抽象性
Interleukin-33(IL-33)是IL-1家族的一个重要成员,通过结合受体抑制肿瘤2(ST2),在调控免疫响应方面发挥关键作用已知IL-33/ST2轴参与各种疾病的发病过程,包括肝病、肾病和神经病最新研究显示IL-33/ST2还涉及多种眼科疾病,如过敏眼科疾病、脑膜炎和角膜复生、干眼病、Uveitis、Viteretinal疾病和神经膜炎谱失序在这次审查中,我们将总结并讨论当前对IL-33/ST2眼中的功能作用的理解,以探索未来研究前景和治疗替代方法
开工IL-33/ST2轴
1.1.表示IL-33和ST2
Interleukin-1(IL-1)家族由11个细胞素组成,在免疫调控和炎症调和方面发挥着关键作用。Interleukin-33(IL-33,前称NF-HEV,IL-1F11)一号,2首创IL-1成员3..广义表达于多人组织内内分治细胞核心4,5..并用其他细胞类型表示,包括纤维滚动细胞、粘合细胞、滑动肌肉细胞、大字类和数机组织中的嵌入式细胞[3,6-九九..不同于传统细胞素,IL-33被视为双重功能蛋白质,通过同时作为细胞核因子和细胞素[10..核内IL-33可停靠核素表面并推广核素核素交互并规范染色素压缩11,12..核IL-33还可能解析核因子kappaB百货公司B),结果NF-NF-百货公司B触发基因表达方式并因此抑制发炎信号13..此外,CitokineIL-33可以通过绑定接收器释放出细胞并调试免疫响应
IL-33专用受体ST2(抑制肿瘤性,又称Fit-1-T1)是IL-1受体家庭成员之一,由基因内置1像1编码原创于1989年显示为鼠标纤维化中可注入血清隐式蛋白14-16万事通并发现ST2和IL-1R附属蛋白ST2存在于多样细胞类型上,如机头细胞、内代细胞2类(ILC2s)、助手和管治T细胞、CD8+T细胞、异性自然杀手T细胞、自然杀手细胞、basophers和eosi17-20码..至今为止,研究发现三种ST2蛋白质变异,即转模表(ST2L)、可解密表(sST2)和小说异形(ST2V)[21号,22号..ST2L有选择表达于Ther2单元格和甲板细胞表面,但不表达于Th1或规范Te23号,24码..ST2V表达式和角色尚不清楚
1.2.分子路径IL-33/ST2轴
IL-1家庭成员大都合成先质蛋白,生物活动少或零,需要有限的预设处理分片并释放全部生物潜力25码..长长Pro-IL-33展览非处理式堡垒活动相似IL-1α,但与IL-1不同辰族和IL-18此外,一些炎性前科,如中子弹性体、ecepsinG和rost细胞chymase,可以通过N端切分大大增强IL-33生物活性26,27号..相形之下,包括caspase-1和propoticcass3和-7等子片切除IL-3328码,29..
细胞受损或坏死时,生物活性前IL-33从细胞中释放出来,而前例去除N-endinal氨基酸并创建成熟10至30倍权限IL-33活动IL-33发布后,它可绑定到表达ST2L的单元格30码并招聘IL-1RACPtoll-Interleukin1受体域与信号适配器并发,包括类粒初级响应蛋白88(MyD88)、IL-1R关联型1(IRAK1)、IRAK4和肿瘤受体相关因子6[TRAF6]31号..后轴激活转录因子NF-百货公司B和二元激活蛋白类21号转而显示深度免疫元
IL-33/ST2L轴中也有负反馈系统,可溶性ST2和可溶性IL-1RACP综合体可逆向调节甚至防止IL-33活动三十三..外细胞环境34号单免疫球素域IL-1R相关分子35码和煽动性预言36号或还可减少IL-33活动
1.3IL-33/ST2轴函数
IL-33/ST2轴可影响自生和自适应免疫系统[37号..
第一,IL-33/ST2在各种T细胞子集的偏差和功能方面发挥着关键作用,主要是介质2型免疫动作人所共知IL-33驱动幼虫细胞极化T2免疫细胞并诱导产生TS2细胞和化学素,如IL-5IL-9和IL-1338号..IL-33/ST2可促进CD8+细胞毒性T淋巴细胞和TH1细胞的扩展和功能,并因此调节保护性抗病毒响应三十九,40码..轴还触发TH17免疫响应41号..况且IL-33/ST2显示Treg细胞在不同疾病背景中的双重功能受自动机、炎症和组织损伤环境,如实验自动机脑膜炎、移植对宿主疾病(GVHD)、败塞症和急性肺损伤,IL-33/ST2轴增加Treg细胞数并增强保护功能42号-44号..然而,在过敏空气道疾病和系统硬化中IL-33/ST2可分解肺部和皮肤部位并削弱抑制能力45码,46号..
第二,IL-33/ST2对各种内生免疫细胞[42号,47..具体地说,IL-33/ST2推广内核素、eosnophils、basophils、dendriticeIL-33/ST2还刺激杆细胞成熟48号并方便M2宏形对齐49号..此外,IL-33/ST2还影响通过ILC2感应启动内生免疫响应50码-53号..后IL-33/ST2轴归为alarmin4,20码,54号..
1.4IL-33/ST2轴与疾病之间的关系
因IL-33/ST2轴全面并全方位响应,它卷入各种疾病并被建议为预测疾病严重程度和活动的潜在生物标志47..根據IL-33/ST2信令增加或改善
以当前理解基础,IL-33/ST2路径主要在各种过敏失序中起有害作用55号,56号诸如哮喘和局部皮炎和多自动机疾病47,57号风波关节炎、系统lupsrethetosus、系统硬化和炎症58码..IL-33/ST2还加重慢性阻塞性肺病59号和纤维化疾病60码,61号..
反之,IL-33/ST2对GVHD施加保护效果62,63号心血管疾病64码和数个中枢神经系统疾病10,65码诸如老年痴呆症和中风轴外还促进组织修复66号..
自IL-33/ST2轴显示多种疾病二分作用后,还存在争议举例说,轴受感染期间(如细菌、真菌、寄生虫和病毒受感染)的增效或改善效果取决于各种因素,如传染物代理器、关联器官和细胞状微环境[67号,68号..类似地,IL-33/ST2显示直达肿瘤类型、目标细胞和微环境因子[69,70码..
二叉IL-33/ST2功能作用
最近IL-33/ST2轴与眼病之间的关系引起越来越多的关注累积研究显示IL33/ST2在若干眼病中起着关键作用(图解一号包括过敏眼病、心膜炎和角膜再生、干眼病(DED)、Uveitis、Vitreetinal疾病和神经膜炎谱失序本文归纳上述领域研究进度一号)
2.1.过敏眼病
过敏眼病是一个广博眼科疾病,它包括角膜结膜炎、过敏结膜炎、blephaconunctvitis和巨虫结膜炎等单题卡通炎中典型的T2波段慢性发炎,包括并发症和角膜缺陷,可能导致严重视觉失能,并在大多数情况下与distitis和哮喘相关71号..同时,过敏结膜炎是最常见高敏眼病之一,特征为痒、红度、盖水肿、撕裂和其他标志72..患AC后通常分两个阶段接触异位数,即IgE依赖即时响应和Th2依赖细胞延时响应73号..自1990年代以来,人们广泛认识到IL-1在AC发挥监管作用计法序列和IL-33和IL-1相类似受体分享,累积研究注意到IL-33/ST2对过敏眼病的功能,特别是在AKC和AC
外科卡图并发性炎病人中IL-33蛋白表达方式为脉冲内延细胞、上合子细胞和巨型波纹[74号..研究进一步分析试管IL-33/ST2上传信号和下游信号人类角膜缩影细胞显示信号路径由各种病毒或细菌组件与托氏感应器合并启动(TLR3、4、5、6和7),而MyD88抑制粒子或TIR域带导干扰器大都阻塞辰族抑制脚步75..激活IL-33/ST2轴转而诱发脉冲脉冲淋巴素和chemokine2CCL2CL20和CCL22表达信号路径可大受IL-33驱动,同时受ST2抗体抑制,可溶性ST2NF-百货公司B激活抑制器NF-百货公司B-α一百货公司B-α抑制器76..控件槽证明IL-33/ST2通过P38MAPK和IL-13mRNA感应74号..为了验证AKC中IL-33/ST2在Vivo致病作用,一个研究组设置转基因鼠标线,IL-33高语法77号..结果表明转基因小鼠自发开发blepharitis和caratocuntiti上调IL-33增强TH2-Cytokine(IL-4、IL-5和IL-13表达并诱导eosiopils、rost细胞和basophils渗透小鼠协和角膜光栅流体中IL-33、Th2细胞素和chemokines集中度(CCL2、CCL3、CCL5、CCL11、C-X-C模块化化学1和粒子结肠刺激因素)也丰盛。有趣的是,这项研究还显示IL-33/ST2促进ILC2激活扩散,导致ILC2生成IL5IL-L-13和Chemokines因此,显然IL-33/ST2轴参与数组并发细胞型单曲卡松结炎的启动和开发
关于过敏结膜炎,当前研究主要基于各种小鼠模型。AC小鼠发现并发细胞中IL-33mRNA和蛋白质大增78号,79..IL-33启发增强ST2和IL-1RAc80..并发和角膜膜中2细胞素释放量增加触发大量ST2+eosnophils和小比例ST2+CD4+T细胞渗透73号ST2+顶部细胞并发,导致血清IgE总富集度增加81..反之,TLR4缺陷 MyD88击出80或IL-33击鼠78号,79与野生小鼠相比,并发式中分解或消除分子富集度(pletein和mRNAI-33级、ST2、IL1RAcP和Th2细胞基因此,我们可以得出结论,IL-33/ST2在过敏结膜炎中起到促销作用。基于这些现有发现,有必要进一步研究研究IL-33/ST2目标对过敏眼病治疗策略的可能性
2.2.Keratitis和Corneal重生
IL-33/ST2轴还参与平衡角炎与消除生物体和细胞吸附组织修复
Keratitis系由各种病原体引起的一系列角膜炎伪可多那斯aeruginosa高山市P.Aeruginosa骨髓炎是最常见和最具破坏性的细菌骨髓炎之一,它与扩展接触镜用法密切相关82..就此而言,主要探索ST2角形定位和功能作用83号和IL-3384单独报告使用P.Aeruginosa心膜炎鼠模型黄等发现ST2和IL-33mRNA和蛋白质组成以正常角膜表示,而ST2和IL-33表达式水平在P.Aeruginosa染色角膜奇特的是,当C57BL/6小鼠(可感知)在感染前重新组合Murine(rm)IL-33时,观察到调控上调ST2表达式,这随后导致细菌负载和多态核元子渗透并降低子细胞素mRNA水平辰族人类宏大炎因子2IL-6α和TH-I插件南锥体和IL-12并加调MRNA角膜内TS-2-Cytokines(IL-4-IL-5和IL-10)并注入RMIL-33还转移宏分化从M1转M2pheno故建议IL-33刺激降低病情严重程度并减少角膜炎84..受试BALB/c(抗药性)小鼠RmST2前导值受体下降ST2触发反向分子变化并最终显示重病表现83号..这两项研究合在一起创新地揭示IL-33和ST2在细菌骨髓炎中的潜在防御作用
以真菌感染asperlusfimigatus极可能激起人角组织、小鼠角膜和HCEC中的IL-33表达后启动IL-33/ST2/P38MAPK轴85..因此,当前证据表明IL-33/ST2轴可能对角形真菌感染产生有害影响。
此外,在培养初级HCEC中显示,附加IL-33可刺激IL-33/ST2信号并增加煽动性调停器的集中性IL-33/ST2轴受ST2抗体抑制时可溶ST2p38MAPK抑制器NF百货公司B激活抑制器百货公司B-α抑制器85,86..集体地进一步调查IL-33/ST2在不同类型骨炎中的双端功能和监管机制并探索基于各种传染病原体和免疫响应的临床策略非常重要
除角膜感染外,角膜损伤是全世界失明的另一大原因理解细胞扩散机制和组织愈合对恢复视觉至关重要稳定状态下,只有稀有的ILC2人被发现居住在小鼠角膜肢体中CD64+CCR2M2型巨形开始表示角形IL-33反之,阻塞IL-33或损耗CCR2宏大可大大延迟并削弱过程87..并证明IL-33/ST2能促进HCEC体外细胞扩散85..简言之,有限研究揭示IL-33/ST2在创伤愈合和角膜再生方面的有益作用需要更多研究以阐明多细胞类型的详细监管路径并侧重于其在治疗各种角值缺陷疾病中的潜在临床使用
2.3干眼病
近些年来,干眼病因其高流行率和对视觉质量的重大影响而引起极大关注。其主要归为两类类型,即水性缺陷类型和蒸发连续式类型[88..眼表炎应变是所有子类型DED发源关键构件
人类并发细胞IL-33mRNA和蛋白质水平被发现在超浮态中显著提高89..并发显示细胞标本取自DED病人,IL-33和ST2蛋白比健康人增加此外,在DED病人眼泪中,IL-33的集中度大大提高,并伴之以各种阻燃性细胞素和chemokines90..高IL-33水平与增加TH2细胞素(L-4、IL-5和IL-13)、眼表病指数分数和角膜荧光染色呈正相关关系,而负相关关系则与破解薄膜时间和SchirmerI测试[89,91..有意思的是,尽管Sjögren综合症干眼科和非Sjögren综合症干眼科病人都观察到上述结果,Sjögren综合症类中破解IL-33比非Sjögren综合症类中高得多[91..
迄今,当前信息解释高调IL-33/ST2通过激活Th2响应介导DED表面炎IL-33表达式水平和疾病严重程度之间的关系也可能为我们提供DED诊断和处理新目标持续研究很有价值,包括识别DED中IL-33/ST2调控路径,区分IL-33/ST2表达式水缺和蒸发干眼之间的区别,并展示IL-33/ST2与DED相关视觉表面病相关联性,如角膜表面骨科
2.4.乌维蒂斯
Uveitis是一个广博的煽动性疾病,涉及眼球前端或/和后端并可能导致永久视觉缺陷人所共知IL-1家庭在内生自适应免疫响应中发挥着关键作用,并可能成为各种自动机疾病的强效治疗目标[92鲜为人知IL-1成员IL-33及其受体ST2作用IL-33结构化表达于正常视网膜内核细胞中,自动机Uveitis小鼠高度调控此外,ST2击鼠可反向控制强化免疫响应IL-33处理方式,该处理方式表现为推介宏图极化、改变细胞素养并最终降低疾病严重性93..还有一些临床研究 关于不同的子类Uveitis贝赫切特人Uveitis中血清IL-33水平比非Uveits患者高得多94..华裔急性前视多态s377397895..AAU的另一项研究得出不同结果:尽管IL-1家族多细胞显示HLA-B27关联AAU和IdiodisticAAU的具体签名,但在疾病组和控制组之间没有观察到IL-33水平的重大差异96..即IL-33/ST2轴是否涉及控制脉冲响应和哪些监管网络仍然不确定未来调查可重新评价IL-33/ST2对更多类uveitis的作用,比较传染性与非传染uvetis或微粒性与非突变性ivetis之间的区别,并澄清差异的潜在原因
2.5静态疾病
当前IL-33/ST2轴作用研究主要侧重于透镜病和与年龄有关的变形值得注意的是,最近发现多波多波多波多波多波多波多波多波多波多波多波多波多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多科多
透析病是一种威胁视觉疾病Toxoplasmagondi受感染通常涉及静态身体、视网膜和类固醇眼中Toxoplasmagondi受感染小鼠IL-33阳性细胞增加,伴之以增强MRNAIL-33,ST2,IL-1辰族ibn-南锥体和IL-12和TS2类IL-4-IL-10和IL-13增加IL-33/ST2信号与这些煽动性调停者更高表达度密切相关97..同一研究组还发现,在受损视网膜和类固化OT小鼠中,近效细胞-1和TLR表示的 mRNA触发感应器水平也显著提高,并正与增强IL-33/ST2信号相联98号..流数据显示IL-33/ST2参与OT的免疫响应并可能通过不确定信号路径发挥调控作用,这些路径包括线性细胞表达的触发受体-1、TLRs和Th1/Th2细胞
与年龄有关的畸变是IL-33/ST2可能涉及的另一种疾病99..AMD是全世界老化人口严重视觉损耗的主要原因之一AMD的主要特征包括永久损耗光受色器和视色膜细胞、drusen编组和染色新气化百元..
以IL-33推断为加重视网膜伤害和非传染性免疫响应的致病性因子正常视网膜组织IL-33高清晰表现于Müller细胞核心和RPE肌肉区细胞IL-33视网膜交错细胞层和色度内延细胞中的天文细胞也呈阳性101..AMD病人IL-33+Müller细胞增加RPE和光接收器损耗区,这类似于地理萎缩或高级干AMD损耗区IL-33+细胞还增强AMD损耗区类固此外,还观测到高IL-33静态富集下一步使用amd细胞线试管识别RPE或Müller细胞中的IL-33/ST2信号功能102或光毒视网膜小鼠模型101.....具体地说,RPE细胞和Müller细胞在压力模拟下释放IL-33,导致ST2L表达式增加并招生类素细胞生物活性IL-33和ST2L绑定下游路径百货公司并导出子宫分解法(IL-6、IL-8、IL-1辰族和肿瘤坏死因子α和化学素IL-33/ST2还直接招生大规模单核元件到视网膜外层因此,IL-33/ST2这两种致病函数最终可能导致AMD炎痛和光接收器细胞损耗除此以外,用抗内分泌和/或抗外延生长因子A抗体处理新大鼠后,观察到IL-33生产显著下降,同时弱化视波损伤和子纤维化103..
然而,尽管自发性、光毒和氧化性应激等各种因素可能加剧视线伤害和非传染性免疫响应,但仍有观点认为IL-33削弱这些响应104..Theodoopoulou等人的一项研究显示,缺氧条件或激活类似感知器可能会增强RPE细胞的解析代谢作用,导致IL-33/ST2调控活动水平上升并随后减少染色分片和视波微内延细胞迁移,伴之以抑制试管Collagen凝胶收缩105..新孔径amd小鼠局部重构IL-33证明通过ST2信号抑制染色体新孔化值得一提的是,最近的一项研究显示有不同的发现新血管AMD病人等离子体IL-33水平与健康控件无显著差异106..需要更多临床实验研究来说明这一差异比较IL-33/ST2在不同类型或严重程度间表达和功能差异不仅有助于我们更好地了解疾病的复杂机制,而且还为免疫代谢处理范式提供新线索。
PCV病人等离子IL-33水平比健康人高一倍,加上Tregs下降和极化增强Th2类Tregs106..增加IL-33与外围血液中T2类Trigs高百分比成正相关有趣的是,PCV子类病人可归为pchycroidNevosculape综合起来,IL-33可参与PCV和pchroidNevsculo但仍有很多问题未知,如PCVI-33/ST2机制与因果性,Pachroid新气库和NeproculeAMDI-33/ST2差异
最近的一项研究还发现IL-33/ST2可能在RD发挥保护作用107..健康小鼠IL-33表达级数调试器辰族异端视网膜上传并逐步下降后快速增加但在IL-33击败RD小鼠中检测出加固持续炎情响应和持久视网膜滑动与控制鼠相比,这些加重免疫作用结果导致更严重的光受体分解和合成物理损耗有意思的是,IL-33删除Müller细胞中CCL2和IL-6表达式受抑制,同时推广阻燃IL-1表达式辰族CCL2肿瘤坏死因子α和一氧化二氮合成体大字组
在ROP方面,需要激光治疗的ROP婴儿IL-33血清水平提高,处理后发现大幅减少另一方面,线性血液中IL-33值与ROP婴儿和健康婴儿相似。血清IL-33优先使用新奇敏感生物标志预测严重ROP108..
IL-33从PDR病人收集的水式幽默样本中鲜为检测况且IL-33水平在所有这些体液中没有显著改变109,110..
有一项研究显示IL-33在NMOSD病人血清中大增并伴生疾病状态和复发率111..
3级讨论和结论
深入理解IL-33/ST2轴在不同部分的表达式、信号路径和免疫调控机制当前研究确认先前在其他机体系统或机体中获取并扩展至范围更广领域的调查结果,涉及更多种类细胞和免疫响应IL-33/ST2可能对过敏眼病和角形真菌感染产生有害影响,同时在细菌腹膜炎、角膜伤口愈合和RD中起保护作用IL-33/ST2还规范DED、OT、AMD、PCV、ROP和NMOSD中的免疫响应然而,变质/改善效果和轴中具体信号路径仍然需要在这些疾病中作进一步说明。此外,IL-33/ST2是否参加Uveitis和PDR仍然不清楚
除上述疾病中未解答问题外,未来研究中还有很多问题有待确定。举例说,基因组变异被视为诱发多种自动机和炎症的重要因素。尽管如此,很少有研究报告IL-33和ST2与基因级的眼科疾病相关联况且,对于IL-33/ST2在角膜代名词拒绝中作用知之甚少,因为有文献记载IL-33/ST2调节各种器官移植对宿主疾病相关免疫响应简言之,IL-33/ST2是眼科疾病的大轴,值得更多和持续关注。
利益冲突
作者声明此论文的发布不存在利益冲突
感知感知
这项工作得到了中国自然科学基金会(Grant号8177041313)的支持