长期随访的随机研究口服依托泊苷和槲寄生专辑Fermentatum扎作为维持治疗骨肉瘤患者的完全缓解手术后复发

文摘

背景。在骨肉瘤复发时间埋葬postrelapse无病生存期(PRDFS)率第二次复发是< 20%。2007年6月,开始比较口服依托泊苷和随机研究槲寄生专辑fermentatum扎(一种提取来自寄生植物槲寄生专辑l,European mistletoe) as maintenance therapy in patients with metastatic osteosarcoma in complete surgical remission after the second relapse. The primary endpoint was the PRDFS rate at 12 months (compared to the historical control rate). This is a long-term updated result.患者和方法。10个病人接受口服依托泊苷50毫克/ m²每天每28天6个月21天,而9患者接受槲寄生专辑fermentatum扎3次/周皮下注射1年。研究封闭早在2011年7月由于招聘不足。淋巴细胞亚群进行了分析在T0、T3、T6, T9,病人月。结果。2019年6月30日,在平均随访ITT的83个月(范围3 - 144 ms), PRDFS中值为106 ms(2 - 144)中观察到的槲寄生手臂有5/9没有复发的患者PRDFS的7个月(3 - 134)依托泊苷手臂(依托泊苷的手臂中所有病人复发)(危险比HR = 0.287, 95%置信区间CI: 0.076 - -0.884, )。模型预测10年总体生存率为64%槲寄生依托泊苷手臂和33%的手臂。淋巴细胞亚群(CD3, CD4, CD56)显示槲寄生的手臂的增加而减少手臂依托泊苷治疗期间观察。结论。12年从一开始的审判后,病人的槲寄生手臂继续显示很长时间PRDFS口服依托泊苷相比,和操作系统的优势是明显的趋势,即使治疗病人的数量太小,不能得出结论。槲寄生完成手术后维持治疗在复发缓解骨肉瘤应该进一步调查并与其他药物。

1。介绍

总生存期的患者复发骨肉瘤仍然不满意,过去三十年不变,以及开发新代理商活性一般都产生了令人失望的结果(1,2]。主要对复发患者的生存预后因素包括复发的位置(更好的预后肺和骨),时间进程(> 24个月和更短的时间),和肺转移的数量(1 - 3对3结节)[3]。复发主要影响肺部,而病人实现完成手术缓解后复发有postrelapse延长5年生存率(1]。随后反复复发减少进一步治疗的机会。在我们之前的研究中,235名复发骨肉瘤患者有一个时间埋葬PRDFS为29%,和120年只有14个(11.6%)病人第二次第三次复发永不复发(1]。输出电容的研究在2009年发表的249后骨肉瘤患者复发表明,第二个五年总体风平浪静存活率分别为16%和9%,分别为(2]。最近的一篇论文(2017)(4]60意大利复发患者骨肉瘤后从2003年到2013年表明,中位数postrelapse无病生存期(PRDFS)在第二次复发6个月(范围42天44个月)。大部分患者(84%)复发后不到12个月第二个完成手术缓解。5年postsecond复发存活率是22%。肺癌复发作为一个独特的网站与一个更好的5年存活率(33.6%)复发相比其他网站(5%; )(4]。可操作的转移复发的患者通常操作。术后复发后辅助化疗通常不是一个标准,因为没有证据的优势大于化疗毒性,和最有效的药物用于辅助阶段。化疗在复发病人通常是在高级管理或不实用的疾病。肿瘤通过分泌各种细胞因子的免疫抑制能力倾向于逃避免疫应答[5]。治疗策略,以抵消肿瘤导致免疫抑制效应是受雇于阻断免疫检查点(CTLA-4 PD-L1,或PD-1)与特定的抗体和T细胞从而恢复这些细胞的细胞毒性的能力(6]。免疫治疗骨肉瘤首次应用由Coley链球菌细菌的混合物注入不可切除的骨肉瘤1891年,实现一个免疫反应和肿瘤回归(7]。一些研究可用免疫疗法在骨肉瘤与有限的结果(8]。干扰素被证明是令人不满意的改善总体生存在辅助设置局部骨肉瘤EURAMOS 1试验[9]。胞壁三肽(MTP) BCG-derived药物,激活巨噬细胞,管理与异环磷酰胺,6年的操作系统从70%提高到78% ( )局部骨肉瘤患者在辅助设置10]。MTP已经在欧洲国家授权的辅助治疗局部骨肉瘤。

在某些癌症免疫疗法与anti-PD-L1显示有前途的治疗优势除了骨肉瘤。不到20%的骨肉瘤患者PD-L1是积极的。pembrolizumab最近的一份报告(anti-PD-L1)受雇于一个12系列先进的骨肉瘤患者产生了不满意的结果(11]。

槲寄生专辑槲寄生提取物(欧洲)是结合医学的一部分,在癌症患者中,使用流行在德语国家12,13]。槲寄生专辑提取含有多种immunoactive化合物包括凝集素、viscotoxins、低聚糖和多糖、黄酮类化合物、三萜烯酸(14]。的抗肿瘤活性槲寄生凝集素已被证明在在体外和在活的有机体内相关,它应该被激活单核细胞/巨噬细胞、粒细胞、自然杀伤细胞、T细胞和树突细胞和诱导多种细胞因子(5]。此外,槲寄生专辑提取似乎干扰肿瘤血管生成(15]。

最近,异种移植模型显示的活动槲寄生提取在骨肉瘤16]在尤因肉瘤在体外和在活的有机体内条件(17]。类比于先前的研究在其他肿瘤,这是显示槲寄生提取proapoptotic活动对骨肉瘤细胞,通过细胞凋亡蛋白酶激活,它也显示协同活动与化疗药物通常用于骨肉瘤治疗(阿霉素、异环磷酰胺和依托泊苷)(16]。进一步的临床研究证明了细胞毒性的活动槲寄生物种在不同的儿科癌症细胞(18]。

其他在体外研究了不同活化的树突状细胞和促进Th1根据不同种类的免疫反应槲寄生(19]。

一些骨肉瘤治疗协议采用依托泊苷(拓扑异构酶ⅱ抑制剂)主要IV结合异环磷酰胺在复发。然而,使用口服,在临床实践中,通常在复发性疾病。最近的一份报告(20.转移性骨肉瘤患者28日]表明,依托泊苷的使用25毫克t.i。d诱导15%部分缓解。PFS中位数是3.7个月,中位总生存期是7.4个月。

血液毒性的主要限制的特点之一是依托泊苷和继发性恶性肿瘤的风险增加后四世(21)或口服后(22- - - - - -24]。

在之前的文献[23),我们提出的随机研究的结果槲寄生专辑提取或口头依托泊苷政府完成手术的骨肉瘤患者缓解后复发。PRDFS利率,生活质量,每个治疗的耐受性及12个月的治疗后被报道(25]。

在本文中,我们报告更新结果PRDFS和总生存期(OS)的研究人群在后续时间的12年的研究。

2。材料和方法

这monoinstitutional,前瞻性、随机、非盲研究伦理委员会批准的史Ortopedico黎卓利出版社(IOR),博洛尼亚,在欧盟临床试验登记注册(EudraCT号码2006-002676-18),根据《赫尔辛基宣言》。患者在完成第二个复发后手术缓解骨肉瘤为2007年6月开始,和20名患者中有18个肺metastasectomy第二复发;肺转移1 - 3每都切除结节在我们的研究所从同一团队的外科医生,和利润被认为如果发生在正常肺组织。两个骨转移患者,他们的利润。

研究仅以总结的形式特征。对整个研究的详细描述的患者的入选标准、样本大小和患者的随机看到Longhi et al。25]。

2.1。治疗

依托泊苷口服药物的剂量每天50毫克/平方米每28天6周期为21天。槲寄生专辑fermentatum扎(制造“Iscador P”Iscador AG)、瑞士)每周3次皮下注射12个月。的槲寄生专辑提取(腹部)皮下注射3次/周。的起始剂量是2箱系列0 14瓶(每个箱子包含2瓶0.01毫克,2瓶0.1毫克,和3瓶1毫克),其次是2箱系列我14瓶(2瓶0.1毫克,2瓶1毫克,10毫克)和3瓶瓶,和随后的治疗系列二世(1、10和20毫克)进行了持续到12^th月(25]。

2.2。临床评估

筛选临床和放射学评估完成访问后3、6、9、12个月(25的治疗,如果没有注册进程,是每4个月到3年,然后每六个月,直到5^th年,然后每年至少直到第十年。所有患者还计划评估接受血液检测淋巴细胞亚群在T0, T3, T6, T9,病人月。不同淋巴细胞亚群的表型特征是由特定单克隆抗体(CD3 =喘气,CD4 =助手,CD8 =抑制、CD56、CD16 =自然杀伤和CD19 = panB)。

2.3。统计方法

为本文提供的长期评估,PRDFS和操作系统之间统计上相比使用生存率较治疗武器。风险率和95%可信区间(CI)是来自相应的Cox比例风险回归与治疗手臂作为唯一的独立因素。10年期OS利率的预测估计使用参数成比例的风险与对数正态回归模型,指数,log-logistic或威布尔分布的生存时间(克莱因和Moeschberger, 1997)。对数正态模型拟合数据的最佳(−2∗对数似最小值);因此,这些估计。由于样本量减少从18岁到10 /研究机构,没有做其他调整,特别是全球5%的α误差水平保持不变,以不违反统计测试过程的有效性及其解释。由于减少18 - 10 /研究的样本量的手臂,单臂二项式的力量测试给定治疗的优越性在历史PRDFS 12%的速度从81%下降到61.8%。然而,一旦一个统计上的显著差异(在这里,PRDFS率55.6%的优越性槲寄生手臂在1年历史的12%)被发现,(计划)的力量变得无关紧要(即测试。统计上的显著差异是有效的独立样本大小)。对依托泊苷,1年PRDFS是27.3%,高于35%的预期利率并不显著。总之,长期随访显示PRDF完全显著槲寄生依托泊苷的手臂。

3所示。结果

从2007年6月到2011年7月,20名患者被随机分配。11名患者被随机分配到依托泊苷手臂和9槲寄生手臂。一个病人参与依托泊苷手臂拒绝接受依托泊苷随机化后,他退出了审判;他分析了意向处理后分配给依托泊苷的方法。

由于不足招聘相比,那是什么计划(三年36例,18每个臂),这项研究是48个月后提前终止协议修正案包含后20例(11依托泊苷和9槲寄生)。数据更新于2013年7月已经发表(25]。患者定期继续跟着。本文提供的分析已经更新6月30日,2019年,12年后研究开始的,平均106个月的随访,19(范围3 - 144)治疗患者或83个月(3 - 144)考虑意向处理随机患者20日(ITT)分析。男性是11和女性9;在基线平均年龄为33.9岁(范围11 - 65)。武器是平衡等风险因素的复发,在第二个复发病灶数量和间隔的化疗和第一次和第二次复发,和原发肿瘤坏死的比例(坏死> 90% =好反应者;坏死≤90% =可怜的响应)(表1)。ABCB1 22积极性也评估转移标本之前切除骨肉瘤预后的治疗是一种消极因素(26]。ABCB1积极性在转移性组织透露2的4例槲寄生arm(另2被PgP -)和依托泊苷在1/4的病人的手臂。一年期PRDFS和操作系统已经报道:唯一的1年期PRDFS率槲寄生手臂从历史12%显著不同( )(23]。研究结束后参与的两个病人槲寄生手臂继续使用槲寄生12个月或6个月开/关安排,分别。依托泊苷手臂的一个病人肺切除术后复发转移的第三了槲寄生自发地,持续了3年,他还活着,远离疾病。一个病人在依托泊苷手臂三分之一复发后骨肉瘤(肺转移,切除)开发的第二个癌症后一年(胃的要点)切除。病人还活着,自由的癌症在2019年6月。的5年PRDFS率槲寄生手臂是55.5% (95% CI 21 - 86%)和9%(95%可信区间为0,2 - 43%)依托泊苷的手臂。时间埋葬OS为66.7%(95%置信区间:28.2—-87.8)槲寄生手臂vs 40% (95% CI: 12.3—-67)依托泊苷的手臂。2019年6月30日,五9登记病人槲寄生协议的手臂以来从来没有复发,而所有的病人在依托泊苷臂复发;PRDFS中值为106个月(范围2 - 144)槲寄生手臂与平均PRDFS 7个月(范围1 - 84个月)依托泊苷臂(危险比HR = 0.287, 95% CI: 0.076—-0.884,χ²= 4.714, )(图1)。

依托泊苷的手臂,4的11后疾病的病人还活着,自由3^{理查德·道金斯}复发,中位数OS 43个月(范围3 - 134),而9个病人中6槲寄生手臂还活着的OS中值120个月(范围14 - 144)。

时间参数成比例的风险回归模型预测10年期OS率槲寄生和依托泊苷武器分别为64%和33%,假设一个生存的对数正态分布(图2)。

2019年6月30日的PRDFS五长期幸存者槲寄生手臂是144、140、134、121和106个月。

淋巴细胞亚群的数量是7例中执行槲寄生臂(5人全部测试直到病人月)和7个病人在依托泊苷手臂直到病人(4个月)在T0, T3女士,女士T6, T9女士,女士和病人,他们显示提高CD3, CD4,和6 ms后NK槲寄生治疗,虽然净减少这些观察淋巴细胞亚群在前3个月的治疗依托泊苷组(数字3和4)。之间的相关性变化的三个淋巴细胞亚群(CD3、CD4和NK)演示了一个双方同意的修改的槲寄生手臂,相反,他们有一个混乱模式依托泊苷手臂(表2)。病人经过12个月的研究继续遵循简单的血细胞计数定期每次访问,不与淋巴细胞亚群数,没有异常变化报道总白细胞或总淋巴细胞在接下来的控制。

4所示。讨论

复发的治疗骨肉瘤病人仍不令人满意的特别是在第二个,进一步复发,手术是最好的治疗方法在可行的情况下,可以延长PRDFS(1、2和3)。完成手术后化疗治疗没有明显的疾病缓解复发患者通常是不标准的。一些研究报告发表在骨肉瘤的维持治疗。节拍器的随机研究化疗作为维持治疗在局部骨肉瘤于2016年出版。298年局部骨肉瘤患者被随机分配接受有节奏的用口服环磷酰胺化疗+甲氨蝶呤为73周后维持治疗与不治疗通常与地图新辅助化疗:没有好处无病生存和总生存期报道(27]。它是相关的,35%的患者随机接受化疗有节奏的拒绝了。

槲寄生专辑fermentatum 80多年历史悠久被用于补充综合疗法,它是安全的和有限的毒性;它一直被应用在一些研究有一些好处在生存28)和生命质量,但这些研究方法学缺陷。槲寄生一直使用静脉注射(29日],瘤内[30.静脉注射),也在儿科癌症病例报告。最近的系列从埃森儿科肿瘤学报道一些利益大量先进的预处理儿科癌症患者接受静脉注射槲寄生(4/10的病人报告部分响应和2/10稳定的疾病),和副作用要求住院治疗(31日]。

十二年后的开始我们的研究中,病人治疗槲寄生专辑fermentatum扎继续显著、显著延长PRDFS相比口服依托泊苷的手臂。同时,副作用和生活质量测量EORTC QOL30是有利的槲寄生臂如前所报道(25]。槲寄生可管理安全皮下多年没有严重的副作用,而长期使用依托泊苷可以增加第二个癌症的风险。本研究样本规模小的限制。患者主要oligometastatic肺部,这是一套良好的病人,但却有著良好的平衡在两臂,差异显著。的时间埋葬PRDSF(55.5%的结果槲寄生手臂)这个小研究比之前报道的2,4]。事实上,如果我们比较结果从另一个报告Tirtei et al。4),肺转移患者只有33.6%的二战后的5年复发DFS和肺结节只有一个时间埋葬PRDFS 42%低于我们的研究的结果。

同时,10年总生存期预测的结果是令人鼓舞的(为64%槲寄生对依托泊苷为33%)。患者可能达到三分之一完成手术后缓解双臂第三复发有改进操作系统下属的重要性,手术切除的转移达到更长的生存。淋巴细胞亚群变化的分析在治疗时间在两个手臂,表明两者之间不同淋巴细胞分布治疗,6个月,它几乎是相反的( )(图3)增加T亚种群(CD3、CD4和NK)槲寄生手臂,而净减少观察依托泊苷臂(数字4(一)和4 (b))。槲寄生可用于高危患者摆脱疾病复发的维持治疗,相比与其他药物或生物反应调节剂随机试验。如果我们考虑到目前为止在骨肉瘤细胞毒性维持疗法并没有被证明是有效的,一个便宜的维持治疗槲寄生应该鼓励进一步评价postrelapsed骨肉瘤。

到目前为止,科学界和制药公司显示随机试验不感兴趣槲寄生相对于其他传统的疗法。我们希望这项研究的结果将鼓励未来的多中心,国际研究。

数据可用性

关于该研究将如果请求数据。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者要感谢马库斯·赖夫博士对他的贡献在统计分析和Federica博士Magagnoli博士和西尔维亚Luppi PgP分析他们的贡献。他们也感谢Alba Balladelli翻译。2007年的研究被Iscador AG)的支持槲寄生成本和研究成本如前所报道。

引用

1. g .减速,功率a . Briccoli a Longhi et al .,“复发性骨肉瘤的治疗和结果:经验黎卓利出版社235年病人最初接受新辅助化疗,”Acta Oncologica,44卷,不。7,748 - 755年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. s . s . Bielack b . Kempf-Bielack d Branscheid et al .,“第二次和随后的骨肉瘤复发:演讲中,治疗,和结果的连续249合作研究骨肉瘤组患者,”临床肿瘤学杂志,27卷,不。4、557 - 565年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. a . Briccoli m·罗卡m . Salone, g . a . Guzzardella a . Balladelli和g .减速,功率”优质肢体骨肉瘤肺转移性:长期的结果在323例患者治疗结合手术和化疗,1985 - 2005,”肿瘤外科,19卷,不。4、193 - 199年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. e . Tirtei s . d . Asaftei r . Manicone et al .,“第二和随后在骨肉瘤复发后生存:一项回顾性多中心分析,“肿瘤杂志,卷104,不。3、202 - 206年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. c . Steinborn a . m . Klemd其子a.s.。Sanchez-Campillo et al .,“槲寄生专辑中和肿瘤导致免疫抑制在人类体外细胞模型中,“《公共科学图书馆•综合》,12卷,不。7篇文章ID e0181553 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. r·m·韦伯斯特,“免疫抑制剂检查站:我们现在在哪里?”自然评论药物发现,13卷,不。12日,第884 - 883页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. w . b . Coley“肉瘤的贡献知识,”年报的手术,14卷,第222 - 199页,1891年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. 古板的,t . Shirai:山本et al .,“当前和新兴的目标免疫疗法对骨肉瘤,”肿瘤学杂志卷,2019篇文章ID 7035045, 8页,2019年,https://doi.org/10.1155/2019/7035045。视图:谷歌学术搜索
9. s . s . Bielack s Smeland j·s·惠兰et al .,“甲氨蝶呤、阿霉素、顺铂(MAP) +维护聚乙二醇干扰素alfa-2b与地图独自在可切除的高档骨肉瘤患者术前地图和良好的组织学反应:第一EURAMOS-1好响应随机对照试验的结果,“临床肿瘤学杂志,33卷,不。20日,第2287 - 2279页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. p·a·迈耶斯c·l·施瓦兹·m·d·Krailo et al .,“骨肉瘤:增加胞壁三肽化疗可提高总体survival-A儿童肿瘤协会的报告,“临床肿瘤学杂志,26卷,不。4、633 - 638年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. k . Boye a . Longhi s Næss et al .,“单臂Pembrolizumab在高级骨肉瘤:结果,非盲第二阶段试验,”技术主管,文章ID 3224408, 2019。视图:谷歌学术搜索
12. a . Molassiotis p . Fernadez-Ortega d前脚et al .,“使用的补充和替代医学在癌症患者:欧洲的一项调查,“《肿瘤学,16卷,不。4、655 - 663年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. 施瓦贝和d . PaffrathArzneiverordnungsreport 2005德国海德堡,气象出版社,2005。
14. b·n·辛格·c·萨哈,d . Galun d . k . Upreti j . Bayry和美国诉Kaveri,”欧洲槲寄生专辑:一个强有力的phytotherapeutic代理与繁杂的植物化学物质,药理性质和临床证据,”RSC的进步》第六卷,没有。28日,第23857 - 23837页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. s . r . Elluru j . p . Van Huyen s Delignat et al .,“反血管增生槲寄生专辑的属性提取与内皮细胞毒性,”抗癌卷,29号8,2945 - 2950年,2009页。视图:谷歌学术搜索
16. s . Kleinsimon g . Kauczor Jaeger, a·艾格特·g·塞弗特,和c . Delebinski”ViscumTT凋亡和改变IAP表达在骨肉瘤体外协同行动当结合不同的化疗药物,”BMC补充和替代医学,17卷,不。1,p。26日,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. m . Twardziok s Kleinsimon j . Rolff et al .,“多个活性化合物槲寄生专辑l .收敛协同促进细胞凋亡在尤因肉瘤,”《公共科学图书馆•综合》,11卷,不。9篇文章ID e0159749 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. k . Menke m . Schwermer a·施拉姆和t . j . Zuzak“临床前评价antitumoral槲寄生和细胞毒性性质的专辑fraxini提取儿科肿瘤细胞,”足底》,卷85,不。14日至15日,第1159 - 1150页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. c·萨哈m . Das e . Stephen-Victor a . Friboulet j . Bayry和美国诉Kaveri“微分槲寄生的影响专辑准备的成熟和激活人体树突状细胞和CD4⁺T细胞反应,”分子,21卷,不。7,p。912、2016、https://doi.org/10.3390/molecules21070912。视图:谷歌学术搜索
20. 杜蒙特j . Domont s a s刺鼻et al .,“节拍器的使用口腔依托泊苷转移性骨肉瘤化疗,”临床肿瘤学杂志卷,34条ID e22504, 2016年,https://doi.org/10.1200/jco.2016.34.15_suppl.e22504。视图:谷歌学术搜索
21. M.-C。Le Deley t·勒布朗,a Shamsaldin et al .,“童年的实体瘤后继发性白血病风险根据epipodophyllotoxins的剂量和蒽环霉素:一项病例对照研究法国法语d 'Oncologie pediatrique,”临床肿瘤学杂志,21卷,不。6,1074 - 1081年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. 大西m . Yagita y Ieki, r . et al .,“Therapy-related白血病和脊髓发育不良的依托泊苷口服后复发性乳腺癌,”国际肿瘤学杂志,13卷,不。13日,91 - 96年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. t . Kikuta c . Shimazaki h . et al .,平井伯昌”3例继发性急性髓系白血病长期口服依托泊苷治疗后,“Rinsho Ketsueki,37卷,不。11日,第1282 - 1276页,1996年。视图:谷歌学术搜索
24. a . Ng g·m·泰勒和o . b .伊甸园”继发性白血病与神经母细胞瘤在口语依托泊苷:一个孩子的原因是什么?”儿科血液学和肿瘤学,17卷,不。3、273 - 279年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. A . Longhi m·赖夫e·马里安尼,法拉利,“随机研究postrelapse无病生存与辅助槲寄生和口服依托泊苷在骨肉瘤患者中,“以证据为基础的补充和替代医学卷,2014篇文章ID 210198 9页,2014年,https://doi.org/10.1155/2014/210198。视图:谷歌学术搜索
26. m·塞拉k . Scotlandi g . Reverter-Branchat et al .,“22的价值和临床病理的因素作为新的治疗策略的基础中高档肢体骨肉瘤,”临床肿瘤学杂志,21卷,不。3、536 - 542年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. a . a . Senerchia c·r·马赛s Ferman et al .,“结果随机、前瞻性临床试验评估有节奏的化疗患者在nonmetastatic高档,可操作的肢体骨肉瘤:骨肉瘤治疗的拉丁美洲集团的一份报告,“癌症,卷123,不。6,1003 - 1010年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. t . Ostermann、c .她和a .接吻”生存患者的癌症槲寄生提取物(Iscador):一个系统的文献回顾,“BMC癌症,9卷,p。451年,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. p . Schoffski s Riggert p Fumoleau et al .,”第一阶段试验的静脉aviscumine (rViscumin)实体肿瘤患者:一项研究的欧洲癌症研究和治疗组织新药物开发集团”《肿瘤学,15卷,不。12日,第1824 - 1816页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. m·L·斯蒂尔j . Axtner a .哈佩m . Kroz h . matthe说道,f . Schad“瘤内应用程序的使用和安全的欧洲槲寄生(槲寄生专辑L)准备在肿瘤学,”综合癌症治疗,14卷,不。2、140 - 148年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. t . j . Zuzak a . Wasmuth s Bernitzki m . Schwermer和a . Langler”安全大剂量静脉注射槲寄生在儿科癌症患者治疗:一个案例系列中,“补充疗法在医学40卷,第202 - 198页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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