白藜芦醇部分通过在大鼠模型中稳定肥大细胞抑制肠道衍生的NLRP3炎性炎症组

摘要

背景．肠缺血再灌注（IIR）诱导的炎症反应导致严重的全身器官功能障碍，对目前治疗构成挑战。本研究旨在研究白藜芦醇对IIR诱导的肠损伤的影响及其对大鼠肥大细胞（MCS）的影响。方法．大鼠肠缺血60min, IIR 4 h。动物被随机分为五组( 对照组:假手术组、IIR、白藜芦醇(RESV, 15 mg/kg/d，术前5 d) + IIR、cromolyna (CS, MC膜稳定剂)+ IIR、RESV +化合物48/80 (CP, MC激动剂)+ IIR。结果．肠道损伤和促炎细胞因子增加，包括肿瘤坏死因子-α, interleukin-1β， IIR组观察到白细胞介素-18。肠介细胞相关胰酶和βIIR同时激活NLRP3炎性小体后-己糖苷酶水平也升高。有趣的是，白藜芦醇预处理可显著抑制促炎细胞因子的活性，减轻肠道损伤。白藜芦醇还能降低MC和NLRP3炎性小体的激活，这与cromolyn钠的作用一致。而MC激动剂48/80可逆转白藜芦醇的保护作用。结论．综上所述，白藜芦醇通过稳定MCs，防止MCs脱颗粒，抑制肠黏膜NLRP3炎性小体，减少肠上皮细胞凋亡来抑制IIR损伤。

1.背景

由于肠道在人体中起着重要的防御屏障作用，肠道屏障功能受到攻击可能会导致毒素从肠腔中释放出来[1］．肠缺血再灌注(Intestinal ischemic -reperfusion, IIR)是在急性肠系膜缺血、休克、肠系膜血栓形成、败血症或肠移植等严重情况下发生的危及生命的事件之一[2- - - - - -5］．IIR之后，肠道的自然屏障功能被破坏，导致细菌易位、内毒素血症和炎症介质和细胞因子的不受控制的释放。接着，全身炎症反应和远处器官损伤发生[6，7]，其次是多器官功能障碍或多器官衰竭[8］．

最近，炎症小体被认为是炎症性疾病的关键检查点[9］．到目前为止，NLR家族pyrin domain-containing 3 (NLRP3)炎症小体是研究最深入的炎症小体，已被认为在缺血/再灌注疾病中发挥重要作用[10］．炎症活化导致细胞因子的成熟如白细胞介素（IL）-1β和IL-18并诱导特定形式的细胞死亡，称为胃泌素[11］．与细胞凋亡不同，糊酶需要Caspase-1激活并导致病原体相关的分子模式和促炎细胞因子释放[11］．焦亡被认为与各种病理和生理条件有关，特别是在包括肠道在内的粘膜区[12］．然而，炎性小体激活在IIR损伤中的作用尚不清楚。

白藜芦醇，一种天然植物抗毒素，[13，作为自由基清除剂，调节多种酶，包括环加氧酶、诱导型一氧化氮合酶、脂加氧酶和蛋白激酶C，调节细胞寿命。［14］．白藜芦醇也被认为是有效的抗炎剂[15］．既往研究表明白藜芦醇通过肥大细胞(MC-)依赖机制预防大鼠肺缺血/再灌注损伤[16];然而，通过白藜芦醇稳定的MCS的下游效应仍不清楚。

我们假设通过白藜芦醇稳定的MCS的下游效应通过NLRP3炎性抑制介导，这可以有效地导致早期阶段的肠道势势恢复。本研究旨在通过抑制IIR损伤的大鼠模型中的MCS来研究白藜芦醇预处理是否通过抑制NLRP3炎症组相关的细胞抑制NLRP3炎症组凋亡。

2.方法和材料

2．1．动物

将成年雄性SD大鼠40只(220 ~ 250 g)饲养在中山大学实验动物中心，每笼3只，提供标准鼠丸和无菌水随意．所有程序均经作者批准，并经中山大学第三附属医院机构动物护理和使用委员会批准。该委员会以《实验室动物的护理和使用》(1996年)为指导。

2.2。肠缺血再灌注损伤和实验设计诱导

在该研究中，将40只SD大鼠分配到五组，如下：（1）假手术组：假手术组的大鼠接受相同的外科干预，包括剖腹手术和血管分析，没有优异的肠系膜动脉夹紧（2）IIR组:大鼠用5%异氟醚密封(0.5 L/min O)麻醉₂）.打开腹部，用小血管夹分离出优异的肠系膜动脉以夹紧60分钟，然后再灌注4小时（3）白藜芦醇（RESV）+ IIR组：将白藜芦醇给药（15 mg / kg /天[17]）通过腹膜内注射在IIR程序前5天（4）Cromolyn钠（CS）+ IIR组：在IIR程序之前通过尾静脉通过尾静脉通过尾静脉通过尾静脉通过尾静脉施用（5）Resv +化合物48/80（CP）+ IIR组：在再灌注前将化合物48/80（0.75mg / kg）注入尾静脉中的5分钟

在37°C的热垫子上持续麻醉。用二氧化碳窒息法处死动物(用压缩气瓶注入的二氧化碳置换合适密闭容器中的空气，并将动物轻轻置于容器中几分钟，以确保死亡)。再灌注4 h后，从腹主动脉采血，3600 ×g离心15 min分离血清。取一段距离回肠末端10cm的小肠，用福尔马林固定。剩余小肠立即收集，在−80°C下保存至分析。这项研究已经进行了不止一次，所有的检测都进行了三次以上的生物复制。

２.３.病理评估

石蜡嵌入肠道部分（5 μm)用于苏木精和伊红染色(H&E)，如前所述[18］．使用先前由Chiu等人描述的分类进行肠道损伤程度。［19]从0到5的等级，这由五个细分基于肠粘膜绒毛和腺体的变化组成，如前一项研究所述的[20.］．0级为正常粘膜;1级为绒毛顶端上皮下Gruenhagen 's空间的发育;2级表示间隙延伸，上皮适度提升;3级示大量上皮细胞抬升，少数绒毛脱落;4级显示绒毛脱落，毛细血管外露;5级示固有层解体、溃疡和出血。

2.4。测量IL-1β，IL-18，TNF-α， 和β己糖胺酶水平

用于测量细胞因子水平的方法在我们之前的研究中描述了[21］．将大鼠血清离心并制备以评估白细胞介素（IL）-1β，IL-18和肿瘤坏死因子（TNF） -α通过酶联免疫吸附试验根据制造商的说明(凯健生物技术公司，中国南京)。采用微孔板阅读器(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)检测光吸收度。肠β- 根据我们先前描述的方法使用比色法测量己氨基氨基氨基酶水平[18］．

2．5．免疫荧光分析

石蜡包埋的肠块切成4块μ米的部分。胰酶(1:500,Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, USA)染色，免疫荧光法评价胰酶在MCs中的表达。切片与胰蛋白酶一抗在4°C孵育过夜。在37°C下加入二抗(1:20 0,Life Technologies, Carlsbad, CA, USA) 1小时，然后用PBS冲洗3次。采用DMLB2显微镜(德国Wetzlar徕卡)观察染色切片。

2.6。末端脱氧核苷酸转移酶介导的缺口末端标记(TUNEL)

进行TUNEL测定以评估受伤肠道使用原位细胞死亡检测试剂盒（Roche，Basel，瑞士）遵循制造商的说明书的细胞凋亡。

2.7。免疫印迹分析

将肠道组织标本均质并使用BCA法进行评估(Thermo Scientific, Waltham, MA, USA)。一抗包括1:10 0稀释的抗nlrp3，抗il -1βanti-caspase-1 p20 1:1000稀释，anti- il -18 1:1000稀释，或anti-caspase-1 p20 1:1000稀释β-actin 1:2000稀释后进行western blot分析，根据我们之前的研究[21］．

2.8。统计分析

所有数据都显示为平均值的平均值±标准误差。软件SPSS 13.0(SPSS, Inc.， Chicago, IL, USA)进行统计学分析。多组间比较采用单因素方差分析Tukey后HOC测试以比较各组之间的差异。 被认为是统计学意义。

结果

3.1。白藜芦醇预处理减毒损伤和降低促炎细胞因子一代

如图所示1，假手术组未见肠内病理改变。然而，在再灌注后4h, IIR大鼠表现出严重的肠道损伤(图)1(一)），通过疏松肠粘膜和肠壁，损失和脱落的疏松和渗透肠道的大量炎症细胞的证明，伴随着促炎细胞因子的增加，包括TNF-α，IL-1β和地震。有趣的是，RESV + IIR或CS + IIR预处理组的肠绒毛排列较为规则，肠绒毛没有丢失的迹象，仅肠绒毛顶部形成小间隙，肠道内炎症细胞较少(图)1(一)）.此外，白藜芦醇和cromolyna预处理均显著改善Chiu评分，降低血清促炎细胞因子TNF-水平α，IL-1β和IL-18与IIR集团相比（ ）（图1 (b)- - - - - -1（e））.然而，与Resv + IIR组相比，化合物48/80治疗（Resv + Cp + IIR）显着增加赵的分数和肿瘤坏死因子-α，IL-1β和IL-18活动（ ），提示MC激动剂48/80可逆转白藜芦醇的肠道保护作用。

３．２．白藜芦醇预处理稳定MC活化

为了进一步研究MC激活是否与肠道保护作用有关，我们使用MC膜稳定剂cromolyn钠和MC激动剂化合物48/80体内检测到实验和MC标记。如图所示2（a）- - - - - -2（c），mc标记胰蛋白酶的水平和βIIR大鼠肠内-己糖苷酶升高。白藜芦醇预处理显著降低胰蛋白酶表达β-肠内己糖胺酶活性( ，比IIR组)。上述结果与CS + IIR组相似，提示白藜芦醇对肠道的保护作用与MC的稳定有关。此外，在REVS + CP + IIR组中，化合物48/80处理逆转了MC的稳定作用，其表现为胰蛋白酶表达降低β- 异己酶活性。这些结果表明，白藜芦醇对IIR损伤的抗炎作用与MC稳定性密切相关。

３．３．白藜芦醇预处理通过稳定MCs抑制NLRP3炎性小体的激活

因为IL-1β据报道，NLRP3炎性小体激活后IL-18水平升高[22[我们进一步评估了NLRP3，Caspase-1 P20，IL-1的肠粘膜蛋白表达βp17和地震。我们发现在IIR大鼠中这些蛋白的粘膜蛋白表达增加( ，vs. sham组）（数字3（a）- - - - - -3（e））.白藜芦醇或cromolyna预处理显著降低相同蛋白的粘膜蛋白表达( ，vs.IIR集团）（数字3（a）- - - - - -3（e））.然而，白藜芦醇对NLRP3炎性小体水平的抑制作用被MC激动剂化合物48/80逆转，表现为NLRP3、caspase-1 p20、IL-1的黏膜蛋白表达显著增加β和IL-18在rev + CP + IIR组( ，vs. RESV + IIR组)(图3（a）- - - - - -3（e））.

3．4．白藜芦醇预处理可减少肠细胞凋亡

由于NLRP3炎性小体激活可诱导细胞凋亡[23]，我们下一步研究肠细胞凋亡，探讨白藜芦醇对IIR损伤的影响及其减少肠细胞凋亡的作用。如图所示4，我们发现IIR诱发肠道细胞凋亡被检测为动脉阳性细胞的增加（图4（a）和4（b））.与IIR组相比，白藜芦醇(RESV + IIR)或cromolyna (CS + IIR)预处理显著降低tunel阳性细胞数量( ）.而在REVS + CP + IIR组中，化合物48/80处理逆转了白藜芦醇的抗凋亡作用，表明tunel阳性细胞数量减少。

4.讨论

IIR，临床发病率和死亡率高，已被确定为常见而毁灭性的条件[7]积极损害粘膜屏障功能[6，24]，目前仍缺乏预防性干预措施。我们的研究结果表明，MC激活在IIR损伤中发挥了关键作用，通过破坏肠道屏障完整性，随后触发促炎细胞因子释放和细胞凋亡。然而，白藜芦醇预处理通过稳定和防止MCs脱颗粒抑制肠源性NLRP3炎性小体相关的焦亡。

肠缺血一段时间后恢复血流是一个不可避免的过程[25];然而，氧气的重新引入引发了一系列有害事件，加剧了肠道损伤[26，27］．IIR损伤表现为微血管和粘膜渗透性和粘膜细胞凋亡增加[28］．最近，我们发现肠源性MC激活发生在再灌注阶段，稳定MC有效地减轻IIR损伤[29］．有趣的是，在本研究中，我们发现白藜芦醇预处理降低了肠道衍生的MCs并稳定并防止来自脱粒的MCS，导致损伤的肠道屏障功能恢复。我们的结果与Shirley等人的结果同意。［30.[谁表明，白藜芦醇通过靶向花生酸（AA）途径并升高TNF-以低浓度施加抗炎性质并提升α以IgE依赖的方式从人类成熟MCS生成。这表明白藜芦醇的肠道保护作用通过与MCS的相互作用发生。但是，除了抑制TNF-α我们还发现，白藜芦醇降低了肠黏膜中胰蛋白酶的产生，而胰蛋白酶在MC激活后急剧增加，表明白藜芦醇在损伤过程中起着MC稳定剂的作用。

既往研究表明白藜芦醇在缺血/再灌注相关疾病中具有治疗作用[31- - - - - -34］．白藜芦醇显示出广泛的保护作用，通过增加抗氧化能力和降低靶器官在IIR损伤时的氧化状态[35- - - - - -39］．在本研究中，我们发现白藜芦醇抑制了促炎细胞因子IL-18，IL-1的活动β和肿瘤坏死因子-α，表明它具有有效的抗炎特性。同样，先前的一项研究表明，在黑色素瘤细胞浸润肝脏的血液中，TNF-α和IL-1β被抑制，通过治疗白藜芦醇来预防IL-18增强。细胞因子IL-18和IL-1β由胞浆蛋白复合物组成的炎性小体调控[40］．细胞内caspase-1被炎性小体激活，导致非活性前体IL-1的分裂β和生物活性细胞因子的IL-18 [41］．迄今为止，NLRP1、NLRP3和NLRC4三种炎症小体被发现含有细胞内nod样受体(NLR)家族的成员[42］．NLRP3炎性小体可被多种刺激激活，包括三磷酸腺苷、微粒物质和微生物RNA [10］．在我们的研究中，我们发现MC活化与NLRP3炎症组激活有关，通过稳定MCS从脱粒中获得白藜芦醇抑制的NLRP3炎性活化。据报道，MC脱粒与IgE与受体FC结合的抗原交联密切相关ε国际扶轮社就委员会[43］．白藜芦醇降低了过敏原特异性的IgE水平，并阻止了MCS回应IgE [44］．然而，在目前的研究中，我们发现，白藜芦醇对MCS的影响与Cromolyn钠的影响更类似于通过调节钙通量来稳定MCS的钠[45］．

值得注意的是，虽然在目前的研究中发现NLRP3炎症小体通过MC抑制而受到抑制，但其潜在机制尚不清楚。是否其他细胞类型也会影响IIR期间NLRP3炎症小体的激活还需要进一步研究。此外，在目前的研究中，白藜芦醇是在大鼠遭受IIR损伤之前给予的，而在IIR相关的临床环境中，不可能预测缺血的发生。白藜芦醇是否在IIR期间或之后服用需要进一步调查。

5.结论

总之，我们的研究结果揭示了在IIR受伤中的白藜芦醇肠道保护作用。预处理与白藜芦醇恢复肠粘膜屏障，抑制MC和NLRP3-炎症的活化，并限制促炎细胞因子释放。这些结果强烈表明，抑制MC相关的炎症体活化是预防与肠缺血和再灌注相关的各种病症的有害影响的有希望的策略（图5）.

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

的利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

作者的贡献

伟城赵和Xialei Huang同样为这项研究贡献。Xialei Huang，Weicheng Zhao，Xue Han，Dan Hu，Xiaohuai Hu，Yuantao Li和Pinjie Huang进行了实验并分析了数据。伟城赵写了这篇论文。伟峰姚明和伟城赵构思和设计了这项研究并修改了论文。伟城赵承担全部责任该工作，包括研究设计，获取数据以及决定提交和发布论文。

致谢

这项工作得到了深圳科技创新委员会（SZSTI）的批准（XIAOLEJ20150402090413031为Xiaolei Huang）和广东省科技规划项目（为潍城赵的第2014A020212003号）和深圳孕妇提供的研究资金儿童医疗保健医院（Xiaolei Huang的No.Fyb2017017）。该研究还得到了中国自然科学基金的补助金（Pinjie Huang的第8150163号No.81601724，为潍峰瑶的第81601724号）和广东省的自然科学基金（针杰黄的美国专利号2016A030313232）。

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