抽象性
mmunuglobulinG4相关疾病(IgG4-RD)是一种与纤维化和丰盛组织淋巴渗透相联的长期炎症通常会影响脉冲、口腔和回溯式空间但也可能涉及多其他器官,包括轨道和甲状腺最近研究表明IgG4在自动机甲状腺病理学中发挥作用最终导致新临床实体建立IgG4相关甲状腺病和甲状腺病并加高IgG4论文的目的是描述高IgG4级GD和Gaves轨道感应的病理学、组织病理学和临床特征多研究显示GD病人IgG4血清浓度高于健康安卓控制视受研究人口而定,高血清IgG4水平发生在所有GD患者6.4%-23%(平均为10.3%),GO患者8.3-37.5%(平均为17.6%),GO患者0-9.8%(平均为5.4%),GO患者占GD所有高IgG4患者37.5%(平均为65.8%)GD高IgG4特征包括超声波检测甲状腺反射度低、外围血液显影性高、轨道感应高发率和对抗甲状腺药反应优于GD和IgG4正常水平GO典型信号加IgG4集中度提高包括诊断年限小和临床活动评分高的重道疾病我们强烈建议考虑诊断GO高IgG4的病人,确定诊断GD、高血清IgG4水平和眼科疾病的临床特征与IgG4相关轨道疾病重叠
开工导 言
人类免疫球素G子类序数反映发现时间,这也对应等离子体的流行性一号..IgG4是最后发现和最少IgG子类,但这并不最不重要,特别是哈马诺等人首次报告分片封膜炎与高免疫量G4相关[IgG42..2003年Kamisawa等提议使用“IgG4自动机疾病”术语为多机参算系统性疾病3..作者使用各种名词描述2010年前金泽IgG4存在相关条件,该条件统一为“IgG4相关疾病”,并一致认为它可影响各种器官,包括甲状腺和双目adnexa和外科肌肉[4..
ImnoglobulinG4相关疾病(IgG4-RD)是一种与纤维化相关并富含淋巴素渗透的慢性发炎症,常与染病组织内擦除性脑膜炎和骨质纤维化IgG4-RD似乎根基数位纤维炎失常5-7..典型IgG4-RD表现方式有胰炎、sialadenitis、回发性纤维化和cholanitisIgG4-RD可涉及绝大多数器官,包括甲状腺和轨道2,8,九九..
症状依赖受感染器官直方阵列疾病特征为淋巴素渗透IgG4阳性等离子细胞、除性阵列和表状纤维化等具体结果,在大多数情况下伴有血清IgG4增量[10..
IgG4与各种其他疾病如过敏、癌症或风波关节炎11..IgG4重症和Graves轨迹对等关系已在数项研究中调查数据有限
论文的目的是总结当前IgG4生物标志作用知识
二叉IgG4传播性眼科疾病和系统自动机疾病的发源
增强免疫球素G4浓度虽然不具体,但在大多数IgG4-RD患者中常见发现12..高IgG4在过敏病、风学病和肿瘤病中也观察到高IgG4浓度,这些疾病特征为延长免疫一号,13..名词表示IgG4在这一失序中的关键作用,但仍不清楚IgG4是否致病性或似乎次于该疾病并反映反炎反应
IgG4最少类IgG因特殊结构特征IgG414..法布臂交换两种抗体结果形成单价双分分子面向两个无关抗原因此IgG4无法组成免疫综合体IgG4显示启动补全能力差15..gG4阻抗免疫球E16..IgG4还干扰T帮助2型细胞,减少它们的发炎作用示川等调查小鼠病原作用IgG1和IgG417..二类抗体从IgG4-RD病人中提取,注入小鼠导致数个器官受伤,IgG1最有害效果同步注入IgG4减少IgG1相关伤害表示IgG4反炎耐受性动作然而,IgG4-RD中IgG4被发现增强绑定和激活补充功能的能力,这可能隐含致病性[18号..
直接原因IgG4-RD仍然未知越来越多的证据表明自动机基础潜在最佳自动机包括附式A11、laminin511和galectin3但其作用需要澄清19号-21号..原生免疫机制与后生免疫机制都与IgG4-RD的发源
接触外国抗原激活单细胞循环产生B细胞激活因子[BAFF]诱导B细胞扩散并分解IgG4生成等离子体和等离子细胞22号,23号..病人IgG4-RD发现BAFF比健康控件高24码..激活单细胞分解成组织大字在IgG4-RD中,M2大型词组参与反炎响应和T2介面响应,优于M1pheno25码,26..最近,Inlyukin-33(IL-33),即强激活原生豁免的细胞状物,据报促进宏分化M2类型并引TH2响应IgG4-RD基础27号..M2宏数被发现隐藏IL-33IgG4-RD27号,28码并进化因子如Interleukin-10(IL-10)、Interleukin-13(IL-13)和C-Cmotif Chemokine Ligand 18[CCL18]26..basophils和rigphages促进IgG4增编集,刺激Th2中间响应和IgG4-D固有豁免其他因素的作用仍然有争议29..
T细胞以IgG4-RD组织渗透并发挥重要作用30码..最新研究点指向CD4+细胞毒性Tymphotes(CD4+CTL)为IgG4-RD免疫生成关键构件31号,32码..IgG4阳性病人CD4+CTL信号调频激活分子成员7辰族IFN-南锥体变换生长因子辰族第1节(TGF-辰族诱导局部细胞毒性、组织损伤和纤维化31号,三十三..高密度CD4+CTL血液中检测到,在活动IgG4-RDB细胞耗减处理Rituximab和glucocorti31号,32码..这就意味着CD4+CTL在IgG4-RD发型中的核心作用
T类子集还参与IgG-RD生成T帮助2型细胞和规范T细胞均报告IgG4-RD增加34号-36号..激活2细胞内分解4和IL-13,连同IL-10和TGF-辰族由Treg生成被视为驱动组织损伤IL-13和TGF-辰族推广 myofiblast分片和外细胞矩阵蛋白合成37号IL-10和IL-4刺激B淋巴细胞对IgG4生成等离子体和等离子细胞的偏差38号..T助手和管治单元的模糊子集,大都分布在菌中心三十九似乎对IgG4-RD发源值得注意的是,EcticGC识别受IgG4-RD影响组织[40码..与健康控件相比,IgG4-RD病人报告增加TUBLLOCLEGLEGIGGOTENTHTETLETLETHETLEQETHETLE41号-44号..Tfh细胞经lucocortice处理后下降,而疾病复发则导致回升42号,45码..Tfh细胞生成内路复用-21IL-4同时促进B细胞对等离散并驱动IgG4类切换IL-21对GC组成和可持续性至关紧要45码-47..从IgG4-RD病人获取的Tfh细胞比Tfh细胞更能从健康个体中求出[42号..
IgG4-RD中B细胞子群及其调节细胞素变换以上机制导致开发IgG4生成等离子细胞及其短寿命先质克隆扩展CD19+20码-27号+38号hi产生IgG4的等离子爆数比健康个人发现循环和组织渗透量增加,与IgG4-RD活动扩展值相关,而不论IgG4集中度B细胞耗减处理Rituximab和glucocorti48号-50码..B细胞不单通过诱导自适应体并激活T细胞响应直接促进纤维化,而且还通过分解细胞素像Fiblast模拟板本生长因子直接促进纤维化辰族PDGF-辰族外细胞矩阵变换酶,如lysyl氧化酶或chemkines,如CCL4、CCL5和CCL1151号..
数例失序中, 包括IgG4的致病作用定义清晰因复杂IgG4-RD发病,IgG4对这一疾病的潜在作用尚不清楚
3级IgG4重症和轨道感应作用
3.1.格雷夫斯轨道感知学和IgG4相关phalic
重力病是一种自动机甲状腺病,其中最重要的临床特征为超甲状腺[52..还可影响高达40%的病人的眼睛和轨道组织并引起叫Graves轨道感应的炎性眼病53号..从临床观点看,GO典型标志包括眼膜反射(最常用标志-98%的病人中出现)、盖状拉伸、眼膜肿和染色体、cuncle和clics炎症和轨迹肿54号,55号..多条件模拟GO, 包括轨道伪语轨道肿瘤,均恶性(如淋巴瘤)和良性感染者轨道骨炎并发炎性轨道感应,例如粒状多源性炎或类固化[56号..轨道感知还可能发生在Hashimoto甲状腺炎等其他自动机疾病中,但与GD发病率相比异常少见57号..因此,对有眼向化或近轨水肿的病人应逐例进行差分诊断GO的一个重要差分诊断与IgG4相关眼科疾病IgG4-RD可能影响各种组织典型IgG4-ROD表示法drioadenitis-58码..其它组织或脉冲参波有外科肌肉(尤其是侧侧矩形肌肉)、轨道脂肪软组织(假形体)、眼膜、三角神经(特别是次轨神经)、光神经甚至轨道骨[59号..高血清IgG4水平和增量IgG4+组织内等离子细胞被视为IgG4-RD的标志60码最近的研究表明IgG4在自动机甲状腺疾病病理学中发挥作用,包括GO最终导致新临床实体IgG4相关甲状腺病和甲状腺病高位IgG4(在这些疾病中观察到IgG4高水平,但没有足够的组织病理学或病理学证据将它们分类为IgG4-RTD)。里德尔甲状腺炎被公认为典型IgG4-RD表现高地IgG4或被认为是IgG-RTD的其他自动机甲状腺炎大都似乎是器官特有疾病,没有IgG4-RD系统表现61号,62..因此,在差分诊断轨道感知学和生物化学分析期间,通过以CT、MRI或PET-FDG检验形式进行成像诊断,积极寻找系统改变其他器官也是值得的
3.2格雷夫斯轨道感应病理学
GO病理学非常复杂,仍然不完全理解复杂交互作用 各种免疫细胞 细胞间 粘合分子 生长因子关键作用被分配到异常激活轨道纤维化物、高清晰度人类抗原DR(HLA-DR)和对胸膜受体和胰岛生长因子1受体自免[IGF-1R63号-66号..
GO的轨道组织渗透到各种单核炎细胞中,如CD4+T细胞、CD8+细胞、B细胞和宏形[67号..细胞中介TH1响应在GO初级阶段以轨居多,TH2响应在后期疾病阶段起作用68号..有趣的是,IgG4生产主要由T帮助2型细胞控制t2细胞素数,如Interleukin-4,Interleukin-10,Interleukin-12,Interleukin-13和Interleukin-21增强IgG4制作一号,10..
TSH受体抗体(trab)在GD和GO病理生成中起着关键作用高值TRAB血清浓度与GO开发以及该疾病的活动和严重程度相关69-71号..面向轨道中TSH-R自免效果通过磷3KNE/Akt、adenyl环球/CAMP信号级联和其他信号路径[72..gg子类耗竭研究Latrofa等TSH-R自适应体以IgG1和IgG4为主73号..最近多项研究发现TRABtips与GD和GO病人血清IgG4浓度相关74号-76..
最新消息试管内Epstein-Barr病毒复发可能在开发GD和IgG4中起作用,Nagata等诱发EBV激活外围血液单核细胞,内含TRAB+EBV+EBV复用产生TRAB生产,GD病人比控件高得多77号..同一组还暗示EBV复用诱导等离子细胞分治、援救和类切Ig制作78号..最后,后续研究显示EBV激活从GD病人中提取的外围血液单核细胞后,培养液中Ig4/IgG比正常人高百分率Ig4/IgG况且原地甲状腺混合感知化学显示EBV编码小RNA1-EBER1-IgG4阳性血浆细胞渗透79..
3cm3历史病理学
研究评价IgG4-RD在GD病人中的特征非常稀少并产生自相矛盾的结果西原等人的一项研究显示,1484个甲状腺中只有11个从GD病人切除,在stroma有扩散性淋巴素渗透,这是IgG4-RD和IgG4甲状腺炎特征11个样本中只有5个甲状腺有IgG4阳性等离子细胞,只有1个显示纤维化,11个标本中无一擦除螺旋[80..与这一发现形成对比的是 Nagata等人的研究,该研究分析GD病人11个甲状腺样本,这些病人因抗甲状腺分解失败而接受甲状腺切除11例分析中7例有淋巴细胞中度渗透并生成淋巴泡,7例中6例高IgG4+等离子细胞79..在上述两项研究中,高位IgG4+等离子细胞定义为>10高功率场和IgG4+与IgG+之比 ,IgG4-RD最常用81..然而,一些作者建议使用特定器官标准,如甲状腺20IgG4+等离子细胞HPF和IgG4+IgG+等离子细胞 [82..在上述研究中均没有发现IgG4-RD的其他特征,如甲状腺标本中的表状纤维化或除尘性螺旋,而西原等人分析组别中只有一例出现纤维化[80..
甲状腺生物素无法诊断IgG4-RTD,生物检验程序是IgG4-ROD金标准通常取自外表肌肉、拉克林格兰、轨道质变和次轨神经或这些组合83号..诊断IgG4相关轨道疾病标准表列一号[84..多作者使用略微修改标准下限IgG4+81或>100IgG4(+)单元格HPF Lacrim gland[30码..词形纤维化和消亡性螺旋管,IgG4-RTD稀有发现,也分别报告约10%和不足10%的轨道生物83号..
Wong等研究GO病人26个轨道生物迹中未报告重大IgG4染色需要谨慎解读,因为研究分析多为从轨迹脂肪提取样本,而从拉克林格兰只获取四分生物素,而非轨迹肌肉无分[85..GO病人案例报告证实了这一点,报告显示Lacrim gland和轨道脂肪中IgG4没有染色,但HPF中24IgG4+细胞和扩增轨外肌肉切片中纤维化[86..
目前有几例案例报告描述GO病人,生物检验程序确认IgG4+等离子细胞渗透轨道组织86-88..在这些例子中,生物素多不是从轨道脂肪获取的,而是从外轨肌肉、拉克林格兰或渗透式轨道团获取的。
3.4.剖析IgG4在格雷夫斯疾病和轨道感知
只有少数研究常有模棱两可的结果评估IgG4在Graves疾病中的作用,而在Graves轨道对症中则更少。表格中汇总研究数据2.下方主文描述对这些研究的广泛分析
多研究显示,GD病人血清IgG4浓度高于健康安卓控件74号-76,89,92..
高血清IgG4水平在所有GD患者中占6.4%-23%(平均:10.3%),GO患者中占8.3-37.5%(平均:17.6%),GO患者中占0-9.8%(平均:5.4%),GO患者占37.5%(平均:65.8%),IgG4水平提高(表)所有GD患者中占37.5%(平均:65.8%)2)IgG4高地频率视各种因素而异,多为GO流行率、IgG4测量法和用于定义异常高IgG4标准多数研究使用IgG4-RD研究中常用和最常用截取值(>135 mg/dl),而其他一些研究使用73d76、75和90百分数截值定义异常高IgG492..
根据Takeshima等人2014年发表的首大研究(109名病人),GD高IgG4患者比正常IgG4级患者大 公元前 年)[74号后小研究未能显示统计学上显著的年龄差有趣的是,另一项研究发现GD高IgG4患者GOEBONT平均年龄较低 公元前 年复一年 )[92..
Yu等研究中,女性性学、吸烟历史和IgG水平,IgG4,T3自由甲状腺素(FT4),TRAB和antyrogloblin抗体(TgAb)与GO单向分析开发相关联血清IgG4浓度被发现是唯一与多变分析GO开发相关独立因素 ,概率比 ,95%CI:1.006-1.815同项研究发现,中对片轨道对影组IgG4水平和IgG4/IgG比比比高于温极轨道对影组,主动GO组则高于非活动GO组IgG4级别还与临床活动评分相关联,该评分常使用并已知分类来评分GO的严重程度平均IgG4级别 公元前 公元前 mg/dl )一组病人CAS数一二三Ig4/IgG比率 公元前 公元前 高山市 )分组CAS数一二三76..
另一项研究发现IgG4水平与CAS和IgG4水平相容性提高,GO组中IgG4水平比GDGO病人高(101.5范围:15-366对51,范围:13-203 mg/dl; )[89..反之,Takeshima等研究sy和Silkiss未能证明IgG4级与CAS或GO流行性之间有统计意义关系74号,90..这可能是由于GO高IgG4病人样本小,统计功率较低
GD主要影响妇女,但甲状腺眼病通常在老年病人和男人中更为严重。Perros等人进行的一项研究显示,受轻轨道感应的男女比例为9.3,受中轨道感应的男女比例为3.2,受重轨道感应的男女比例仅为1.4。常与事实相关 男性往往吸重94,95抽烟对GO开发来说是一个公认的风险因素96..需要考虑的另一个因素是IgG4-RD显示男性居多,男性总体比例为8比397..Torimoto等人发现GD和GO高血清IgG4富集度男性居多[91Martin等发现高血清IgG4富集deno诊断GD 公元前 mg/dl)92..然而,其他研究没有显示统计学上显著的性别差异因此,需要进一步研究更多人,以确定这些发现的意义。
间接连接GDIG4-RD的另一点是外围血液生态约40%IgG4-RD病人有eosioplia98号,99与偏向无关百元..GD报告无此发现GD和IgG4高位的病人发现边缘血液骨质计数比正常IgG4高 /mm2并 /mm2.分别[91..
在一个研究中,免疫球素G4比75百分位高的病人报告抗生素过氧化物抗体浓度较高(TPOAb)(TPOAb)( )和TgAb级 )[92..TPOAb与IgG4和IgG75..但这些发现没有得到其他作者的确认。
GD抗逆转录病毒药物处理方面,IgG4水平高于75百分位的病人第一个mthimazole处理周期所需时间短于75百分位以下的G4免疫球流病人诊断时,90百分位以上免疫球素G4级的病人总T3值较低 公元前 ng/dl )高得多FT4/FT3比 公元前 , )大于IgG下位90百分位92..高血清IgG4富集度的病人在用杀菌药处理后常变成甲状腺74号..某些研究显示,GD高IgG4级病人超声波检查时甲状腺反射度较低74号,91..
依赖时间和依赖治疗的数据GD和GO病人IgG4级变化极稀有尽管有一些案例报告,但迄今为止只有一次纵向研究,跟踪9名GD病人(2名IgG4高发和7名正常值开始研究) 数月IgG4恢复正常值超过135 mg/dl正常基准IgG4级的病人中有一个经抗甲状腺处理后水平提高93..
Luo等人的一项研究显示,GO高举IgG4的病人最常出现双边肌肉增厚(7/8例),影响中矩形肌肉、下矩形肌肉和相对常见横向矩形肌肉(7/8例、6/8例和5/8例)。亚轨神经增厚和拉克林参保是IgG4-ROD的关键特征,不太常见(1/8和2/8案例)75..所有这些发现,尽管有大量横向肌肉参与,都类似于GO病人普通群描述的发现,GO病人正扩展下层矩形和内插矩形肌肉并保持肌肉偏移101,102..高血清IgG4水平与IgG4-ROD双边疾病相关联,横向矩形肌肉是最常受IgG4-ROD超轨肌肉[103..
GO和IgG4-ROD诊断进退两难由Tooleyetal[88..研究中,病人划分为三大类 : “ 有可能去没有预期临床课程 ” 、 “IgG4-ROD初始误诊断为GO ” 和“可能的并发GO和IgG4-ROD ” 。 然而,至少其中一些病人有可能重新分类为“Graves对高IgG4的轨道偏执性 ”, 特别是那些经确认GO诊断、高血清IgG4水平、双边疾病、多眼肌肉扩增,特别是矩形肌肉和无系统IgG4-RD表现
迄今没有进行测试评估对GO高IgG4标准或潜在不同处理法的反应依据IgG4-RD研究,IgG4-ROD研究,GO总体研究,以及某些案例报告,用甘孔素处理为第一线治疗然而,当剂量消减时,该疾病有较高的复发风险,在这种情况下,其他免疫抑制法可能有所帮助。当前Rituximab也被视为初级治疗策略,允许类固醇停用并解脱信号和征兆88,104-107..Rituximab函数耗竭CD20+B细胞CD20+B细胞是等离子爆生成IgG4的等离子细胞通常寿命短,数周内自然编程细胞死亡进程完成后,等离子细胞池无法重复,因为B细胞原型已经耗竭并解释为何工作通常需要几个星期104,108..分解变换会降低对理疗响应这表明早期诊断和快速引进适当治疗的重要性
4级差分诊断应包含的其他炎眼病
IgG4-ROD症状可能与其他疾病相似,尽管在大多数病人中,双眼都受到影响。类似地,C或MRI对轨道区域扫描也显示非特征[109..高量IgG4+细胞无法成为诊断的唯一特征,因为它们还检测到多语管炎(GPA)、多语管症(EPA,Churg-Strauss综合症)或淋巴虫病[110-112..
Wong等人研究中,从诊断出非专用轨道炎症的病人收集轨道生物素 )GPA(GPA) )scoidis )甲状腺眼病 )IgG4等离子细胞阈值定值>10/HPF时,GPA(83%)、NSOI(38%)和Sarcoidosis(42%)患者中出现正染色少数案例HPF中超过30IgG4-PC与IgG4-RD相反,在检测生物素数中未检测到Strifor化纤维化或除去blebitis85..
Lymphome最常见恶性112..Cheuk等案例数列六位可能从IgG相关慢性剖析dioadenits开发ocleadexma的病人(三位病人先前曾对IgG4-RD进行组织学诊断,三位病人没有)所有案例的生物素显示IgG4等离子细胞渗透然而,作者们讨论说,尚不清楚淋巴瘤出自原生IgG4-ROD或原生IgG4-RODdenoIgG4MALT淋巴113号..
eng等相类似的淋巴瘤案例报告 一位44岁病人 几年来抱怨双边通缩入院前右眼快速失明住院期间,病人右眼排出和肿瘤分解左眼基于慢性历史、血清IgG4浓度、IgG4等离子细胞渗透和剧变,作者假设IgG4-ROD转换成大B细胞淋巴112..
简言之,应注意IgG4+等离子细胞可在对各种疾病的组织学检查中找到。IgG4-ROD诊断过程尽管直方检验为金标准,但其结果应始终与病人的临床症状、易发性和其他测试结果并发解释以避免误诊断
5级结论
在这次审查中,我们描述重病和重磁高位轨迹学特征,这些特征显示与经典重病和轨迹感学形式相比多特征多异
基于当前研究,Graves高IgG4特征为超声波检测甲状腺反射度较低、外围血液骨科素化症高发率和对抗甲状腺药提高反应率
格雷夫斯轨道感知高IgG4特征包括轨道感知诊断年幼和高CAS较重病理此类病人也应该对rituximab理疗有良好的响应,但在临床试验中尚未研究过这一点。
谨慎地记住GO高IgG4病人也可以显示经典GO和IgG4ROD特征重叠IgG4-RD系统化表现并非典型
并没有足够的证据称这个实体为 IgG4相关坟墓病Graves疾病/Graves对高IgG4水平的轨道冷漠似乎比较合适
未来研究应侧重于开发纵向未来研究,特别是评估对不同处理法的响应还需要更多研究评估轨道生物特征(尤其是外轨肌肉生物特征)和再切甲状腺样本
Graves轨道对高IgG4诊断的病人中高血清IgG4水平和眼科疾病的临床特征与IgG4相关轨病重叠
数据可用性
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利益冲突
作者声明无利益冲突