体化治疗建议。我们和其他人最近报道SART1转录调控IFN-的抗病毒活性α.对抗HCV使用HCV细胞培养模型[19.，20.］．然而，仅在HCV细胞培养模型中研究了SART1的功能。进一步探索SART1在IFN中的角色 -α.在这项研究中，我们使用来自CHB患者的肝脏和PBMCS样本和HBV复制细胞培养模型的希望希望阐明IFN的反应机制并鉴定潜在的生物标志物，以预测HBV感染中的IFN治疗结果。

我们首先在IFN-之前从CHB患者中检查SART1的基础表达SART1在肝脏活检样品和外周PBMC中α.治疗。有趣的是，IFN响应者的SART1表达明显高于IFN无回应者。因此，较高的SART1基线水平强烈建议对IFN的更好反应α.在HBV治疗过程中。重要的是，PBMC的SART1基线表达显示出与HBV DNA和HBEAG分别从0到12周的阳性相关性的趋势。这些数据表明SART1是针对HBV的IFN相关的抗病毒宿主基因。在这种情况下，它支持SART1发挥重要作用的假设，并且可以用作IFN的响应中的生物标志物α.治疗。

调查涉及IFN的SART1的机制 -α.对抗病毒活动，关联SART1表达和IFN-α.抗HBV效应。我们在HBV复制细胞培养模型中击倒了SART1，发现沉默SART1废除IFN-α.用HBV1.3质粒转染HEPG2细胞HBV复制的抑制作用。结合我们的体内研究，SART1表达与IFN-的关联α.HBV细胞模型和CHB患者的抗HBV效应是有说服力的。接下来，我们努力探讨SART1调节IFN介导的抗HBV效应的机制，这取决于抗病毒蛋白MXA，OAS和PKR的关键ISGS表达[30.］．MxA蛋白最初是在抗甲型流感小鼠中发现的，并被认为介导了对许多病毒的先天免疫。它的抗hbv机制已经在MxA过表达小鼠中得到了很好的表征[31.］．OAS蛋白能够合成激活RNASEL潜在形式的寡键酶，然后引发病毒RNA的降解[32.］．PKR属于在IFN-行动的蛋白质激酶α.通过eIF2a的磷酸化抑制翻译，通过抑制翻译和dsRNA依赖机制[9］．然后我们询问SART1介导IFN-α.的抗hbv作用，通过调节上述ISGs。有趣的是，我们检测到IFN-在HepG2细胞中降低了ISGs mRNA和蛋白的表达α.沉默SART1。这些结果与上述关于HCV的报告一致[19.］．因此，我们的研究进一步印证了早期研究的发现，表明SART1调控IFN-α.抗病毒活动不仅在HCV感染中，而且还在HBV感染中。而且，我们体外研究表明，SART1通过下游的表达调节介导针对HBV的IFN抗病毒作用。

值得注意的是，如前所述，有多种因素调节IFN的抗病毒效果，例如载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽状3（Apobec3），表皮生长因子受体和核因子κB (26.，33.，34.］．我们的数据支持这一点，表明SART1的击倒仅部分地钝化IFN的抗病毒效果。

为了进一步研究sart1介导的IFN抗hbv作用的详细机制，我们重点研究了IFN信号通路。IFN-的结合α.键入I IFN受体激活JAK-STAT信令路径，导致IFN调节因子9结合的STAT1和STAT2的二聚化，形成IFN刺激的基因因子3复合物，其转向细胞核并与ISRE结合以促进转录ISGS [35.，36.］．因此，我们试图通过ISRE驱动的荧光素酶报告系统确定SART1与IFN信号通路的交集。正如预期的那样，与非靶向siRNA相比，SART1对ISRE活性有影响。重要的是，沉默SART1对ifn诱导的STAT1和STAT2的总表达没有影响，但显著降低了STAT1的磷酸化水平，略微降低了STAT2的磷酸化水平。因此，我们证明SART1确实在IFN-中发挥重要作用α.信号。

不可否认，我们的研究有一些局限性。首先，患者样本的数量是相对小的，可以通过在未来的研究中扩展研究受试者来解决。其次，需要进一步研究来探讨CHB患者中不同SART1表达的机制。据报道，IL28B单核苷酸多态性，RS12979860 T / C和RS8099917 T / g与HCV感染中的自发和治疗诱导的病毒间隙相关联[37.- - - - - -39.］．SART1启动子多态性及其对SART1转录的影响、转录因子与多态性区域的结合等值得研究[40］．

总之，我们的研究为ISGS的ISGS调节和IFN治疗中的CHB患者的反应提供了新的洞察。IFN-的变化α.抗病毒反应与PBMC和肝脏中的差异SART1基因表达水平相关。然而，SART1对IFN的反应影响的生物学机制α.需要进一步调查治疗。SART1介导法规对ISGS和IFN的调查调查α.抗病毒效果都体内和体外，可以更好地理解SART1在HBV先天免疫反应对病毒感染和可能用于发展抗病毒治疗的新策略中的作用。

5。结论

总之，我们发现SART1表达与CHB患者和HBV复制细胞培养模型中的IFN治疗反应相关。机械地，SART1通过JAK-STAT信号和ISG诱导调节IFN介导的抗病毒活性。我们的发现可能有利于提供CHB疾病管理中IFN治疗反应的潜在生物标志物。

缩写

ALT:	丙氨酸氨基转移酶
chb：	慢性乙型肝炎
HBEAG：	HBV E-AG
HBsAg：	HBV Surface AG
HBV：	乙型肝炎病毒
MXA：	骨病毒抗性蛋白质
美洲国家组织:	2,5-寡核酸合成酶
PKR：	蛋白激酶R.
存在:	定量RT-PCR
SART1：	T细胞识别的鳞状细胞癌抗原
SI-IFNAR：	siRNA对干扰素 -受体
SI-SART1：	siRNA反对SART1.
siRNA：	小干扰RNA。

相互竞争的利益

提交人声明没有关于本文的出版物的竞争利益。

作者的贡献

费晓发起、设计并指导了这项研究。李勇、朱传龙、王法喜、朱天天、李军、刘树峰和肖飞进行了研究。李勇、朱传龙、肖飞分析了数据。李勇和肖飞写了论文。

致谢

该项目已通过肝病 - 亚洲肝病 - 亚洲和中国国家自然科学基金的吉尔德科学研究学者计划支持教育授权（第81271713号和第81600472号）。

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