中国帕金森病患者下尿路功能障碍与临床特征的关系

摘要

背景．下尿路功能障碍在帕金森病(PD)患者中非常常见。然而，针对中国PD患者LUT功能障碍及其相关因素的研究数量非常有限，国际上对结果也没有共识。方法．这种横断面研究招收了100名中国PD患者。患者基于其过度活跃的膀胱症状评分（OABS）进行分类，然后分配给具有过度活性膀胱（PD-OAB）组的PD或没有过度活跃的膀胱（PD-NOAB）组的PD。进行二元逻辑回归分析以确定过度活性膀胱（OAB）的随附因子。接下来，分析了OABS和患者性别，年龄，发病年龄，疾病持续时间，MDS-UPDRS-III，H-Y阶段，Pd亚型，治疗，教育和非运动症状之间的相关性，以确定与LUT功能障碍相关的因素。结果．89例(89%)PD患者存在LUT功能障碍，45例(45%)PD患者诊断为OAB。PD患者最常见的下尿路症状是夜间频率(86%)，其次是急迫性(50%)、急迫性尿失禁(34%)和日间频率(17%)。PD-OAB组患者年龄和发病年龄较大，Hoehn-Yahr期较晚期，运动症状和非运动症状更为严重，包括认知功能恶化，REM睡眠行为障碍(RBD)发生率较高。二元logistic回归分析显示，PD患者中FAB评分较低、H-Y分期较高、RBD伴OAB发生率较高。多元线性回归分析显示FAB评分、H-Y分期、RBD、年龄对OABSS有显著影响。结论．FAB评分、H-Y分期和RBD是OAB的伴随因素。PD患者较高的OABSS与较低的额叶执行功能障碍FAB评分、较高的运动障碍、RBD严重程度的H-Y分期和年龄有关。

1.介绍

帕金森病(PD)是第二常见的神经退行性疾病，由黑质多巴胺能神经元缺失引起。帕金森病以运动症状表现为特征，如运动迟缓、静态震颤和强直。除了运动症状外，非运动症状如睡眠不足、睡眠障碍、神经精神症状和自主神经功能障碍随着时间的推移越来越容易识别。这些非运动症状加速疾病进展，严重影响患者的生活质量。下尿路(LUT)功能障碍是PD的一种常见的非运动症状，最近有报道称27%-63.9%的PD患者在其疾病的任何阶段发生[1］．LUT功能障碍主要表现为储尿和排尿症状。储存症状可以表现为夜间频率、白天频率、紧迫性或急迫性尿失禁，而排尿症状可以表现为排尿困难或排尿时间延长。PD患者的LUT功能障碍主要表现为储存困难，提示膀胱过度活跃(OAB)。

排尿是一个复杂的过程，由额叶、基底神经节、脑干、脊髓和其他中枢自主神经网络控制[2，3.］．一些研究发现，LUT功能障碍可以加剧认知功能障碍的程度[4，5可能是加速PD进展的早期迹象[6］．因此，发现相关因素并利用这些因素制定PD患者LUT功能障碍的早期干预策略具有重要意义。在此，我们的目的是确定OAB的独立伴随因素以及加重中国PD患者LUT功能障碍的临床因素。

2.对象和方法

本横断面研究于2017年5月至2018年3月纳入中国医科大学附属盛京医院神经内科就诊的PD患者100例。根据英国帕金森病协会脑库临床诊断标准诊断帕金森病[7］．没有患者有任何其他类型的神经系统疾病，严重的泌尿系统疾病，或继发性帕金森综合征。服用抗胆碱能药物的患者被排除在研究之外。我们的研究已得到伦理委员会的批准，因此是按照1964年《赫尔辛基宣言》及其后来的修正案中规定的伦理标准进行的。每位患者在参与本研究之前都给予了知情同意。

所有患者均在PD“on”状态进行评估。一名专门研究运动障碍的医生收集了人口统计学和临床数据，包括患者的性别、年龄、发病年龄、疾病持续时间、受教育年数、左旋多巴当量日剂量(LEDD)、LUT症状、运动症状和非运动症状(少血症、RBD、便秘、焦虑和抑郁、以及幻觉)。运动残疾和疾病严重程度采用Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)进行评估[8]及运动障碍社会统一帕金森病评定量表III (MDS-UPDRS-III) [9),分别。根据最初的运动症状和标准神经系统检查中最普遍的症状，入选的患者有两种亚型特征，震颤显性和运动性/僵直显性[10］．使用过度活跃的膀胱症状评分（OABS）评估患者的LUT障碍[11，12］．使用NMS问卷对非运动症状进行评估[13］．采用简易精神状态检查(MMSE)评估整体认知功能[14]、蒙特利尔认知评估(MoCA) [15]和正面评估电池(FAB) [16］．

过度活跃膀胱症状评分(OABSS)由Homma等人开发，并已被验证为评估OAB的一种简单有效的研究工具[11，12］．该量表对四种特定症状进行评分:白天频率、夜间频率、紧迫性和急迫性尿失禁。四种症状的最高得分分别为2、3、5和5。任何评分≥1的症状都被认为是由于LUT功能障碍，总OABSS≥3且紧急评分≥2表明OAB。在这里，我们使用obss来确定与中国PD患者队列中LUT功能障碍相关的因素。

基于NMS问卷的问题,“如果你有损失或改变你的味道或气味的能力,”“如果你有在你的睡眠或移动谈论如果你是“表演”一个梦,”“如果你有便秘(每周少于3排便)或应变通过凳子上(粪便),”“如果你感到焦虑,“如果你感到悲伤”、“情绪低落”或“忧郁”、“如果你看到或听到你知道或被告知不存在的东西”，回答“是”的患者分别被认为伴有轻度睡眠不足、RBD、便秘、焦虑、抑郁和幻觉。

2.1。统计分析

所有数据使用社会科学统计软件包(SPSS)第17版(Chicago, IL, USA)进行分析。使用Kolmgorow-Smimov检验来评估数据的正态分布。正态分布的数据表示为平均值±标准差(X±年代)和独立样本T.两组比较采用-检验。非正态分布数据显示为中值和四分位范围{米（问25日,问75)}，还有曼-惠特尼U两组比较采用检验法。计数资料以频数或百分比(%)表示，两组比较采用卡方检验。采用二元logistic回归分析确定OAB的独立伴随因素，采用多元线性回归分析评估OABSS评分与其他自变量的关系。值<0.05被认为是统计学意义的。

结果

3．1.招募帕金森病患者的基本信息

我们队列中的PD患者包括55名(55%)男性，平均年龄66.40±9.30岁，45名(45%)女性，平均年龄65.44±6.81岁。男性和女性患者的平均年龄差异无统计学意义(T.以及, ）或疾病持续时间(曼-惠特尼U测试中, ）.两组PD合并OAB患者(男性29例，女性16例)和LUT功能障碍患者(男性52例，女性37例)的数量也相似(和 ，分别)。

在100名参与者中，89名(89%)PD患者出现LUT症状，45名(45%)PD患者出现OAB。夜间频率是最常见的LUT症状，患病率为86%，其次是急迫性(50%)、急迫性尿失禁(34%)和日间频率(17%)(图)1）.

３．２．PD-OAB组和PD-NOAB组的人口学和临床特征比较

注册的PD患者的人口统计和临床特征如表所示1．我们将所有入组患者分为两组:PD-OAB组(OABSS≥3且紧急评分≥2)和PD-NOAB组(OABSS < 3或紧急评分< 2)。表中还显示了两组的人口学和临床特征的比较1．

两组在性别方面无显著差异( ），疾病持续时间( ），教育 （ ），LEDD ( ），tremor-dominant亚型( ），无着丝粒的/ rigid-dominant亚型( ），嗅觉减退( ），便秘( ），焦虑及抑郁( ），幻觉( ），及MMSE评分( ）.然而，患者的年龄值( ），发病年龄( ），Hoehn-Yahr阶段( ），MDS-UPDRS-III分数（ ），和RBD ( ）PD-OAB组显著高于PD-OAB组。PD-OAB组MoCA、FAB评分显著低于PD-NOAB组(和 ，分别)。

３．３．OAB的独立伴随因素

发现与OAB相关的伴随因素见表2．logistic回归模型被用来识别可能与OAB相关的因素。对单因素分析中可能与OAB相关的变量(年龄、发病年龄、Hoehn-Yahr分期、MDS-UPDRS-III评分、RBD、MoCA评分、FAB评分)进行logistic回归分析。逐步模型显示Hoehn-Yahr分期较高(OR = 3.007, 95% CI = 1.373-6.585) ），RBD (OR = 3.414, 95% CI = 1.196-9.745, and ）FAB评分较低(OR = 3.344, 95% CI = 1.842-6.074) ）是PD患者OAB的伴随因素。

3．4．可独立影响存储功能障碍严重程度的因素

采用多元线性回归分析去除混杂因素，识别独立影响贮藏功能障碍的因素。研究结果显示，性别( ），发病年龄( ），疾病持续时间( ），tremor-dominant亚型( ），无着丝粒的/ rigid-dominant亚型( ），MDS-UPDRS-III评分( ），嗅觉减退( ），便秘( ），焦虑及抑郁( ），幻觉( ），MMSE评分( ），MOCA得分（ ），教育 （ ），和ledd（ ）都是混杂因素。此外，OAbs受FAR评分，H-Y阶段，RBD和年龄的显着影响（R²= 0.428;工厂的分数, ；H-Y阶段, ；RBD, ；和年龄, ），说明FAB评分较低、H-Y分期较高、RBD或年龄较大的PD患者obss较年轻或受影响较少的患者更严重(表)3.）.

4.讨论

近年来，由于我们对非运动症状的认识增加，PD的LUT功能障碍受到了越来越多的关注。我们发现在我们招募的PD患者中，在平均年龄、病程、OAB和LUT功能障碍发生率方面没有性别差异，这证明了我们收集的数据是合理的。在我们的研究中，PD患者最常见的LUT症状是夜间频率(86%)，其次是急迫性(50%)、急迫性尿失禁(34%)和日间频率(17%)。这些症状的发生率与之前的研究报告一致，所有这些症状都会严重影响患者的生活质量。在我们的研究中最引人注目的发现是，PD患者的额叶执行障碍是一种严重的疾病阶段，RBD伴随着较高的OAB患病率。PD患者LUT的严重程度受上述三个因素和老年的独立影响。

根据Braak等人提出的帕金森病的六个病理阶段[17]，α-synuclein的沉积始于延髓，逐渐向桥脑和中脑发展，最后向间脑和皮层发展。PD早期认知功能障碍主要表现为执行功能下降，执行功能下降与前额叶功能密切相关，前额叶功能包括任务准备、启动、计划、转化等功能区域。在此期间，临床医生很难确定患者是否出现明显的认知能力下降[18］．然而，随着PD的进展，发展帕金森病痴呆的风险也增加了。前额叶皮质被认为是MICTurition Reflex的先进中心。当PD患者开发OAB时，α-synuclein已经沉积在黑质细胞外区的新皮层和前额叶皮层，与Braak假说的第4或第5阶段相对应。因此，OAB症状可能是帕金森病痴呆进展的一个警告。因此，探讨前额叶功能与OAB的可能关系具有重要意义。

我们的研究使用FAB量表检测额叶执行功能，发现PD-OAB组FAB评分明显低于PD-NOAB组。我们还发现，PD患者的OABSS与FAB评分呈负相关，提示额皮质执行功能下降可能是OAB的独立伴随因素，并可能影响PD患者储血症状的严重程度。以往的动物研究表明，额叶皮层，特别是前额叶皮层，在储尿期抑制排尿反射中起着重要的作用[19］．Haruta等人发现，逼尿肌过度活动的血管失禁患者FAB抑制控制任务的表现下降，这意味着膀胱处于前额皮质对决策和情绪的一般抑制控制之下[20.］．功能性脑成像研究显示，与对照组相比，患有急迫性失禁的女性的额叶失活[21，22］．这种功能障碍的发病机制可能是额叶不能再充分抑制排尿反射，导致尿频增加、尿失禁等膀胱过度活跃症状，可视为排尿反射过度[23］．

与功能性神经成像相比，FAB量表[16]，由Dubois等人设计。更容易管理，因为可以在床边进行评估。此外，Fab Scale是监测前叶功能障碍的敏感工具。因此，FAB规模可用于评估抱怨LUT症状的患者，并确定其LUT功能障碍是否由额叶功能受损引起。如果是，应及时改善患者的正瓣功能，以防止任何进一步加剧LUT症状。

通过本研究患者临床资料的对比分析，PD-OAB组患者的平均H-Y期明显高于PD- noab组，确定H-Y期是PD患者OAB的伴随因素。我们还发现H-Y期的增加与obss的增加相对应，提示PD患者的LUT症状可能与黑质多巴胺能耗损密切相关。我们的发现与Mito等人的报道一致[24他发现，较高的obss始终与运动障碍的严重程度增加相关。这种相关性的原因可能是黑纹状体多巴胺水平的降低导致了排尿反射抑制的降低。

既往功能性神经影像学研究显示，伴有尿功能障碍的PD患者脑内多巴胺转运体成像显著降低[25，26］．动物研究证实，黑质致密部分泌的多巴胺通过多巴胺D1受体抑制排尿反射，多巴胺能神经元的缺失可导致逼尿肌反射亢进[27］．Brusa等人发现，急性左旋多巴治疗主要刺激D2受体，这可能导致存储功能障碍的恶化。然而，慢性左旋多巴治疗同时刺激D1和D2受体，这可能导致LUT功能的改善[28］．因此，我们假设对临床确诊的早期PD患者，及时给予左旋多巴和多巴胺D1受体部分激动剂治疗，不仅可以改善患者的运动症状，还有助于防止OAB症状的发生和LUT功能障碍的进展。虽然我们的研究结果没有发现等量的左旋多巴有助于预防OAB，但这可能与我们的研究样本量小有关，需要在未来进行研究。

先前的一项研究表明，黑质多巴胺能耗竭与运动障碍/强直有关，而与震颤无关[29］．尽管我们的研究发现OABSS和不同的PD亚型之间没有关系，但我们不能排除帕金森震颤的影响可能存在于患者/刚性的影响。未来的研究应评估这些因素的可能影响。

已知几种特定的非运动症状也与LUT功能障碍相关[30.，31］．我们的结果表明，在PD中RBD和LUT功能障碍之间可能存在联系。一方面，这可能是由于与RBD相关的蓝斑和桥脑核与控制排尿的某些区域重叠所致。另一方面，它可能与大脑中抑制性神经递质的减少有关，如GABA和5-HT [32］．

桥脑排尿中心位于桥脑储存中心的腹内侧，毗邻蓝斑，蓝斑可将含有兴奋性和抑制性神经递质的脊髓纤维向下投射[23］．因此，什么时候α-synuclein沉积在蓝斑，RBD出现。当α-synuclein沉积于脑桥排尿中枢，抑制性神经递质在体内传递减少，OAB症状出现或加重。以往的研究报告指出，苯二氮卓类药物、抗胆碱能药物或去甲肾上腺素和5-HT再摄取抑制剂可能对治疗LUT症状有效[33，34］．Zoetmulder等人发现多巴胺功能可能对伴有RBD的PD患者在REM睡眠期间运动活动的增加有影响[35］．此外，多巴胺d2受体免疫反应性在脑干结构中已被发现参与无弛缓的REM睡眠[36，37］．因此，我们假设PD患者大脑中多巴胺的减少将通过直接和间接途径导致D1和D2受体的刺激减少，分别产生OAB和RBD。RBD和LUT功能障碍的病理和病理生理机制促使人们推测这两种疾病之间可能的临床相关性。

在PD患者中，年龄和LUT症状之间可能存在的相关性已经被研究过。一些研究报告了它们之间的相关性[38，39]，而其他人未能找到任何相关性[40］．在这项研究中，使用相对严格的患者选择标准，我们还发现年龄与LUT症状的存在之间的相关性。这一发现与Campos-Sousa等人一致。据报道，该对照组患者的年龄与尿功能障碍相关[38］．然而，logistic回归分析表明，年龄只是一个混杂因素。这进一步证明了LUT功能障碍与年龄有关，而不是年龄影响[41］．因此，在临床实践中，有必要关注老年PD患者的LUT症状，判断是否需要进一步治疗。

我们的研究没有发现患者的OABSS与性别、疾病持续时间或教育程度之间的任何关系。以往的研究未能就这一问题达成共识[38，42，43］．原因可能非常复杂。在我们的队列中，我们意外地发现，LUT症状大多出现在PD发病后，其发生率随疾病持续时间的增加而增加。因为众所周知，多发性系统萎缩(MSA)患者的排尿障碍通常发生在疾病的早期，甚至在MSA发病之前，这些LUT障碍可能是识别PD和MSA的生物学指标。

我们的研究有局限性。首先，这只是一个横断面设计，没有因果推理，需要进一步的研究来证实结果。第二，这是一个单中心的案件数量少。最好扩大样本量，设计多中心试验进行进一步研究。此外，我们的研究缺乏其他一些重要的非运动特征的信息，如直立性低血压，需要进一步的评估。

5.结论

综上所述，我们的研究表明，额叶执行功能下降、运动障碍严重程度增加和RBD是OAB的独立伴发因素。PD患者的LUT功能障碍加重始终与上述三个因素和老年有关。这种关联可能与上中枢神经系统对排尿反射抑制减弱和神经递质失衡有关，从而导致逼尿肌反射过度。我们认为，我们的研究有助于提高PD的临床诊断和治疗，明确其潜在的发病机制，并有助于确定PD患者的预后。

数据可用性

与本研究相关的基础数据可根据要求从通讯作者处获得，但不用于商业活动。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者感谢杨雪(中国医科大学附属沈阳盛京医院神经内科)一直以来的鼓励和BioMed Proofreading®LLC的精心语言修改。

补充材料

调查问卷用于定义低睾丸，RBD，便秘，焦虑，抑郁和幻觉。（补充材料）

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