Bilsaan的治疗效果Sambucus黑质干渗液，在OVA诱发过敏性哮喘小鼠

抽象的

哮喘的特征是Th2免疫反应、氧化应激和气道炎症水平升高。的茎渗出物Sambucus黑质，一直在沙特阿拉伯治疗各种疾病的传统上使用。在这里，我们调查了在小鼠模型中Bilsaan的卵清蛋白抗（的OVA）诱发过敏性哮喘的治疗潜力。为了诱导过敏性哮喘，小鼠腹膜内注射明矾乳化-OVA注射（20 μ.g/mouse) on days 0, 14, and 21 that is followed by an intranasal OVA exposure from days 22 to 30. During this time, mice were orally administered with Bilsaan at the doses of 5, 10, and 25 mg/kg. The numbers of total and differential inflammatory cells and the levels of Th2 cytokines (IL-4, IL-5, and IL-13) and IgE were determined in bronchoalveolar lavage fluid (BALF). Moreover, the therapeutic effect of Bilsaan was also assessed to analyze the oxidative stress and inflammatory changes in the lung tissues. The results demonstrated that Bilsaan treatment significantly reduced the total and differential inflammatory cell count in the BALF. The BALF from the mice treated with Bilsaan showed significantly lower levels of IL-4, IL-5, IL-13, and IgE. Interestingly, a similar pattern was observed in IL-4, IL-5, and IL-13 secreted by OVA-sensitized splenocytes from the mice of various groups. Bilsaan treatment alleviated the status of oxidative stress by modulating malondialdehyde (MDA), superoxide dismutase (SOD), and catalase levels in the lung. Moreover, Bilsaan treatment reduced the infiltration of inflammatory cells, thickening of alveolar wall, and congestion in the lung tissues. The findings of the present study demonstrated an antiasthmatic effect of Bilsaan through the modulation of Th2 immune responses, inflammation, and the oxidative stress.

1.介绍

哮喘影响约3亿世界各地的人的生命，并负责每25万例死亡。每年大量金钱花费在哮喘患者的治疗[1］．气道炎症的特征是嗜酸性粒细胞浸润、炎症细胞和杯状细胞增生[2］．在过敏性哮喘中，主要是在疾病进展中发挥作用的主要TH2细胞的激活[3.］．Th2细胞分泌更高水平的IL-4、IL-5和IL-13细胞因子，促进气道细胞的炎症和重塑[4］．此外，IL-4或IL-13的存在刺激B细胞以产生与肥大细胞结合导致其脱粒的IgE [5］．嗜酸性粒细胞募集是由组胺，IL-13和前列腺素2型介导的，这是哮喘发病机制中最重要的球员[6］．除了释放有毒蛋白外，嗜酸性粒细胞分泌许多化学介质，促进炎症进展[7］．肥大细胞分泌组胺，白三烯，和前列腺素介导过敏性炎症反应[8］．

最近，通过调制细胞信号传导途径和免疫反应，已经提出了新的治疗策略对哮喘治疗。例如，抗炎药物Kaempferol通过调节NF-来缓解气道炎症κ..B信号传导和TNF-α.诱导的肺炎[9，10.］．Sambucus黑质，常见于沙特阿拉伯的Bilsaan，其成分具有广泛的治疗价值（表1）。桌子1总结的重要组成部分S. nigra.他们在治疗各种疾病时多样化的治疗益处[11.- - - - - -19.］．阿维森纳（伊本-E-新浪）写道，Bilsaan消散，因为它的炎热和干燥性能的阻塞和炎症。它专治坐骨神经痛，癫痫和头痛和溶解堵塞/痰的胸口。它提高了消化，专治子宫疾病[20.］．早些时候的报告表明S. nigra.表现出抗氧化剂，抗病毒药和抗透明活动[21.- - - - - -23.］．我们考虑到Bilsaan的常见用途来治愈呼吸系统疾病，我们评估了其行动的机制，以了解对过敏性哮喘的治疗效果。

2。材料和方法

2.1。材料

Bilsaan购自沙特阿拉伯布莱达的注册Attar商店。从Sigma-Aldrich（美国圣路易斯，美国）购买了卵蛋白和明矾。从ABCAM（英国剑桥）购买商业试剂盒以确定IL-4，IL-5，IL-13，IgE，SOD，Catalase和MDA）。

２.２.老鼠

女性瑞士小鼠（年龄10-12周）是从应用医学院，Qassim University，Buraydah，沙特阿拉伯的应用医学院的动物房屋设施获得。全部体内Qassim University遵循应用医学科学学院的动物伦理委员会的指导方针进行了实验。

2.3。剂量标准化Bilsaan小鼠

为了标准化治疗剂量，在10,25,50,100和200mg / kg的剂量下使用Bilsaan口服小鼠。经过七天后，监测每组小鼠的重量，血液通过止血性穿刺捕获，以计算如前所述的白细胞数[24.］．

２.４.ova致小鼠变应性哮喘的诱导

每只小鼠注射20只致过敏性哮喘小鼠μ.G型乳化OVA在第0,14和21天。此后，每日鼻内（I.N）在PBS中稀释的OVA暴露（20 μ.在第30天之前进行了25mg / ml OVA /小鼠的L.诱导过敏性哮喘的实验方案如图所示1．

2．5．目的评价毕尔桑治疗变应性哮喘的疗效

Since the dose of Bilsaan up to 50 mg/kg was found to be safe, mice were treated with 5, 10, and 25 mg/kg doses of Bilsaan from days 21 to 30 as shown in Figure2．老鼠were divided into the following experimental groups: (1) normal mice, (2) untreated asthmatic mice, (3) Bilsaan-5 mg/kg, (4) Bilsaan-10 mg/kg, and (5) Bilsaan-25 mg/kg.

2.6。BALF中的细胞计数和类型的测定

Bronchoalveolar lavage fluid (BALF) was collected in 3 ml of cold PBS. The cell viability was checked by using the trypan blue. The total and differential inflammatory cell phenotypes were analyzed by an automatic cell counter. An aliquot of the BALF from the mice of each group was centrifuged at 1500 rpm for 10 minutes. A smear of BALF was made, and the slides were fixed, stained with Leishman solution for 5 minutes as described earlier [24.］．

2.7。在BALF中测定Th2细胞因子和IgE

通过ELISA在制造商的议定书之后，在BALF中测定IL-4，IL-5和IL-13的水平[25.］．通过IgE特异性ELISA试剂盒（Abcam，Cambridge，UK）在BALF中测定总IgE和ova特异性IgE的水平。

2.8。的决心离体细胞因子分泌ova-灌注脾细胞

如我们之前研究所述，制备脾细胞的单个细胞悬浮液[26.］．脾细胞与红细胞裂解液处理， 脾细胞/孔取入补充有10％FBS的RPMI培养基。脾细胞与100处理 μ.G / ml卵酸48小时在37℃下。收获上清液以测量ELISA的IL-4，IL-5和IL-13水平，如前所述[26.］．

2.9。测定肺组织氧化应激状态

通过测量丙二醛（MDA）的水平，通过特定试剂盒测量肺组织中的超氧化物歧化酶（SOD）的活性和过氧化氢酶来确定氧化应激的状态[27.］．简单地说，将50 mg肺组织匀浆于含10 mM HEPES (pH 7.9)、10 mM KCl、0.1 mM EDTA、0.1 mM EGTA、1 mM DTT、0.5 mM PMSF、2的1 ml裂解缓冲液中μ.g / ml auxotinin和2 μ.g / ml leupeptin。将组织匀浆保持在冰上，并以10,000×g离心10分钟。收集上清液并在-80℃下储存以进一步分析。

2.10。分析气道炎症的组织学分析现状

将肺组织固定在10%中性缓冲福尔马林溶液中，分析组织学变化。制作石蜡包埋块，连续切片5μ.m层切割，然后如前所述进行苏木精和伊红(H和E)染色[27.］．在200倍的倍率下在光学显微镜（Leica，USA）下检查幻灯片，以观察病理变化。

2.11。统计分析

涉及多组数据采用单因素方差分析以下用GraphPad 6.0版（拉霍亚，CA，USA）的邦费罗尼事后检验。一个值< 0.05被认为是显著的。

3.结果

3.1。Bilsaan的管理没有诱导较低剂量的毒性

Various doses (10, 25, 50, 100, and 200 mg/kg) of Bilsaan were orally administered in mice in order to evaluate the toxic effects in the host. Bilsaan up to a dose of 50 mg/kg was tolerated very well, whereas the treatment with higher doses of Bilsaan induced toxicity. Mice treated with Bilsaan at the highest dose of 200 mg/kg showed about 24% weight loss as compared to the mice in the normal control group (Figure3（a）） （ ）。

经过7天的治疗后，取血计数白细胞的总数。老鼠treated with Bilsaan at the doses of 100 and 200 mg/kg showed a significant depletion in leukocyte numbers (Figure3（b））。发现高达25毫克/千克的Bilsaan是相当安全的，而50mg / kg的剂量导致白细胞数减少19％，但与正常对照小鼠的白细胞数相比，这种减少是微不足道的（ ）。Bilsaan（100和200 mg / kg）的管理将白细胞数减少到 （ ）和 每毫米^3.（ ），分别，与…相比 每毫米^3.在正常对照小鼠的血液中（图3（b））。Bilsaan小鼠暂时引起白细胞减少症，一旦治疗停止后12-15天，回收白细胞数（数据未显示）。

3.2。与Bilsaan治疗减少了Balf中炎症细胞的募集

为了检查Bilsaan对气道炎症的影响，BALF中总数和差异炎症细胞表型的数量计数。发现细胞总数是 在ova暴露的小鼠中 细胞在正常对照小鼠的BALF（图4（a）） （ ）。有趣的是，用10和25 mg/kg的Bilsaan治疗，总炎症细胞减少到 和 ，分别 （ ）。类似地，巨噬细胞的数量分别大幅增加至 与ova暴露小鼠的BALF比较 在正常对照小鼠中（ ）。在10和25 mg / kg的剂量下的Bilsaan治疗显着降低了OVA暴露小鼠的巨噬细胞数量（图4（a）） （ ， ）。重要的是，嗜酸性粒细胞计数显着增加，以 在ova暴露的小鼠中 在正常对照小鼠中（ ），虽然用10和25mg / kg的剂量用培斯南治疗减少嗜酸性粒细胞数 ， ，分别 （ 和 ，分别）。在中性粒细胞和淋巴细胞的情况下被注意到类似的图案（图4（a））。

与来自正常对照小鼠的细胞相比，Leishman染色的结果证明了OVA暴露小鼠BALF中的大量炎症细胞（图4 (b)，B1 and B2), whereas the numbers of inflammatory cells were found to be substantially reduced in the BALF of mice treated with Bilsaan at the doses of 10 and 25 mg/kg (Figure.4 (b)， B3和B4)。

3.3。Bilsaan治疗抑制了Th2细胞因子和IgE的产生

Th2细胞因子起到过敏性哮喘的进展中显著的作用。分析关于IL-4，IL-5，和IL-13的OVA暴露的小鼠的BALF水平Bilsaan治疗的效果。有IL-4的中OVA暴露的小鼠的BALF（图更高的水平5(一个)），发现是 相比于 在正常小鼠（ ）。Bilsaan治疗对BALF中IL-4的产生有剂量依赖效应。5、10和25 mg/kg Bilsaan可降低IL-4水平 ， ，和 ，分别，与…相比 在未接受Bilsaan治疗的ova暴露小鼠中Bilsaan治疗剂量为10和25 mg/kg，而不是5 mg/kg，可显著降低IL-4的分泌( 和 ，分别）。

与IL-4一样，IL-5水平也被发现在OVA暴露的小鼠的BALF中升高（图5 (b)）。它被发现是 相比 在正常小鼠的BALF（ ）。Bilsaan(10和25 mg/kg)可显著降低IL-5水平 和 ，分别 （ 和 ）。同样，IL-13的水平也增加到 在ova暴露的小鼠的balf（图5 (c)） 相比于 在正常小鼠（ ）。Bilsaan(10和25 mg/kg)处理组的小鼠有 和 IL-13的IL-13比较较低 在ova暴露未经治疗的小鼠中（ 和 ，分别）。

在未处理或用Bilsaan治疗的小鼠的BALF中测定总和卵巢特异性IgE的水平。总IgE的水平是 ，而，OVA特异性IgE的没有在正常小鼠中检测到（图5 (d)）。总IgE和ova特异性IgE的水平显着增加到 和 ，分别。他们相比，在小鼠中的OVA特异性IgE水平与正常对照组为显著更高（ ）。Dose的Bilsaan为5 mg / kg减少了总IgE和ova特异性的IgE 和 ，分别，但它在统计上微不足道（ ）。Treatment with Bilsaan at a dose of 10 mg/kg significantly reduced the total IgE level to （ ），而Bilsaan剂量为25 mg/kg时，总IgE和ova特异性IgE水平降低最高 和 ，分别 （ ， ）。

3.4。从Bilsaan治疗的小鼠减少Th2细胞因子分泌的脾细胞

Th2细胞因子模式是在从Bilsaan处理或Bilsaan未处理小鼠的脾细胞的培养上清液进行分析。从OVA暴露的小鼠脾细胞具有IL-4，IL-5，和IL-13（图的实质上更高的分泌6(一)- - - - - -6（c）)，与正常对照组小鼠脾细胞( ， ，和 ，分别）。Bilsaan treatment at a dose of 25 mg/kg, but not at the doses of 5 and 10 mg/kg, significantly reduced IL-4 to ，相比于 在ova暴露的小鼠中（图6(一)） （ ）。The splenocytes from mice treated with Bilsaan at a dose of 25 mg/kg secreted significantly lower levels of IL-5 as compared to IL-5 secretion by the splenocytes from the OVA-exposed mice (Figure6（b）） （ ）。Like in IL-4 and IL-5, the secretion of IL-13 was also significantly reduced by the splenocytes from the mice treated with Bilsaan at the doses of 10 and 25 mg/kg (Figure6（c）），与来自OVA暴露小鼠的脾细胞分泌的IL-13分泌相比（ 和 ，分别）。

3．5．Bilsaan治疗改善肺部氧化应激

与正常小鼠相比，ova暴露小鼠肺组织中脂质过氧化的主要产物MDA的形成显著增加(图)7（a）） （ ）。用10和25mg / kg的剂量用Bilsaan治疗显着降低了OVA暴露小鼠的肺组织中的MDA水平（ 和 ，分别）。

对ova暴露小鼠未经处理或Bilsaan处理的肺组织中SOD和过氧化氢酶的活性进行了估计(图)7（b））。与正常小鼠的肺组织中的SOD活性相比，SOD的活性降至OVA暴露小鼠的肺组织中的48％（ ）。Bilsaan治疗以剂量依赖的方式救出了OVA暴露小鼠的SOD活性（图7（b））。将SOD活性恢复为78.6％，与OVA暴露小鼠的48％相比，较大明显更大（ ）。

类似于SOD，在各种实验组的小鼠的肺组织中测量过氧化氢酶的活性（图7（c））。过氧化氢酶的活性减少至66％，在肺组织从OVA暴露的小鼠其显著降低比正常小鼠（ ）。Bilsaan治疗改善了OVA暴露小鼠的过氧化氢酶的活性，但过氧化氢酶活性的恢复是统计学上的微不足道的（ ）。

3.6。Bilsaan治疗减少炎症细胞在肺组织中的渗透

组织学分析显示ova暴露小鼠未经Bilsaan处理或接受Bilsaan处理后肺组织的组织学改变(图)8）。有高度增加炎性细胞和OVA在暴露的小鼠的肺组织的气道壁增厚的浸润相比于正常对照小鼠（图8（a）和8（b））。此外，还发现肺泡毛细血管被扩张和拥塞（图8（b））。从10和25mg / kg的剂量用Bilsaan处理的小鼠中的肺组织显示出炎症细胞的炎症细胞和气道炎症的肿瘤渗透下降（图8（c）和8（d））。

4。讨论

过敏性哮喘的主要特征是气道炎症、粘液分泌过多、炎症细胞和嗜酸性粒细胞的积聚以及促炎介质和细胞因子的增加[6，8］．S. nigra.是最古老的传统草药之一，在本地用于治疗干咳，喉咙痛和充血。没有进行研究以检查效果S. nigra.抗过敏性哮喘。本研究的结果表明，Bilsaan通过调节炎症细胞，Th2细胞因子，和氧化应激的募集减少OVA诱导的过敏性哮喘的严重程度。增加嗜酸性粒细胞和BALF中巨噬细胞的浸润性显着促进过敏性哮喘的进展[28.］．Bilsaan治疗表现出的免疫调节性质，并减少显著在血液和炎症细胞中BALF白细胞的数量。

th2型细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13在过敏性哮喘的进展中发挥重要作用[29.］．IL-4驱动器朝向Th2型T细胞，并有助于在抗体类别转换的IgE的B细胞。这是通过本研究，在OVA暴露的小鼠的BALF中显示出的OVA特异性IgE水平的热潮与IL-4沿发现的支持。的IgE激活的肥大细胞和嗜曙红细胞介导的过敏性哮喘[29.］．IL-5是另一个TH2细胞因子，因为哮喘的进展中具有作用，因为抗IL-5受体抗体，抗IL-5受体抗体在治疗哮喘的疗效[30.］．除IL-4外，IL-13还通过促进粘液过度分泌和嗜酸性粒细胞积累来促进过敏性哮喘的进展[30.］．因此，IL-4，IL-5和IL-13的较高分泌基本上有助于过敏性哮喘的炎症。在这里，Bilsaan治疗有效地降低了OL-4，IL-5和IL-13的ova暴露小鼠的BALF。而且，我们的发现是一种类似的模式离体结果显示，Bilsaan处理小鼠脾细胞分泌的IL-4、IL-5和IL-13水平明显低于未处理的ova暴露小鼠脾细胞。多种植物化学成分S. nigra.有他们的治疗益处，以减轻过敏性哮喘的并发症。Kaempferol，其中一个主要成分S. nigra.(表1)，通过抑制IL-4、IL-5和IL-13的分泌，对治疗过敏性哮喘具有治疗意义[31.］．此外，山奈酚抑制OVA暴露的小鼠的杯状细胞增生和粘液分泌[32.］．槲皮素，另一重要组成部分S. nigra.，抑制Th2细胞因子的产生。此外，它增加了改善了哮喘发病机制的Th1细胞因子的分泌[33.］．IgE激活肥大细胞产生炎症分子，这些分子在炎症细胞的浸润和粘液的高分泌中起作用[34.］．Bilsaan治疗减少了目前过敏性哮喘模型中的卵子特异性IgE的产生。

在氧化应激的产生和过敏性哮喘的进展之间提出了强大的关联[35.］．SOD，过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶是重要的抗氧化酶，其具有治疗许多疾病的潜在治疗价值[36.］．为了确定氧化应激的状态，丙二醛形成和SOD和过氧化氢酶的活性水平进行了评估。MDA的具有降低的超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的酶活性的增加的水平揭示了氧化应激在OVA诱导的哮喘小鼠的条件下，因为Bilsaan含有黄酮类和多酚化合物的含量非常高（表1）保护支气管哮喘小鼠的SOD和过氧化氢酶的活性。

BALF中嗜酸性粒细胞和巨噬细胞的浸润在气道高反应性(AHR)中起重要作用。巨噬细胞极大地促进了气道炎症反应和肺组织重塑[37.］．本研究结果表明，Bilsaan处理可有效减少ova暴露小鼠BALF中巨噬细胞的数量。组织学分析显示，bilsaan处理小鼠肺组织与未处理ova暴露小鼠肺组织相比，炎症细胞浸润减少，肺泡壁充血增厚。黄芪甲苷是黄芪多糖的重要成分之一S. nigra.已经显示出抑制炎症和气道增厚[38.］．

综上所述，本研究结果显示，Bilsaan处理显著降低BALF ova暴露小鼠的炎症细胞浸润。此外，Bilsaan治疗可显著降低IL-4、IL-5、IL-13和IgE水平。同样，这种治疗可以抑制炎症细胞的肺浸润，减少肺泡充血。此外，它还通过维持适当水平的抗氧化酶来降低氧化应激状态。综上所述，这些发现证实了Bilsaan具有强大的抗炎、免疫调节和抗氧化特性，可以非常有效地治疗过敏性哮喘。

数据可用性

手稿中提供了所有相关数据。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

致谢

作者非常感谢CoStim Compents，Qassim大学的Deanship，在2018年学年拨款号（Cams1-2018-1-14-S-3829）下对本研究的财务支持。

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