2004-2017年低流行国家接受实体器官移植或透析的患者的结核病

摘要

背景．固体器官移植（SOT）接受者中活性TB的风险和在一个具有低发病率的国家的慢性透析的患者并不熟悉。方法．在2004 - 2017年期间在2004 - 2017年期间移植的患者18岁或在2004 - 2017年期间在哥本哈根大学医院移植的慢性透析，遵循移植或启动透析。关于人口统计学和成果的数据是从全国范围的注册管理机构获得的。结果．我们包括1,989名SOT受试者和1,305名发起慢性透析的患者，他们分别持续9,785和4,196人（PY）。在SOT或开始透析之前，只有少数患者筛选潜伏的TB。中/高TB流行区域患者中TB的发病率（IRS）/ 100,000多种分别为358（95％CI 115-1,110）和1,266（95％CI 681-2354），用于SOT和透析患者，而IRS丹麦患者中的患者是11（95％CI 2-81）和31（95％CI 4-218）。结论．来自中/高结核病流行国家的免疫抑制移民的结核病发病率非常高，而来自低结核病流行国家的患者的结核病风险很小。

1.介绍

受损免疫功能增加了发育活性结核病（TB）的风险。除艾滋病毒外，TB再激活的两个重要风险因素是固体器官移植（SOT）和需要透析的慢性肾功能衰竭[1］.活性结核病的进展是肾功能受损和SOT受体患者的严重状况。肺外疾病是常见的，症状和迹象通常是未指定的，这导致及时诊断困难，诊断时的播散疾病的速率很高[2］.治疗是由于与利福平和各种免疫抑制药物的药物 - 药物相互作用导致的挑战。肾脏损伤的患者难以给药，据报道，50％的透析患者对抗TB药物具有显着的副作用[3.］.

世卫组织指南和美国传染病学会建议对高危人群进行潜在结核病感染筛查，并开出预防性治疗处方[4，5］.

与大多数欧洲国家和所谓的西方国家一样，丹麦的结核病发病率很低，而且还在下降。然而，存在结核病高危亚群，特别是来自非洲、亚洲和格陵兰等结核病高流行地区的人。在一个“全球化的世界”中，大量的人口群体由于政治不稳定而迁移到欧洲和北美，但他们与原籍国的接触模式往往保持密切，年轻的第二代移民也有高水平的旅行活动。一些病人甚至可能带着最近在结核病流行国家移植的器官来到卫生系统。在一个结核病发病率低的国家，接受免疫抑制治疗的患者的结核病再激活问题的严重性还没有很好地阐明。

本研究的目的是评估在一个结核病发病率低的国家中，SOT接受者和需要慢性透析的患者发展为活动性结核病的风险。

2.方法

２.１.设置

丹麦总人口为580万，截至2018年，有493468人是来自非西方国家的移民或一级后裔[6］.2017年，丹麦TB的发病率为每10万人14.8人，其中75％的TB病例是移民[7］.

" Rigshospitalet "是一家三级转诊大学医院，位于丹麦首都哥本哈根。该医院是国家肝和肺移植中心，也是区域肾和心脏移植中心。

２.２.研究人群

我们包括所有连续的患者，年龄> 18岁，他在2004 - 2017年期间在哥本哈根大学医院的瑞斯科斯毕业史密斯（Rigshospitalet）发生慢性透析。

2.3。数据源

从丹麦民事登记制度中获得了民族起源，移民，移民和死亡日期的数据。题为“持久性数据仓库”的本地数据仓库提供了关于实验室测试，透析和日期和SOT类型的数据[8］.关于实验室测试的全国数据仅从2010年开始并开始。我们从丹麦国家TB注册处的积极结核病诊断和丹麦国家患者登记处获得了全国范围的数据[9］.

数据使用唯一的10位公民登记号码进行关联，该号码分配给所有出生时居住在丹麦或移民时居住在丹麦的人。

2.4。定义

格陵兰和东欧、非洲、亚洲和南美国家被归类为中/高结核病流行国家;北欧和西欧、北美和西太平洋国家被归类为低结核病流行国家，即每10万人中小于10例。第二代移民在分析中被归类为丹麦裔，因为他们太少，无法被纳入一个单独的类别。

2．5．统计数据

从SOT日或开始慢性透析日开始跟踪患者，直到确诊活动性结核病、死亡、移民或2017年2月28日，以先到者为准。开始透析并随后接受SOT的患者在SOT时被审查，并在移植时被纳入SOT患者组。接受SOT并随后开始慢性透析的患者在SOT组中累计随访时间，无论是否透析。

利用Kaplan-Meier方法估计了活动性结核病的发展时间。采用多元泊松回归分析估计相对危险度。多变量分析包括性别、年龄、SOT日历年/透析开始时间和起源。在数据集中，这些变量没有丢失数据。

数据分析使用Stata，版本15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA)。

该研究获得了丹麦患者安全管理局(I-Suite no: 03605)批准。

3.结果

３.１.基线特征

我们纳入了2004-2017年期间在哥本哈根大学医院Rigshospitalet开展慢性透析的1989名SOT接受者和1305名患者。共有225名SOT受者在移植前在Rigshospitalet接受了慢性透析。表中总结了基线特征1．在1,989个SOT受体中，917（46.1％）有肾移植，530（26.7％）肝移植，365（18.5％）肺移植，158（7.9％）心脏移植，15（0.8％）a肾/胰腺或肾脏/肝移植。在研究时段中使用的免疫抑制方案在补充材料中描述（可用在这里）.大多数SOT受者，1,805名（91.0％）来自低结核病流行国家，但184名（9.0％）起源于中/高结核病特有国家。在发起慢性透析的患者中，1,092名（83.7％）来自低TB流行病国家，213名（16.3％）来自中/高结核病特有国家。共有43个SOT和16名透析患者是来自中/高结核病流行国家的第二代移民。

13名SOT受者和16名透析患者在SOT或开始慢性透析之前曾接受过活动性肺结核治疗。SOT前接受慢性透析的患者在移植前均未被诊断为结核病。

３．２．SOT/透析后活动性结核病的发生率

随访的SOT获得者总共有9,785人（PY）的后续行动，中位数4.4年（IQRILE范围（IQR）1.7-7.4），透析患者总共持续4,196人，中位数2.4岁（IQR 1.1-4.6）。在SOT患者组（肾移植受者和1个肝移植受者和1个肝移植受体中的3例中，诊断出四种活性TB患者，并在透析患者中​​的11例。

SOT和透析患者活动性结核病的发病率(IRs)/100,000 PY分别为41(95%可信区间(CI) 15-109)和262(95%可信区间(CI) 145-473)2）分别比一般人群高8.5％和55倍。对于肾脏和非肾移植受者，IRS / 100,000类活性TB的IRS / 100,000族分别为108（95％CI 35-336）和17（95％CI 2-119）。SOT受者的四种TB病例中的三种是来自中/高结核病流行国家的患者，一个是丹麦起源。在发起慢性透析后发育活性结核病的十名患者来自TB流行国家，一个是丹麦起源。第二代移民在没有结核病的情况下。中/高TB流行区域患者中TB的IRS / 100,000雌性分别为358（95％CI 115-1,10）和1,266（95％CI 681-2,354），分别用于SOT和透析患者。

从移植或开始慢性透析到确诊为活动性结核病的Kaplan-Meier时间曲线如图所示1．SOT和透析患者中位TB诊断时间分别为2.6年(IQR 0.6-5.3)和0.9年(IQR 0.2-1.9)。在移植后3个月内没有肺结核病例被诊断，但是2例(50%)在SOT后1年内被诊断，而3例(27%)和6例(34%)患者在开始慢性透析后3个月内和1年内分别被诊断为活动性肺结核。

来自格陵兰或其他中/高TB流行区域的女性性别和起源是被诊断患有活性TB的危险因素（表2）.

3.3。TB诊断

在15名发展为活动性结核病的患者中，10人被诊断为肺结核，2人患有脊柱结核，2人患有淋巴结结核，1人患有粟粒结核(见表)3.）.10例经培养确诊，1例经PCR确诊，2例经组织学确诊，其中2例为临床诊断(基于体征和症状、阳性干扰素γ释放试验(IGRA) (QuantiFERON TB Gold)、影像学检查和对结核病治疗的反应)(见表)3.）.在研究期间，三名诊断为结核病的患者死亡(分别在诊断为结核病后129,826天和1286天)。

3.4。筛选潜伏结核病

从2010年1月起，我们可以获得IGRA筛查潜伏结核病的一致数据。在那个时期，结核菌素皮肤试验未用于筛查潜伏结核病。在SOT/开始慢性透析之前，总共有4.4%的SOT接受者和3.7%的透析患者进行了筛查。在中/高结核病流行区患者中，筛查SOT患者的比例为16.5%，透析患者的比例为11.4%，而在低结核病流行区患者中，筛查比例分别为3.0%和1.9%。71名患者筛查潜在结核病说之前或开始透析,31日来自中/高结核病流行地区和两个病人(6.5%)开发活动性结核病,而5(2.5%)的203名患者中/高结核病流行地区,不检查,被诊断出患有活动性结核病在说或透析的开始。没有预防治疗的数据。

4.讨论

在这项在低结核病流行国家进行的研究中，我们发现SOT患者和透析患者的活动性结核病总发病率分别比普通人群高8.5倍和55倍。在来自中/高结核病流行区移民的研究参与者中，发病率非常高，累积发病率为3-7%，而在低结核病发病率国家出生的患者的发病率则非常低。

只有很少的研究评估到TB发病率低的国家或透析后的活性结核病率，但我们的结果与来自SOT接受者的加拿大研究的结果类似[10.，英国一项针对晚期慢性肾病患者的研究[11.]和澳大利亚透析患者的研究[12.］.目前据报道，与一般人群相比，SOT受者和透析患者的结核病率高20-74倍[13.- - - - - -15.］.

发起慢性透析的患者往往具有比在SOT后接受免疫抑制治疗的患者的活性TB的较高速率，但两组不可比较。透析患者显着较大，透析患者源自格陵兰或其他媒介/高结核病患者比例较大。具有相当合并症的个体不会发生SOT;因此，SOT受者比慢性透析患者“一般更健康”。与非肾移植受者相比，肾移植受者的活性TB的速率也较高，这可能是由肾移植受者的较大比例源于中/高结核病流行国家的事实来解释。

透析诱导的免疫抑制背后的潜在致病机制并不顺利。然而，终末期肾病（ESRD）与各种免疫细胞中的功能异常相关，包括树突细胞，B和T细胞，中性粒细胞，单核细胞和天然杀伤细胞，其不会被透析逆转[16.］.透析本身也可能通过引起中性粒细胞、单核细胞和T细胞功能障碍而影响免疫功能[17.- - - - - -19.］.

在SOT或开始慢性透析之前，仅筛选了本研究中潜在的TB的一小部分患者。该研究没有动力确定潜伏的TB筛选是否与在免疫抑制治疗开始后发育活性TB的风险的风险有关，但治疗潜在结核病以防止进展到活性疾病的疗效得到了很好的记录[20.］.

结核蛋白皮肤测试和IGRAS的敏感性在免疫血肿患者中是次优[21.］.在包括来自高结核病发生国家和TB接触的免疫活性移民的研究中，IGRAS表现出相当低的能力，以预测活性TB的发展，阳性预测值为1-5％[22.，23.］.在这些群体中，根据指导结核病发病率低的国家预防性结核病治疗的IGRA结果，估计需要治疗的人数为30-80 [23.］.如果仅处理具有强阳性测试结果（> 4.0 IU / mL）的那些，则NNT可以减少到25例[24.］.然而，阳性预测值（PPV）和NNT的估计对研究人群中的绝对风险敏感，因此PPV可能更高，并且在SOT受体和透析患者中​​的NNT降低。造型研究估计，基于结核蛋白皮肤测试的NNT，用于指导预防性TB治疗为ESRD的患者和6-128患者的ESRD需要透析的患者为3-7 [25.］.

TB和MultiDrug TB治疗与具有相当大的发病率，移植失败或拒绝风险以及大量死亡率[26.，27.]，在确定可接受的NNT阈值时，必须考虑到这一点。最近的研究表明，在SOT之前使用IGRA筛查潜伏结核病[28.]或引发来自TB患病率高的国家的患者中的透析[29.是划算的。对于来自没有旅行相关、职业或其他特定结核病暴露史的低结核病发病率国家的患者，采用IGRA筛查可能不具成本效益。事实上，在目前的研究中，我们发现在低结核病发病率国家的患者接受免疫抑制治疗后活动性结核病的发病率非常低，即使没有筛查潜伏结核病。

IGRAs识别将发展为活动性结核病的人的敏感性不佳，为60-70% [22.];因此，需要更好的工具来预测活动性结核病的风险。生物标志物的未来研究，例如与那些即将失去潜在感染控制的患者相比，具有保护性免疫的患者的标志性细胞因子谱，以及亚临床或临床结核病的进展，可能会促进潜在结核病管理的精准医学[30.］.

我们的研究有一些局限性。在2010年之前的时间段内筛选潜伏结核病的数据，并且对个体患者的潜在结核病和免疫抑制治疗的预防性治疗数据不可用。开发结核病的患者的数量很低，这就是为什么我们研究风险因素的能力有限。

该研究的优势在于，研究人群规模大，随访时间长，可获得全国范围的数据和注册资料，这使得完全确定结果成为可能。丹麦民事登记号码确保了数据的正确连接，即使患者转移到其他治疗中心，也能得到跟踪。此外，登记册包括出生地点的精确数据和移徙数据。这使我们能够计算来自中/高结核病流行国家和来自低结核病发病率国家的患者的具体发病率。

结论

即使在结核病流行率较低的国家，SOT受者和需要慢性透析的患者与普通人群相比，活动性结核病的风险也显著增加。来自结核病流行地区的免疫抑制移民的活动性结核病发病率很高，而来自结核病发病率低的国家的患者如果没有特异性结核病暴露史，活动性结核病的绝对风险很小。

数据可用性

数据不公开。

额外观点

SOT受者和透析患者的结核病发病率比一般人群高9-55。结核病在移民中发病率很高，但在结核病流行率低的国家患者中发病率最低。33%的肺结核病例是肺外的。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

ABA培养了该研究的想法，由MH和ABA设计。所有作者均致力于收集和解释数据。MH数据分析并与ABA合作起草了手稿。所有作者均致力于草案的修订，审核了稿件，并批准了最终版本。

致谢

这项工作得到了丹麦国家研究基金会的支持。126.

补充材料

标准免疫抑制制度：肝移植;心脏移植;肺移植;和肾移植。（补充材料）

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